第24章 学习和记忆的分子机制

第章学习和忆的分子机制24学习和记忆的分子机制
主讲人张隆华
主讲人：张隆华
一、程序性学习
程序性学
学会对感觉输入产生运动反应
11, 非联合型学习
非联合型学习：指对单一刺激作出行为反应的改变，分为习惯化和敏感化。

习惯化和敏感化
习惯化：
学会忽略无意义的刺激
敏感化：
对刺激的反应出现加强
2 2, 联合型学习联合型学习：将事件之间建立联系，分为经典的条件反射和操作式条件反射。

和操作式条件反射•经典的条件反射：将一种诱发可测量反应的刺激与另一种通常不产生这种反应的刺激联合起来。

非条件刺激：通常引起反应的刺激条件刺激：通常不引起反应的刺激
条件反应：对条件刺激的习得性反应。

2 2, 联合型学习经典的条件反射：将一种诱发可测量反应的刺激与另一•经典的条件反射：将种诱发可测量反应的刺激与另种通常不产生这种反应的刺激联合起来。

成功的条件反射有一定的时间要求：
当非条件刺激和条件刺激同时出现或条件刺激先于非条件刺激较短时间间隔时条件反射才会发生。

如条件刺激先于非条件刺激过久，条件反射则会减弱或不会发生如条件刺激出现在非条件刺激之后，条件反射通常则不能发生•操作式条件反射：在操作过程中学到的特定的行为和特定的结果关联
动机在操作室条件反射中起着重要的作用，因此神经环路更复杂。

二、简单系统：
简单系统
无脊椎动物的学习模型
1 1,
海兔的非联合型学习缩鳃反射：将水流喷射到海兔的虹管的肉质区域，会引起虹管和鳃的收缩
1 1,
海兔的非联合型学习（1）缩鳃反射的习惯化：
感觉神经元运动神经元（L7鳃肌缩鳃反射的习惯化产生于感觉传入和运动神经元的突触上，习惯化后每次动作电位递质释放的量子数减少而突触后习惯化后每次动作电位递质释放的量子数减少，而突触后细胞对递质的敏感性无改变，即习惯化与突触前修饰相关
1 1,
海兔的非联合型学习（2）缩鳃反射的敏感化：电击海兔头部电击海兔头部，
L29细胞激活，释放5-HT ，使感觉神经元更敏感神经元更敏感。

11, 海兔的非联合型
学习
2）缩鳃反射的敏感化：（）缩鳃反射的敏感化敏感化引起5-HT作用于G蛋白,催化激酶磷酸
化钾通道蛋白,导致通
道关闭,延长动作电位,
使钙内流增加。

22, 海兔的联合型学习
强电击尾部刺激(非条件刺激)与轻微
虹管刺激(条件刺
激)相结合后,单独
刺激虹管引起的
反应比敏感化引
起的反应更强
22, 海兔的联合型学习
a.非条件刺激使感觉输入敏感化;
b.配对刺激引起比单用非条
件刺激更强的cAMP通路激活
二、脊椎动物的学习模型
1 1,
小脑皮层的突触可塑性（1）小脑的结构
皮质：分子层
浦肯野细胞层颗粒细胞层
白质
11, 小脑皮层的突触可塑性
（1）小脑的结构
小脑的输入：
小脑的输入
A B
延髓下橄榄核脑桥核团
爬行纤维苔状纤维
浦肯野细胞小脑颗粒细胞
（树突）
平行纤维
（小脑颗粒细胞轴突）
浦肯野细胞（树突）
11, 小脑皮层的突触可塑性
（2）小脑皮层的长时程抑制
•刺激平行纤维，测浦肯野细胞的EPSP
刺激平行纤维测浦肯野细胞的
•配对刺激平行纤维和爬行纤维后，单独刺激平行纤维，浦肯野细胞的EPSP显著减小，可持续至少1小时，称为长时程抑制（LTD）
11, 小脑皮层的突触可塑性
（2）小脑皮层的长时程抑制
小脑LTD的一个重要特性为仅出现于伴有爬行纤维同时被激活的平行纤维的突触上，未于爬行纤维同时被激活的平行纤维的突触不发生可塑性变化。

这种仅由主动的输入才表现突触可塑性的特性称为输入特异性
11, 小脑皮层的突触可塑性
（3）小脑LTD的机制：需3个细胞内信号同时出现•爬行纤维激活引起细胞内钙的升高
•平行纤维激活引起细胞内钠的升高
•G蛋白受体激活引起PKC的活化
上述信号的改变结果是AMPA受体内移和EPSP被抑制
1 1, 小脑皮层的突触可塑性
•突触传递的修饰
可产生学习和记
忆
•神经活动转化为
细胞内第二信使
可触发突触修饰
•现存突触蛋白的
变化可产生记忆
22, 海马和新皮层的突触可塑性
（1）海马的解剖：含2层神经细胞层，为齿状回和阿蒙氏角（Ammon s horn)
Ammon’s horn)
内嗅皮层
前穿质通路
齿状回
CA3区神经元
A、Schaffer侧支至CA1区
B、经穹隆离开海马
22, 海马和新皮层的突触可塑性（2）CA1区长时程增强的特点
给予突触前轴突强直刺激（一阵短促的高频刺激），可在突触后
CA1神经元诱发LTP。

神元诱发
同一神经元上未受强直刺激的突触不表现LTP，说明具有输入特异性。

LTP需要突触后CA1神经元发生强烈去极化的同时突触被激活，及激
活突触的协同性
22, 海马和新皮层的突
触可塑性
（2）CA1区长时程增强
的特点
CA1中的LTP具有Hebb突
触的特征，即一起兴奋
的输入通路在结构上是看玫瑰连接到一起的
闻玫瑰
闻洋葱
22, 海马和新皮层的突触可塑性（3）CA1区LTP的机制
NMDA受体激活，钙内流增加，激
受体激活钙内流增加激活CaMKII，磷酸化膜AMPA受体，增强其效应；并促进新的
AMPA 受体融合到突触后膜上，形成LTP
22, 海马和新皮层的突触可塑性（4）CA1区长时程压抑（LTD）
一个低频强直刺激，引起突触后细一个低频强直刺激引起突触后细胞微弱的去极化，少量钙流入细
胞，导致
LTD
BCM理论：当其他输入引起突触后细胞仅仅微弱去极化时，兴奋突
触产生LTD而非LTP。

22, 海马和新皮层的突触可塑性（4）CA1区长时程压抑（LTD）不同NMDA受体激活水平
不同类型的Ca2+反应
不同类型的酶
22, 海马和新皮层的突触可塑性（5）LTP、LTD和记忆
人类颞叶下皮层的双向突
触修饰
22, 海马和新皮层的突触可塑性
（5）LTP、LTD和记忆
Morris水迷宫
未训练鼠训练鼠
22, 海马和新皮层的突触可塑性
（5）LTP、LTD和记忆
LTP、LTD和记忆均与NMDA受体有关
•NMDA受体阻断剂注射入大鼠海马，大鼠不能记住水迷宫的水下平台
•CaMKII亚单位敲除后，动物海马LTP和记忆均产生缺陷
•CA1区NMDA受体缺陷，动物LTP、LTD和记忆均产生缺陷
三、长时程记忆的分子基础
1, 持续激活的蛋
1静止状态
静止状态CaMKII 白激酶
（1）CaMKII和LTP
CaMKII激活作用于
AMPA受体，引起
受体引起
LTP 被钙和钙调素激活
分子开关假说：能发
生自身磷酸化的激
酶可以再突触部位
存储信息。

自身磷酸化引起持
续激活
22, 蛋白质合成
（1）蛋白质的合成与记忆巩固
抑制蛋白质合成，动物可正常学习，但数天后出现记忆缺失短时程记忆转化为长时程记忆时，需要新的蛋白合成
2 2,
蛋白质合成（2）cAMP 反应元件结合蛋白（CREB ）与记忆CREB 1•CREB-1磷酸化可引起基因转录•CREB-2抑制基因转录
•在果蝇复制额外的CREB-2可阻断简单
的联合记忆•在额外复制CREB-1的果蝇增强联合记忆
2, 蛋白质合成
（3）结构可塑性与记忆
•缩鳃反射的感觉神经元中，长时程敏感化使神经元形成的缩鳃反射的感觉神经中长时程敏感化使神经形成的突触数目增加一倍
•
在复杂环境下的大鼠枕叶皮层单个神经元上的突触数目增加25%
•小脑皮层长时程压抑的条件刺激，引起平行纤维-浦肯野细小脑皮层长时程压抑的条件刺激引起平行纤维
胞突触数目的减少。