洛铂基础篇 (1)

第三次是顺铂投入市场中，碰到的最大问题是使用顺铂后引起的 恶心呕吐。为此许多患者拒绝使用顺铂，使其临床应用在80年代 初期一度出现徘徊。此后，昂丹司琼的出现使顺铂在癌症化疗中 的地位更加巩固。
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5
近代抗癌药物发展的第3个里程碑

抗癌谱广、抗癌活性强、易于联合化疗 促进了化疗“根治概念”的提出 在过去30余年里有几千个新的铂类化合物进入筛选，其中有28个 化合物进入临床研究，有5个化合物已获得批准进入市场，还有 1～2个化合物或将获得生产批文 高效、低毒 、不交叉耐药
C
NH2
O O O C CH
H 3N
CH2
Pt
NH2
lobaplatin
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CH 10 3
分子特点
铂类 通用名 分子式 分子量 手性结构
第1代
第2代 第2代
顺铂
卡铂 奈达铂
(NH3)2Cl2Pt
C6H12N2O4Pt C2H8N2O3Pt
300.60
371.26 303.18
非
非 非
第3代
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抗瘤谱
头部 脑胶质瘤 鼻咽癌 喉癌 口腔癌
胸部
腹部 生殖 泌尿
肺癌
胃癌 睾丸癌 肾癌
乳腺癌
肝癌 前列腺癌 膀胱
食道癌
胆管癌 宫颈癌 输尿管
纵隔肿瘤
胰腺癌 卵巢癌
恶性胸膜间皮瘤
结直肠癌 子宫内膜癌
血液
四肢
慢粒
骨肉瘤
淋巴瘤
皮肤
黑色素瘤
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不良反应
不良反应 肾毒性 耳毒性 外周神经毒性 白细胞减少 血小板减少 顺铂 +++ +++ + + ± 卡铂 ± ± ± +++ +++ 奈达铂 ± ± ± +++ ++ 奥沙利铂 ± ± +++ + ± 洛铂 ± ± ± + +++
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稳定性
铂类 第1代 第2代 第2代 水溶液 顺铂 卡铂 奈达铂 5%Glucose √ √ √ 0.9%NS √ × √ 热42℃ √ × ? × × 光 × 禁接触 — 铝 铝
第3代
第3代
奥沙利铂
洛铂
√
√
×
√
√
√
√
√
铝
—
Guchelaar HJ, et al. Syability of the new anticancer platinum analogue 1,2-daiminomethylcyclobutane-platinum(II)-lactact(Lobaplatin;D-19446) in intravenous solutions. Pharm Res, 1992, 9(6):808-811 方成玲,金描真,林晓泉,等.洛铂在不同温度生理盐水中的稳定性.中国新药杂志,2012, 21(19): 2321-2325.
第3代
第3代
奥沙利铂
洛铂
8mg/ml
12mg/ml
微溶
略溶
5.0～7.0
6.0～8.0
微溶：系指溶质1g（ml）能在溶剂100--不到1000ml中溶解 略溶：系指溶质1g（ml）能在溶剂30--不到100ml中溶解
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作用机制
DNA/[Pt(Ⅱ)A2] Transmembrane
[Pt(Ⅱ)A2X2]
德国原研
一类新药
专利保护
国家医保
注射用洛铂
高效低毒 不交叉耐药
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景王茹
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一、铂类配合物的研发历程
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2
顺铂
H3N Pt H3N Cl
cis-diamminedichloroplatinum(II) cisDDP
Cl
Cl Pt H3N
NH3 Cl
trans-diamminedichloroplatinum(II) trans-DDP
消化道毒性 剂量限制性
+++ 肾毒性
++
++
+
+
骨髓抑制 骨髓抑制 外周神经毒性 血小板减少
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洛铂的特性利益
洛铂—乳酸合铂
洛铂—二氨甲基环丁烷 洛铂—抗癌谱 洛铂—抗癌活性 洛铂—蛋白结合率低 血药浓度高 组织分布快 起效快、作用强
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水溶性好、稳定
不交叉耐药 与顺铂相似 与顺铂、卡铂相当或更强 洛铂—尿液排泄率高 肾脏清除快 体内不易蓄积 毒副反应低
[Pt(Ⅱ)A2X2]
Dissociation
2X-(X22-)
+
[Pt(Ⅱ)A2(H2O)2]2+
Migration
Adduct
DNA-DNA
[Pt(Ⅱ)A2]
+ 2H2O
Nuclear membrane
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Cellular membrane
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药代动力学
参数 (24h) 血浆蛋白结合率% 顺铂 90 卡铂 35 奈达铂 7 奥沙利铂 75 洛铂 25
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知识产权
通用名 顺 铂 卡 铂 奈达铂 知识产权 国外 国外 国外 化合物专利 过期 过期 过期 独家品种 非 非 非
奥沙利铂
国外
过期
非
洛 铂ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
自主
在期
是
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洛铂的FBA
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二、洛铂临床应用前景
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以铂类为基础的一、二线联合化疗
以铂类为主或
含有铂类的联
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已上市的铂类配合物
铂类 第1代 第2代 第2代 第3代 第3代 首次上市 1978年 1986年 1995年 1996年 1999年 药品名称 Cisplatin 顺铂 Carboplatin 卡铂 Nedaplatin 奈达铂 Oxaliplatin 奥沙利铂 Eptaplatin 依铂 上市国家 美国 英国 日本 法国 韩国 生产企业 Squibb Squibb Shionogi Seiyaku Sanofi Sunkyong

1845年，意大利化学家佩纶（Michel Peyrone）合成

1893年，配位化学创始人维尔纳（Alfred Werner）解析
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3
Barnett Rosenberg, PhD..

发现“惰性铂电极能抑制大肠杆菌分裂” 发现了第一个具有抗肿瘤活性的金属配合物
Rosenberg B,Vaneamp L Krigas T. Platinum complexes. J Nature,1965,205:698
第3代
奥沙利铂
洛铂
C8H14N2O4Pt
C9H18N2O3Pt
397.29
397.34
单一对映结构体
非对映异构体
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理化性质
铂类 第1代 第2代 第2代 通用名 顺铂 卡铂 奈达铂 水中溶解度 1mg/ml 16mg/ml 10mg/ml 溶解度 微溶 略溶 略溶 酸碱度 5.5～7.5 5.0～7.0 ≥5.1
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共识三：CIT的二级预防
化疗结束后6-24小时内开 是 是否有出 血的高风 险因素 始使用rhTPO或rhIL-11 CIT出血的高风险因素 ① 既往有出血史 ② 化疗前血小板计数 <75x109/L
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顺铂不顺

1974年，当时顺铂疗效已被肯定，但由于其严重肾毒性，使临床 研究一度停顿下来。1976年，发现使用利尿剂可以大大缓解肾毒 性，才将顺铂的临床研究向前推进了一步。
第二次是在一段时间内，顺铂的应用被局限在睾丸肿瘤，卵巢癌 等少数几个癌种之中。1976年开始的顺铂与其它药物（5-Fu等） 联合治疗中晚期肿瘤的研究，发现顺铂与其它抗癌药物有很好的 协同作用，不但提高了对已有肿瘤的反应率而且可以扩大抗癌谱， 因而巩固了顺铂在临床中的地位。
为可逆性骨髓抑制
为洛铂剂量限制性毒性
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CIT 诊断标准
血小板计数<100×109/L，伴或不伴出血倾向
发病前有确切引起血小板减少的化疗药物使用史，停药 后血小板减少回升或血小板计数恢复正常 重新使用该化疗药后血小板减少症再次出现 排除其他可导致血小板减少症的原因和非化疗药物，如 磺胺类药物等
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注： 1、血小板生长因子停药指征：血小板≥100×109/L 或至血小板较用药前升高50×109/L 。 2、需做手术者，应根据需要使用血小板生长因子，提高血小板到需要的水平 3、IL-11在肾功能受损患者须减量使用，在老年患者，尤其有心脏病史者慎用 4、ONS指南重点提示：对于既往有液体潴留、充血性心功能衰竭、房性心律不齐或冠状动脉疾病史 的患者，尤其是老年患者，使用rhIL-11应慎重。
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铂类抗肿瘤药发展历程
O
NH2
O O
C C O
O
O
H 3N
Pt
Pt
O O
carbplatin
C C O
NH2
oxaliplatin
H 3N
H 3N
Pt
Cl
H3C
O O
NH2
O
Pt
C CH2 C O
H 3N
cisplatin
Cl
H 3N
Pt
O O O
nedaplatin
H3C
O NH2 sunplatin
第3代
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2005年
Lobaplatin 洛铂
中国
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洛铂的引进、消化吸收、再创新







德国ASTA Medica 原研； 2004年9月海南长安国际制药成功转化了洛铂在中国的知识产权, 获得独家生产经营专利（ZL94106670.3）和一类新药证书； 2005年3月建成洛铂冻干粉针生产线，通过国家GMP认证； 2005年9月获SFDA生产批件，50mg规格上市； 2007年4月被遴选为国家十一五“863计划”重点科技攻关项目； 2008年3月获SFDA补充申请生产批件，10mg规格上市； 2008年10月获SFDA扩大适应症临床研究批件； 2009年11月被遴选为国家医保产品； 2011年3月“863计划”课题通过科技部 验收(结题) 2011年12月被遴选为贵州省重大科技专项； 2012年9月被遴选为国家十二五重点科技 攻关项目。
尿液排泄量%
19-34
67
44
50
70
肿瘤组织 血浆
24h洛铂浓度mg/L
0.33
0.02
0
0.05
0.1
0.15
0.2
0.25
0.3
0.35
Phase II and pharmacokinetic study of lobaplatin in patients with relapsed ovarian cancer. Br J Cancer. 1995 Jun; 71(6): 1302-7. 史健,袁志芳,刘伟娜等.国产注射用洛铂在恶性肿瘤患者体内药动学的研究.中国药学杂志,2007; 42(24): 1888-1891.
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注射用洛铂


通用名：洛铂
英文名：Lobaplatin，LBP 曾用名：D-19466，乐铂，络铂 化学名：1,2 - 二氨甲基-环丁烷-乳酸合铂
O NH2 Pt NH2 O CH CH3 O C
J.Welink, et al. Journal of Chromatography B,1996,675,107-111. Voegeli R,et al. J Cancer Res.Clin.Oncol;1990,116,419-422. R.Voegeli, et al. Drugs of future,1992,17(10):883-886. 学术部
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共识一：CIT的诊断以及病情评估
病情评估
血小板减少严重程度
Ⅰ度 (PLT＞75.0×109/L) Ⅱ度 (50.0-75.0×109/L)
化疗致血小 板减少 PLT<100× 109/L 非化疗致血 小板减少
血液学检查
Ⅲ度 (25.0-50.0×109/L)
Ⅳ度 (PLT＜25.0×109/L)
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不经肝脏代谢，药效学不受肝功能影响
不损害肾脏功能 肾功能受损导致洛铂半衰期延长，造成患者体内药物蓄积，

药物蓄积导致血小板下降等不良反应增加 肌酐清除率可作为个体用药剂量调整工具
Jan Welink, et al. Clinical Cancer Research,1999,5:2349-2358.

胸腹腔灌注化疗； 动脉灌注化疗； 术中、术后局部用药。
合方案占所有 化疗方案的 70%-80%
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剂量限制性毒性--PLT降低
CIT －－ 化疗所致血小板减少
一般初次发生在化疗第2或3个周期 化疗后7-10天出现，10-14天达最低值，约3周后恢复 化疗周期越多血小板减低越严重，恢复越慢 血小板下降与肌酐清除率明显相关 多发性骨转移癌患者较易出现血小板减低 IV度血小板抑制，恢复时间更长 肝癌或有凝血功能障碍者慎用
出血严重程度
有出血症状 无出血症状
根据病因 治疗 专家共识2
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共识二：CIT的治疗
输注血小板 是 CIT 是否出血 输注血小板+rhTPO PLT<10x109/L
输注血小板 输注血小板+rhTPO rhTPO/rhIL-11
密切观察血小板及出血情况
否
PLT: 10-75x109/L PLT>75x109/L