先导化合物结构优化策略(三)
简述先导化合物的一般优化方法。
简述先导化合物的一般优化方法。
(1)比较优化法，是利用两个或多个已知原子和核外电子构型的化合物进行选择性研究的方法。
(2)统计分析法，是指通过样品分析、计算机数据处理、化学反应模拟等手段对获得的有关先导化合物的数据进行处理，确定其立体构型和对称性，从而推断未知化合物结构的一种研究方法。
(3)生物转化法，是通过分析同一种细菌内部不同组织中DNA的序列差异，利用各种信息和计算机技术进行推断从而找到相似或相同DNA序列的先导化合物的一种研究方法。
(4)结构测定与类型判别法，是将所要测定的目标化合物的有关信息记录在一张表格上，利用电脑储存信息并根据表格中元素分布情况和电子排布形式来推断待测试分子的结构的一种研究方法。
(5)模型构建法，是在建立已知化合物的结构基础上，针对新分子进行有效模拟，并利用新化合物的结构和理论预测性能，从而达到优化未知化合物的目的。
(6)立体化学法，是利用新颖的实验技术和设备，对天然产物进行定性或定量分析，确定其立体化学构型及空间构型，以此为依据，对其进行结构修饰和结构改造的一种研究方法。
(7)合成设计法，是在合成分子的过程中，合理地设计化合物的分子结构，并将其连接起来，组装成具有某种特定功能的整体，作为合成设计出的具有一定结构的单分子分析方法。
(8)人工神经网络法，是一种用来分析人类思维的方法，该方法可用于处理那些大量数据和动态数据，从而快速而有效地做出判断。
(9)随机变量模型，是用来描述化学过程中随机事件发生概率的一种数学模型。
其中包括无限树、模糊数学、灰色系统理论、图论等。
(1)比较优化法，是利用两个或多个已知原子和核外电子构型的化合物进行选择性研究的方法。
(2)统计分析法，是指通过样品分析、计算机数据处理、化学反应模拟等手段对获得的有关先导化合物的数据进行处理，确定其立体构型和对称性，从而推断未知化合物结构的一种研究方法。
(3)生物转化法，是通过分析同一种细菌内部不同组织中DNA的序列差异，利用各种信息和计算机技术进行推断从而找到相似或相同DNA序列的先导化合物的一种研究方法。
先导化合物优化方法
先导化合物优化方法首先，了解作用机制是优化的基础。
通过深入研究药物与靶点的结构互动信息，确定药物的作用模式和关键结构，为后续的优化工作提供指导。
其次，结构修饰是先导化合物优化的核心工作。
常用的结构修饰方法包括：1.同系物合成法：通过合成同系物，对比其药物活性，寻找结构-活性关系，从而确定优化方向。
2.结构异构体设计法：通过合成化合物的异构体，改变化合物的构象或立体结构，探索活性片段的空间取向，以获得更好的活性。
3.反应活性关系法：通过合成不同反应活性的化合物，分析其药物活性和反应活性之间的关系，寻找新的活性片段和合适的反应类型。
4.构效关系法：通过小分子片段的添加、删除和改变，探索结构与活性之间的关系，为优化提供方向。
接下来，属性优化是先导化合物优化的重要目标。
属性优化主要包括药物活性、药代动力学性质和毒理学性质的优化。
1.药物活性优化：通过结构修饰，寻找更好的结构-活性关系，加强与靶点的相互作用，提高药物的选择性和亲和性。
2.药代动力学性质优化：包括溶解度、渗透性、代谢稳定性、药物输送以及血浆半衰期等。
合理设计化合物的化学结构，可通过改变官能团、阻隔基团和杂环结构等方式进行优化。
3.毒理学性质优化：提前预测毒性和副作用可能性，通过减少毒性团以及提高化合物的选择性和安全性来进行优化。
此外，信息学方法在先导化合物优化中发挥了重要作用。
1.虚拟筛选：通过计算机模拟和结构基于药物设计等方法，从大量化合物数据库中筛选出具有潜在活性的化合物。
2.药代动力学预测：通过计算机模拟和机器学习等方法，预测化合物的药代动力学性质，从而指导优化设计。
3.毒性预测：通过计算机模拟和结构-活性模型，预测化合物的毒性和副作用，以此指导优化设计。
最后，先导化合物的优化是一个循环迭代的过程。
优化的过程需要不断地进行药物活性评价、药代动力学评价与毒理学评价，根据评价结果不断地进行结构修饰，直到达到预期的药物性质。
综上所述，先导化合物的优化方法主要包括结构修饰、属性优化以及信息学方法的应用。
先导化合物
先导化合物的优化策略张盼（烟台大学药学院, 山东烟台, 264000）摘要：先导化合物的优化是新药开发的重要环节，本文就先导化合物的优化策略进行探究。
关键词：先导化合物; 优化策略; 新药Abstract:Key words:新药的研发与制造业是一个风险高、投入高、要求技术高的行业，它与人们的身体健康息息相关。
新药研发包括苗头化合物的发现、先导化合物的结构优化、候选药物的临床评价等一系列药物研究开发过程，在药物发现过程中, 经常遇到先导化合物类药性差、药物代谢动力学特性不佳、毒副作用等问题, 为了提高先导化合物的成药性, 加速新药研发的进程, 对先导化合物进行结构优化已经成为目前新药研发的关键环节。
[1]常见的先导化合物的优化方法有两种：，一是通过化学操作和生物学评价、发现决定药理作用的药效团；或得到特异性高、毒副作用小的药物。
二是改变并修饰先导化合物的化学结构，反复试验[2]以显著提高先导化合物的稳定性，为新药开发提供了理论指导和实践经验。
本文就这两种优化策略进行综述。
一、先导化合物的筛选及优化现今，在新药研发领域形成了一些现代研究模式，如首先进行化合物库的合成及靶的开发，在确定药物作用靶点后, 利用计算机模拟技术、组合化学和高通量筛选技术等筛选出有药物活性的先导化合物，经过对其修饰和优化后进行临床试验前试验及临床试验后开发出新药。
1.1 高通量筛选及高通量筛选算法高通量筛选(high throughput screening.HTS)是以分子水平和细胞水平的实验方法为基础，以与疾病相关的酶和受体为靶点，对天然或合成的化合物进行活性测试的一种快速筛选方法。
[3]这种筛选方法有高效、灵敏度高、特异性强等优点，是一种较为常用的筛选方法，提高了生药团的确定效率，优化研究过程。
2.2 组合化学方法组合化学技术应用到获得新化合物分子上,是仿生学的一种发展,是将一些基本的小分子(称为构造砖块,如氨基酸、核苷酸、单糖以及各种各样的化学小分子)通过化学或生物合成的程序将这些构造砖块系统地装配成不同的组合,由此得到大量的分子。
先导化合物的优化方法
先导化合物的优化方法
先导化合物是指在新药研发中，作为药效分子的前体化合物。
这些先导化合物要经过优化才能转化为治疗性药物，因此优化先导化合物的方法成为了新药研发中的关键步骤之一。
优化先导化合物的方法包括物理化学性质的优化、生物活性的优化和药代动力学性质的优化。
在物理化学性质的优化中，研究人员通常会对先导化合物的溶解度、稳定性、溶剂极性、晶型等物理化学性质进行优化。
例如，可以通过引入不同的基团来改变先导化合物的溶解度和稳定性，调整先导化合物的溶剂极性来提高其生物利用度，以及通过控制晶型来提高药物的质量稳定性和生物利用度。
在生物活性的优化中，研究人员会改变先导化合物的结构，以提高其生物活性。
例如，通过改变先导化合物的芳香环结构、引入新的取代基或加上其他小分子基团，来改变其与靶标之间的相互作用，从而提高其生物活性。
在药代动力学性质的优化中，研究人员会优化先导化合物的代谢途径、生物转化率和毒性。
例如，可以通过引入不同的官能团来改变先导化合物的代谢途径，提高生物转化率，同时降低其毒性。
优化先导化合物是新药研发中的重要步骤之一，其中物理化学性质、
生物活性和药代动力学性质的优化都至关重要。
通过不断优化先导化合物的性质，可以提高其药效、生物利用度和质量稳定性，从而为新药的研发提供坚实的基础。
先导化合物的主要优化方法,并举例
先导化合物的主要优化方法,并举例先导化合物是指在药物研发过程中，通过合成化学方法合成的具有一定生物活性的化合物。
优化先导化合物是为了改善其药物活性、选择性、溶解度、药代动力学性质等，以提高药物的疗效和药物性质。
下面将介绍先导化合物的主要优化方法，并举例说明。
1. 结构修饰结构修饰是指对先导化合物的结构进行改变，以改善其药物活性。
常用的结构修饰方法包括：引入不同基团、改变取代位置、修改官能团等。
例如，对于抗癌药物培美曲塞（Paclitaxel），通过引入新的侧链基团，可以获得更高的抗肿瘤活性。
2. 取代基优化取代基优化是指对先导化合物的取代基进行优化，以改善其药物活性和选择性。
常用的取代基优化方法包括：改变取代基的大小、电子性质、立体构型等。
例如，对于抗菌药物头孢菌素（Cephalosporin），通过在母核上引入不同的侧链取代基，可以调节其抗菌谱和抗菌活性。
3. 构效关系研究构效关系研究是指通过对先导化合物的结构与活性之间的关系进行研究，揭示其结构-活性关系，从而指导优化设计。
常用的构效关系研究方法包括：定量构效关系（QSAR）分析、结构活性关系（SAR）分析等。
例如，通过对一系列类似结构的化合物进行活性测试和结构分析，可以发现影响药物活性的关键结构特征，并据此进行优化设计。
4. 合成路径优化合成路径优化是指对先导化合物的合成路径进行优化，以提高合成效率和产率。
常用的合成路径优化方法包括：改变反应条件、改进反应步骤、优化中间体合成等。
例如，对于抗糖尿病药物二甲双胍（Metformin），通过优化合成路径，可以提高产率和减少副反应产物的生成。
5. 药代动力学性质优化药代动力学性质优化是指对先导化合物的药代动力学性质进行优化，以改善其在体内的吸收、分布、代谢和排泄等性质。
常用的药代动力学性质优化方法包括：改变化合物的脂溶性、酸碱性、稳定性等。
例如，对于抗高血压药物洛活新（Losartan），通过对其药代动力学性质的优化，可以提高其生物利用度和药效持久性。
先导化合物的优化..
“生物电子等排体” (Bioisosterism)
一些原子或基团因外围电子数目相同或排列相似，而产生相似或 拮抗的生物活性并具有相似物理或化学性质的分子或基团。 只要有相似的性质、相互替代时可产生相似的活性或者拮抗的活 性，都称为生物电子等排体。
1.采用生物电子等排体进行替换
经典的电子等排体
是以氢化物置换规则为基础。 从周期表中第四列起，任何一个元素的原子与一个或几个氢原子结合
高通量筛选 High Throughput Screen (HTS)
酶、受体、离子通道等，可纯化鉴定。 作为药物作用的靶标。
建立分子、细胞水平的高特异性的体外筛选模型；
–灵敏度高、特异性强、需用药量少、快速筛选；
自动化操作系统； 可以实现大数量、快速、微剂量的筛选； 组合化学能否实施的一个关键。
四、利用组合化学和高通量筛选得到先导化合物 （ combinational chemistry and high throughput screening）
几天之内测试几千个样品 药物学家尝试新的合成方法：
• 小量平行合成
• 化合物的混合物的合成
组合化学（Combinational Chemistry）
催化
只有酶催化
2.前药设计 前药研究的目的
利用前药原理，可使先导化合物的药代动力学性质得到
改善，但一般不增加其活性。
• 增加药物的代谢稳定性； • 干扰转运特点，使药物定向靶细胞，提高作用选择性；
• 消除药物的副作用或毒性以及不适气味；
• 改变溶解度以适应剂型的需要。
2.前药设计
增加药物的体内代谢稳定性
成分子或原子团后，其化学性质与其邻近的较高族元素相似，互为电 子等排体。
先导化合物的优化方法
先导化合物的优化方法
先导化合物是指在药物研发过程中，通过对目标蛋白的结构和功能进行分析，设计出具有一定活性的化合物。
这些化合物可以作为药物研发的起点，通过优化和改良，最终得到具有良好药效和安全性的药物。
因此，先导化合物的优化方法对于药物研发具有重要意义。
1. 结构优化
结构优化是指通过对先导化合物的结构进行改良，提高其药效和选择性。
这一过程需要结合药物的靶点结构和药效评价结果，进行有针对性的改良。
例如，可以通过引入不同的官能团、改变分子的立体构型等方式，优化先导化合物的结构。
2. 代谢稳定性优化
药物在体内的代谢稳定性是影响其药效和毒副作用的重要因素。
因此，对于先导化合物的代谢稳定性进行优化也是非常重要的。
可以通过改变分子的亲水性、引入稳定性官能团等方式，提高先导化合物的代谢稳定性。
3. 药物动力学优化
药物动力学是指药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄等过程。
对于先导化合物的药物动力学进行优化，可以提高其在体内的药效和安全性。
例如，可以通过改变分子的亲脂性、分子量等方式，优化
先导化合物的药物动力学性质。
4. 毒副作用优化
药物的毒副作用是影响其临床应用的重要因素。
因此，对于先导化合物的毒副作用进行优化也是非常重要的。
可以通过改变分子的结构、引入选择性官能团等方式，降低先导化合物的毒副作用。
先导化合物的优化方法是药物研发过程中不可或缺的一部分。
通过有针对性的优化，可以提高先导化合物的药效和安全性，为药物研发提供有力支持。
先导化合物的发现及优化方法
先导化合物的发现及优化方法
先导化合物是一种新型的化合物，具有潜在的生物活性和药理效果。
在新药研发过程中，先导化合物的发现和优化十分重要。
下面将介绍
先导化合物的发现方法和优化方法。
发现方法：
1.虚拟筛选
通过计算机模拟和化学信息学技术，在化合物库中筛选出具有潜在活
性的化合物，再进行实验验证。
2.天然产物
从微生物、植物等自然资源中提取化合物，并筛选具有潜在活性的化
合物。
3.组合成果
通过分子组合技术结合已知的化合物结构，生成具有潜在活性的新化
合物。
优化方法：
1.结构优化
通过对先导化合物的分子结构进行优化，得到具有更强生物活性的化
合物。
常用方法包括同源拟合、构象二分法等。
2.药代优化
针对先导化合物在体内代谢和药动学特性不佳的问题，通过合理的结构修饰，优化其药代动力学特性，提高生物利用度和药效。
3.组合优化
通过将先导化合物和已知的药物结合，生成具有更强药效的新药物。
常用的组合优化方法包括基于结构（例如连通法、限制法等）和基于功能（例如对称性分析法、对应分析法等）的方法。
总之，先导化合物的发现和优化是新药研发中不可或缺的重要步骤。
上述方法不仅可以为新药研发提供有力的支持，也有助于加速新药研发过程，促进药物科技的进一步发展。
医药行业创新药物研发与知识产权保护方案
医药行业创新药物研发与知识产权保护方案第1章创新药物研发概述 (3)1.1 创新药物研发的意义与挑战 (3)1.2 国内外创新药物研发觉状与趋势 (3)1.3 创新药物研发的主要环节 (4)第2章知识产权保护在药物研发中的作用 (4)2.1 知识产权保护的意义与法律体系 (4)2.2 知识产权在药物研发中的重要性 (4)2.2.1 激励创新 (4)2.2.2 防止模仿和抄袭 (4)2.2.3 促进技术转移和合作 (5)2.2.4 增强国际竞争力 (5)2.3 国内外药物知识产权保护现状与趋势 (5)2.3.1 国内现状 (5)2.3.2 国际现状 (5)2.3.3 发展趋势 (5)第3章创新药物研发策略 (5)3.1 创新药物靶点的筛选与验证 (5)3.1.1 靶点筛选方法 (5)3.1.2 靶点验证策略 (6)3.2 先导化合物的发觉与优化 (6)3.2.1 先导化合物发觉方法 (6)3.2.2 先导化合物优化策略 (6)3.3 药物设计与计算机辅助药物设计 (7)3.3.1 药物设计方法 (7)3.3.2 计算机辅助药物设计 (7)第四章知识产权保护策略 (7)4.1 药物专利申请与审查 (7)4.1.1 专利类型与范围 (7)4.1.2 专利申请文件撰写 (7)4.1.3 专利审查流程 (7)4.2 专利布局策略与技巧 (7)4.2.1 布局原则 (8)4.2.2 技术领域布局 (8)4.2.3 时间布局 (8)4.2.4 地域布局 (8)4.3 专利侵权分析与应对 (8)4.3.1 侵权判定原则 (8)4.3.2 侵权分析 (8)4.3.3 应对策略 (8)第5章创新药物的临床前研究 (8)5.1 药效学研究 (8)5.1.1 目的与意义 (8)5.1.2 研究内容 (8)5.1.3 研究方法 (9)5.2 药代动力学研究 (9)5.2.1 目的与意义 (9)5.2.2 研究内容 (9)5.2.3 研究方法 (9)5.3 毒理学研究 (10)5.3.1 目的与意义 (10)5.3.2 研究内容 (10)5.3.3 研究方法 (10)第6章创新药物的临床研究 (10)6.1 临床试验设计与实施 (10)6.1.1 临床试验设计 (10)6.1.2 临床试验实施 (11)6.2 数据管理与统计分析 (11)6.2.1 数据管理 (11)6.2.2 统计分析 (11)6.3 临床试验中的知识产权保护 (12)第7章创新药物的审批与注册 (12)7.1 药品注册流程与要求 (12)7.1.1 注册流程 (12)7.1.2 注册要求 (13)7.2 注册资料的准备与提交 (13)7.2.1 注册资料的内容 (13)7.2.2 注册资料的提交 (13)7.3 知识产权在药品注册中的作用 (13)第8章创新药物的市场推广与商业化 (14)8.1 市场分析与竞争策略 (14)8.1.1 市场细分 (14)8.1.2 市场规模与趋势 (14)8.1.3 竞争对手分析 (14)8.2 药物定价与医保政策 (14)8.2.1 药物定价 (14)8.2.2 医保政策 (14)8.2.3 患者支付能力 (14)8.3 知识产权在市场推广中的作用 (15)8.3.1 专利保护 (15)8.3.2 商标注册 (15)8.3.3 版权保护 (15)第9章国际合作与知识产权保护 (15)9.1.1 国际合作模式 (15)9.1.2 国际合作策略 (15)9.2 国际专利申请与保护 (16)9.2.1 国际专利申请 (16)9.2.2 国际专利保护 (16)9.3 跨国药品企业的知识产权管理 (16)9.3.1 跨国药品企业知识产权管理的特点 (16)9.3.2 跨国药品企业知识产权管理的启示 (16)第10章我国药物知识产权保护的政策与建议 (17)10.1 我国药物知识产权保护的政策环境 (17)10.1.1 法律法规层面 (17)10.1.2 政策支持与激励机制 (17)10.2 我国药物知识产权保护的现状与问题 (17)10.2.1 现状 (17)10.2.2 问题 (17)10.3 政策建议与发展方向 (18)10.3.1 完善药物知识产权保护法律体系 (18)10.3.2 提升药物知识产权审查和执法能力 (18)10.3.3 加强国际合作与交流 (18)10.3.4 培育企业创新意识，提升创新能力 (18)10.3.5 优化政策环境，激发创新活力 (18)第1章创新药物研发概述1.1 创新药物研发的意义与挑战创新药物研发是推动医药行业发展的重要驱动力，对于提高人类健康水平具有深远影响。
先导化合物优化方法
先导化合物优化方法引言：先导化合物（lead compound）是指在药物研究中具有一定活性和选择性的化合物，通常是从天然产物或高通量筛选中获得的。
优化先导化合物是药物研发过程中的关键步骤，旨在提高化合物的活性、选择性、溶解度和药代动力学性质，为后续临床试验提供更好的候选药物。
本文将介绍先导化合物优化的几种常用方法。
一、结构活性关系（SAR）分析SAR分析是通过研究结构与活性之间的关系，找到关键的结构要素和活性基团，从而指导化合物的优化。
首先，收集化合物的结构与活性数据，并进行统计分析，找出结构与活性之间的相关性。
然后，根据SAR结果，设计和合成一系列结构类似但有所改变的新化合物，进一步验证和优化SAR模型。
二、构效关系（QSAR）研究QSAR分析是基于化学结构和活性数据建立定量关系模型，用于预测未知化合物的活性。
通过收集一定数量的化合物结构和活性数据，利用数学方法建立QSAR模型，可以帮助研究人员预测化合物的活性，并指导化合物的优化设计。
常用的QSAR方法包括线性回归、神经网络、支持向量机等。
三、计算机辅助药物设计（CADD）CADD是利用计算机技术辅助进行药物设计和优化的方法。
通过分子模拟、分子对接、虚拟筛选等技术，可以快速评估化合物的活性、选择性和药代动力学性质，节省时间和成本。
CADD方法可以帮助研究人员在大量候选化合物中快速筛选，优化先导化合物的结构和性能。
四、合理药物设计合理药物设计是基于对药物靶点的深入理解，设计和合成具有高活性和选择性的化合物。
通过结构生物学研究，可以获得靶点的三维结构信息，进而利用分子对接和药物设计软件，设计和优化合适的药物分子。
合理药物设计可以提高化合物与靶点的亲和力，从而增强活性和选择性。
五、多参数优化除了单一的活性优化，还需要考虑化合物的多种性质，如溶解度、药代动力学性质、毒性等。
多参数优化方法综合考虑了这些性质的权衡，通过调整化合物的结构和性质，找到最佳的平衡点。
先导化合物结构优化策略
先导化合物结构优化策略
先导化合物结构优化策略有以下几个方面：
1. 分子对接：通过分子对接技术，将先导化合物与目标蛋白进行结合，并预测其结合能力和空间构型，从而指导优化化合物结构。
2. 三维药效团：通过分子比对和构效关系分析，确定化合物中的三维药效团，以便优化药物分子的结构和活性。
3. 模拟计算：使用分子动力学模拟等计算方法，模拟化合物的构象变化、溶解度、通过血脑屏障能力等关键性质，为优化策略提供理论指导。
4. 合理化修饰：根据化合物的结构与活性、代谢稳定性、药性等信息，进行合理的修饰，例如引入不同官能团、调整立体化学等，以提高结构的合适性。
5. 比较法优化：通过选择和比较一系列结构相似的化合物，分析其活性与构效关系，找出优化的方向和策略。
6. 强化化学空间库：通过扩充化学空间库，引入多样化的化合物结构，从中发现新的药物骨架和活性基团，为后续的结构优化提供更多选择。
7. 快速筛选系统：利用高通量筛选技术，快速评估化合物的活性和药性，辅助筛选和优化合适的化合物结构。
以上是一些常见的先导化合物结构优化策略，具体的优化策略要根据具体的化合物结构和药物设计的需求来确定。
药物化学前沿导论试题
药物化学前沿导论试题一、举例说明化合物与受体相互作用的模式与研究策略。
答：化合物与受体的结合原理起源于19世纪，Fisher认为药物于体内蛋白质大分子即受体会发生类似钥匙与锁的识别关系，称为“锁匙模型”。
其原理是依赖于二者的空间匹配。
随着受体学说的发展，人们空间匹配的认识已经从刚开始基于空间匹配的刚性模型逐渐发展成为基于空间匹配和能量匹配的柔性模型。
因此在开展研究时。
首先应该找到一个与受体的结合位点，以及可以与位点结合改变受体作用的化合物。
然后应该考虑二者结合的空间匹配和能量匹配确保化合物与受体既可以相互作用，同时结构也可以保持稳定。
化合物与受体的相互用方式可以总结为4种，同时有与之相对应的研究策略。
1、药物与受体的相互键合化合物与受体结合时，根据药物的结构不同,往往存在多种键合方式。
多数情况同时存在几种键合形式结合,并形成可逆性复合物。
如神经递质乙酰胆碱与乙酰胆酯酶的键合为例。
在氧和受体的羟基间有氢键，四级铵与受体解离的羧基为离子键，亚乙基与受体间有疏水键,乙酰基上的甲基、氮上的两个甲基与受体间有范德华力。
有些化合物与受体以共价键结合时为不可逆结合。
如许多抗感染药物是与微生物的酶以共价键结合，产生不可逆的抑制作用，从而发挥其高效和持续的治疗作用。
1）氢键(hydrogen bond): 药物分子中具有孤对电子的O、N、S、F、CI等原子与C、N、O、F等共价结合的H形成氢键较弱。
氢键的键能约为共价键的1/10,对理化性质和与受体相互间的结合的影响较大。
在药学中，药物与水形成氢键，药物的水溶性增强;药物分子内或分子间形成氢键,可增强在非极性溶剂中的溶解度。
2）疏水键（water-repellence bond）水分子与药物非极性分子结构的外周进行有秩序的排列，药物亲脂部分与受体亲脂部分相互接近，稳定了两个非极性部分的结合，称为疏水键。
在机体内部，这种结合对药物的非极性部分与受体的结合起重要作用，并加强范德华力。
先导化合物的发现及结构优化策略
•
•
汇报人： 贾秀稳
Part 1. 改变代谢途径提高代谢稳定性
药物发现过程中常会遇到的问题
• 先导化 合物类 药性差
• 药代动 力学性 质不佳
• 毒副作 用
改变代谢途径的意义
代谢稳定 性
生物利用 度
药代动力 学性质
提高代谢稳定性 延长药物的体内作用
时间 增加体内的暴露量
降低化合物的清除率
提高生物利用度
•Leabharlann 氯磺丙脲清除率=0.030mL·min-1·kg-1 半衰期=33h 每天给药=1次
2. 降低脂溶性
• 表1 醛固酮合成酶抑制剂的脂溶性和代谢稳定性
化合物
结构式
HCY11B2 IC50/nmol·L-1
人肝微粒体 t1/2/min
clogD7.4
1
9.4
6
3.28
2
7.8
76
2.06
3
11.4
>300
•
氯吡格雷
氯吡格雷硫代内酯
氯吡格雷活性代谢产物
Part 2 结构修饰降低潜在毒性
毒副作用
脱靶作用
药物分子本身能与 体内多个靶标相互 作用，在同非目的 靶标过量结合后， 产生药理副作用。
B型毒副作用 药物分子本身结构 的特殊性，引发药 物特质性毒性反应， 这类副作用难以预 测，产生的后果也
更加严重。
• 1. 鉴别出警惕结构并对警惕结构进行合理结构改造，减少活性代谢产物 的产生是许多制药公司进行先导化合物结构优化时才采取的重要结构改 造策略。
• 2. 熟悉常见警惕结构，了解这些警惕结构的基本改造策略，对于药物安 全性评价研究和先导化合物结构优化策略具有重要意义。
先导化合物的优化..
二、以现有药物作为先导化合物 （from approved drugs）
磺酰脲类降血糖药甲苯磺丁脲（tolbutamide）是根据磺胺类药物降血
糖的副作用经结构改造而发现的。而在发现了磺胺利尿的副作用系抑 制碳酸酐酶的结果之后，先后合成了许多磺酰胺类利尿药，如呋塞米 （furosemide）及吡咯他尼（piretanide）等都有很强的利尿作用。深 入的研究还发现furosemide、piretanide的利尿作用主要不是抑制碳酸 酐酶。
四、利用组合化学和高通量筛选得到先导化合物 （ combinational chemistry and high throughput screening）
几天之内测试几千个样品 药物学家尝试新的合成方法：
• 小量平行合成
• 化合物的混合物的合成
组合化学（Combinational Chemistry）
青蒿素（artemisinin）是从中药青蒿中分离出的抗疟有效成分，为
新型结构的倍半萜过氧化物。实验证明其对耐氯喹的疟原虫有极高 的பைடு நூலகம்灭作用。
诺贝尔奖“风向标”之称的国际医学 大奖美国拉斯克奖，将其2011年临床 研究奖授予81岁的中国科学家屠呦呦， 以表彰她“发现了青蒿素一种治疗疟 疾的药物，在全球挽救了数百万人的 生命”。
二、以现有药物作为先导化合物 （from approved drugs）
2．通过药物的代谢研究发现先导化合物
• 药物代谢是指在酶的作用下将药物(通常是非极性分子)转变成极性 分子，再通过人体的正常系统排出体外。 - 药物通过代谢过程，可能被活化，也可能被失活，甚至转化为有 毒的化合物。 - 可选择其活性形式，或考虑可以避免代谢失活或毒化的结构来作 为药物研究的先导物。
先导化合物优化方法
先导化合物优化方法
先导化合物是一类具有高度不确定性的化学物质,它们在合成药物、新材料、生物分子等领域具有广泛的应用。
然而,由于先导化合物的结构和性质往往非常复杂,因此开发高效、可靠的方法来优化先导化合物的结构是一个挑战性的问题。
近年来,随着计算机辅助设计和分析技术的发展,优化先导化合物的方法得到了越来越广泛的应用。
其中,基于分子模拟和分子动力学模拟的方法已经成为优化先导化合物结构的主要方法之一。
分子模拟和分子动力学模拟是一种基于分子运动规律的计算方法,可以用来模拟分子的相互作用和动力学行为。
通过模拟分子的相互作用,可以得到先导化合物分子的运动轨迹和能量状态,进而优化先导化合物的结构。
基于分子模拟和分子动力学模拟的优化方法可以分为以下几个主要步骤: 1.建立分子模拟模型:首先需要建立分子模拟模型,包括选择合适的模型参数、建立分子的几何形状和能量状态等。
2.搜索空间:建立好模型后,需要对搜索空间进行优化,以找到最优的先导化合物结构。
搜索空间通常包括已知结构的先导化合物、分子模拟模型的参数空间以及基于统计力学和量子力学的理论模型。
3.优化方法:根据不同的优化方法,可以对搜索空间进行优化。
常用的优化方法包括局部搜索、全局搜索、遗传算法和粒子群算法等。
4.结果验证:优化后的结构需要验证是否有效,通常采用实验方法进行验证。
基于分子模拟和分子动力学模拟的优化方法已经成为优化先导化合物结构的主要方法之一。
这些方法不仅可以优化先导化合物的结构,还可以预测新的先导化合物结构,为药物设计和创新提供了重要的支持。
4先导化合物的优化和结构修饰药物化学
4先导化合物的优化和结构修饰药物化学先导化合物是指在新药研发过程中，通过构建与目标靶点相互作用的化合物库筛选得到的具有一定生物活性的化合物。
优化和结构修饰是指对先导化合物在活性、选择性、药物性质等方面进行进一步研发，以提高其药理学效应和药代动力学性质。
本文将以四个典型的例子为基础，阐述先导化合物优化和结构修饰的相关内容。
第一个例子是对利帕韦林的优化和结构修饰。
利帕韦林是一种用于治疗HCV感染的直接作用抗病毒药物。
该化合物作为HCVNS5BRNA依赖性RNA聚合酶的非核苷酸类抑制剂，可以阻断HCV的复制过程。
然而，利帕韦林的口服生物利用度低，半衰期短，需要剂量高，且易发生耐药性。
为了改善其药物性质，研究人员进行了一系列的优化工作。
其中一项关键的结构修饰是引入酮基，通过增加化合物与血浆蛋白的结合能力以延长药物体内半衰期，提高药物的生物利用度和药代动力学性质。
第二个例子是费洛司布敏的优化和结构修饰。
费洛司布敏是一种选择性磷酸胆碱酯酶（AChE）抑制剂，广泛应用于阿尔茨海默病的治疗。
然而，费洛司布敏的肾脏代谢和泵运输限制了其药物代谢和排泄。
为了改善其药物性质，研究人员设计合成了一系列的代谢可逆修饰半胱氨酸骨架的化合物。
这些化合物通过增强与AChE的结合能力，提高了抑制AChE的选择性，同时降低了与草酰胆碱酯酶（BuChE）的亲和力，从而减轻了不良反应。
第三个例子是培美曲塞的优化和结构修饰。
培美曲塞是一种选择性5-HT3受体拮抗剂，用于治疗化疗引起的恶心和呕吐。
然而，培美曲塞的溶解度低，生物利用度不佳，且易引起心律失常。
为了改善其水溶性和药物性质，研究人员通过优化分子结构，引入不同功能团来调节其物化性质。
例如，将片段化合物与多个氨基酸残基连接，可以增加其溶解度和活性。
此外，引入二芳基乙氧基基团可以减少与心肌钠通道的相互作用，从而减轻不良反应。
最后一个例子是拉帕替尼的优化和结构修饰。
拉帕替尼是一种小分子酪氨酸激酶（c-Met）抑制剂，用于治疗肺癌。
先导化合物优化的目标
先导化合物优化的目标引言：先导化合物是指在药物研发过程中，通过合理设计和优化的化合物，作为进一步研究和发展的起点。
先导化合物优化是药物研发过程中至关重要的一步，旨在提高药物的活性、选择性、药代动力学性质和安全性。
本文将探讨先导化合物优化的目标，并介绍一些常见的优化策略。
一、提高药物活性：1. 结构优化：通过调整化合物的结构，改变其在靶点上的作用方式，从而提高药物的活性。
例如，引入新的官能团、改变芳香环的取代基或构建新的立体中心。
2. 优化药物与靶点的相互作用：通过分子对接、结构活性关系（SAR）等方法，研究药物与靶点之间的相互作用，找到最佳的结合方式，提高药物的活性。
二、提高药物选择性：1. 优化分子结构：通过调整分子结构，改变药物在不同靶点上的结合方式，降低对非靶点的亲和力，提高药物的选择性。
2. 引入选择性基团：通过引入特定的基团，增加药物与靶点之间的特异性相互作用，提高药物的选择性。
三、改善药代动力学性质：1. 提高生物利用度：通过结构优化，改善药物的溶解度、脂溶性等性质，提高药物在体内的吸收和分布。
2. 延长半衰期：通过优化药物的代谢途径，降低药物的代谢速率，延长药物在体内的停留时间。
3. 降低毒副作用：通过结构优化，减少药物对非靶点的作用，降低毒副作用的发生。
四、提高药物的安全性：1. 优化药物的毒性：通过结构优化，降低药物的毒性，提高药物的安全性。
2. 提高药物的药物相互作用：通过研究药物与其他药物之间的相互作用，避免不良的药物相互作用，提高药物的安全性。
结论：先导化合物优化是药物研发过程中的关键一步，旨在提高药物的活性、选择性、药代动力学性质和安全性。
通过结构优化、优化药物与靶点的相互作用、引入选择性基团等策略，可以实现这些优化目标。
在药物研发过程中，我们应该不断探索创新，以人类的视角进行研究和优化，使得最终的药物能够更好地满足人类的健康需求。
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药修饰策略,可以有效增加药物进入中枢系统的浓度。但二
氢吡啶前药不稳定,需要注射给药。
• 将γ-分泌酶抑制剂41与N-甲基二氢吡啶片段拼合,形成化学 递送系统前药42。其给药后,2h脑浓度可达到345ng·g−1,约
为化合物41(240ng·g−1)的1.5倍。因此,通过化学递送系统
前药修饰,可以有效改善化合物的脑通透性,增加了化合物 的脑内浓度。
• 增加化合物的脂溶性可以有效的改善血脑屏障通透性,然 而也可能对血脑屏障通透性带来负面效应。按照“药动学 规则”,增加化合物的脂溶性往往会增加其在脑中的非特
异性结合,这将会降低脑细胞外液中游离化合物的浓度,从
而降低化合物的活性。因此,进行脂溶性的结构改造时要 注意平衡各项参数,既要优化化合物的通透性,又要减少与 脑蛋白的非特异性结合,提高脑内的药物浓度。
4.1.2减少氢键供体
• 中枢药物普遍具有更少的氢键供体数目,且许多具有裸露 NH的化合物具有较为明显的P-糖蛋白外排,故减少化合物 氢键供体是中枢药物优化的重要改造策略之一。常用减少
氢键供体的方法包括:封闭氢键供体、生物电子等排替换
氢键供体及形成分子内氢键等。
4.1.3简化结构
4.1.4增加刚性
3.2体外测定模型
• 体外血脑屏障通透性的测定模型虽然不能精确反映转运蛋 白和酶等因素的影响,但其快速且花费较低,对药物研发早 期的决策具有重要的指导意义。体外测定的常用细胞模型
有犬肾传代(MDCK)细胞、人结肠癌-2(Caco-2)细胞、膀胱
癌ECV304/C6细胞模型,以及磷脂膜色谱法(IAM)和平行人 工膜渗透性测试(PAMPA)等非细胞技术。
4.2修饰为主动转运体底物
• 对于不能通过被动扩散进入中枢神经系统的化合物,可以将其修 饰为主动转运体的底物以增加其进入中枢系统的能力,提高脑内 化合物浓度。尽管化合物需同时与靶标蛋白和转运体结合,在一
定程度上限制了该策略的广泛应用，但是该方法能有效改善某
些化合物的跨膜能力,具有良好的应用前景。目前研究较多的主 动转运体主要包括:氨基酸转运体(LAT1)、葡萄糖转运体(GLUT1)、
先导化合物结构优化策略(三)
改善化合物的血脑屏障通透性 戴青松
• 血脑屏障是人体的天然屏障,它在保护中枢神经系统免受外
来物质干扰和伤害的同时,也阻碍了许多潜在的中枢神经系
统药物进入中枢,增加了中枢神经系统药物研发的难度。简 述了化合物透过血脑屏障研究的新进展,从药物化学角度综 述了几种通过结构优化改善化合物透过血脑屏障的方法,旨 在为中枢神经系统药物的优化提供思路。常用的几种改善
• 化合物35是Wyeth公司研发的胍类BACE1抑制剂,其脑通透
性较低,B/P仅为0.04。将酰胍基替换为2-氨基吡啶,增加 了分子刚性,有效地增加了化合物的脑通透性,化合物36的 B/P值升高至1.7,是化合物35的42倍。
4.1.5降低极性表面积
• 近年来,分子极性表面积(PSA)参数引起了人们越来越多的 关注。中枢药物的分子极性表面积较其他治疗领域药物分 子更小。降低化合物的分子极性表面积,可以有效的增加化
• 中枢神经系统药物普遍含有更低的分子柔性,因此通过成环等手段增加 分子刚性也是改善化合物血脑屏障通透性的策略之一。化合物31(SB271046)是第一个进入临床I期的5-HT6受体选择性拮抗剂,但因其血脑屏 障通透性较差(B/P=0.05)被中止研发。GlaxoSmithKline公司通过对其骨 架进行修饰形成骈环,增加了分子刚性,成环后化合物32～34的B/P值均 有较为明显的提升,分别达到3.0、2.6和0.7,明显改善了化合物的脑通透 性。
枢神经系统,进
而发挥药效。
• 另外,通过与转运体的底物拼
合也是增加药物进入中枢能 力的改造策略之一。如将化
合物47和49分别与L-酪氨酸、
葡萄糖、L-抗坏血酸进行拼 合,可使得化合物易被氨基酸
转运体、葡萄糖转运体和钠
依赖转运体识别,增强化合物 脑通透性,提高化合物脑内含
量。
4.3减少外排
4.3.1含有NH杂环的结构优化
• 常用评价血脑屏障透过性质的实验参数包括:脑与血浆中全
药浓度的比值(B/P)、表观渗透系数(Papp)、外排率(ER)、
游离药物在脑与血浆中比值(Kp,uu)、游离药物在血浆和脑 及脑脊液中的浓度(Cp,u、Cb,u、CCSF)等。
3血脑屏障常用参数的测定方法
• 血脑屏障常用参数的测定方法主要包括计算机预测、体外 模型测试和体内模型测试等。计算机模拟具有高效快捷的 优点,但是其准确性相对较差;体外测试高效快速,但与血脑
细胞才能进入脑细胞。除内皮细胞与星形胶质细胞等形成
的物理屏障外,血脑屏障还包括各种酶与转运体形成的生化 屏障。
2评价血脑屏障的常用参数
• 2.1评价血脑屏障的理化参数 • 与非中枢神经系统药物相比,氢键、脂溶性和分子大小等理化性 质较大地影响化合物的血脑屏障通透能力,如①中枢神经系统药
物脂溶性一般较高,其LogP在2～5之间;②分子质量通常小于
• 化学递送系统是一种较为独特的前药递送方式。活性化合
物需要与二氢吡啶等片段进行拼合,形成脂溶性前药,进而
快速达到中枢及外周的分布平衡。达到分布平衡后,二氢吡 啶部分氧化形成渗透性较差的吡啶盐,中枢外的吡啶盐可以 被快速清除,而中枢系统中的吡啶盐则会停留在中枢系统, 通过水解缓慢释放出活性化合物。采用化学递送系统的前
钠依赖转运体(SVCT2)、单羧酸转运体(MCT1)、阳离子氨基酸转
运体(CAT1)和核苷转运体(CNT2)等。
• 中枢神经介质多巴胺(dopamine,44)具有儿茶酚基结构,在体
内生理pH的条件下易完全电离并以质子化形式存在,极难
通过血脑屏障。多巴胺的前体化合物左旋多巴(43)具有氨 基酸结构,可以被氨基酸转运体识别;透过血脑屏障后,在脑 内脱羧酶的作用下,脱羧生成多巴胺而发挥药理作用。 NMDA受体拮抗剂L-4-氯犬尿素(45)也是利用该方式进入中
4.3.2磺胺基的结构改造
5总结与展望
• 近年来,全球范围内中枢神经系统药物发展迅猛,但是血脑屏障的存在使很多
活性化合物不能进入中枢神经系统发挥药效,因此如何使活性化合物透过血 脑屏障成为近年来研究的热点,也是中枢神经系统药物开发中亟待解决的难
题。通过增加分子的脂溶性、降低氢键数目和减小分子大小、将化合物修
450Da;③多为中性或弱碱性分子,pKa在7.5～10.5之间;④较少的 氢键供体数目(HBD),一般小于3;⑤较低的氢键结合能力,△LogP
通常小于2;⑥较低的分子极性表面积(PSA),一般低于90Å2;⑦多为
球形分子,增加支链会降低透过血脑屏障的能力;⑧分子柔性较低, 可旋转键数目少。
• 2.2评价血脑屏障的实验参数
• 化合物11(JNJ-42153605)是Janssen公司研发的mGlu2受体
正向变构调节剂,是潜在的抗焦虑和治疗精神疾病的治疗
药物。通过改变其骨架取代基R1和R2,较大的改善了化合 物的脂溶性。不同的取代基对给药后的血和脑内药物浓 度有较为明显的影响。如当R1为-CH2CF3时,在R2位引入 脂溶性更强的Cl原子,其脂溶性有了较大的提高(化合物9 和10)。通过引入环丙甲基和CF3取代基,进一步改善了化 合物的脂溶性,获得了临床候选化合物11。
化合物血脑屏障通透性的策略包括:增加脂溶性、减少氢键
供体、简化分子、增加刚性、降低极性表面积、剔除羧基、 前药策略、修饰为主动转运体底物及规避易被P-糖蛋白识 别的结构等。
• 本文基于化合物透过血脑屏障的新研究概况,综述了几种通 过结构优化改善化合物透过血脑屏障的策略。这些策略包 括增加脂溶性、减少氢键供体、简化分子、增加刚性、降
屏障性质也存在一定的差异,准确度相对较高;体内测试可
以提供准确的数据,但操作繁琐、花费较高,无法实现高通 量。
3.1计算机模拟
• 计算机模型的测定方法具有廉价、高效及快捷的优点,常用于化合
物库的筛选,极大地节约了药物研发成本;但因体内数据有限,计算 机模型的构建会受到影响,使得不能准确预测化合物真实参数。目 前,已经有多种商业软件可以用于血脑屏障常用参数的预测,如 ADMETUS、Chemoffice、Physico-chemicalpropertypredictors、 PhysChem等软件可以预测LogP;Chemoffice等软件可以计算化合物 的分子量和分子极性表面积;ADMETUS、Physicochemicalpropertypredictors、PhysChem等软件可以预测化合物 的pKa;ADMETpredictor、PreADME、QikProp等软件可预测化合物 B/P和表观渗透系数;CSBBB软件可预测化合物的LogBB值。
积、剔除羧基以及前药策略等;针对主动运输的改造—— 将化合物修饰为主动转运体的底物;针对外排率较高的化 合物——规避易被外排转运体识别的基团。
4.1针对被动扩散的改造策略
• 4.1.1增加脂溶性 • 研究表明,脂溶性高的化合物更易透过血脑屏障,且能较快 地达到分布平衡。因此,在改善血脑屏障透过性质时,可以 通过引入脂溶性基团(如氟、氯)、替换大极性基团等策略 增加化合物的脂溶性。
低极性表面积、剔除羧基、前药策略、修饰为主动转运体
底物及规避易被P-糖蛋白识别的结构等,期望这些改造策略 能够为中枢神经系统药物的研发提供理论指导和实践经验。
1血脑屏障及其转运机制
• 血脑屏障由脑毛细血管内皮及其细胞间的紧密连接、基底 膜、周细胞以及星形胶质细胞等围成的神经胶质膜构成,其 中内皮细胞是血脑屏障的主要结构,中枢药物必须透过内皮
• 化合物12是喹哌嗪类5-HT3激动剂,可调节中枢的乙酰胆碱
释放,用于神经变性和失调疾病的治疗。然而大鼠静脉给
药后,化合物12血脑屏障通透性较差,其B/P值仅为0.1。通 过引入极性较小的羟甲基后,化合物13的脂溶性大大提