2015-09-18 天津医院骨盆-骨转换指标解读1

PINP和PICP水平升高的疾病：
原发性甲旁亢 Paget病 骨软化症 肾性骨营养不良
PICP水平下降的疾病：
库欣综合征
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骨吸收标志物
抗酒石酸酸性磷酸酶5b(TRAP-5b) 尿羟脯氨酸(HP)
I型胶原交联C端肽(CTX)和I型胶原交联N端肽(NTX)
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一年剂量
ZOL 5 mg Placebo 绝经前水平范围
0.5 0.4
0.3 0.2 0.1 0.0 0 6
237 248
12
201 214
18 月
136 156
24
191 196
30
190 197
36
174 170
ZOL n = PBO n =
257 260
摘自Black DM, et al. N Engl J Med. 2007;356:1809-1822.
的作用
尿中HP的水平反映的是全身胶原转换状态，且10%源自PINP的降解，
因此缺乏特异性
饮食胶原含量高的食物会影响结果 采用高效液相色谱仪法（HPLC）测定尿HYP特异性较高 趋于淘汰
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骨吸收标志物
——I型胶原交联C端肽(CTX)和I型胶原交联N端肽(NTX)
存在于成熟的骨胶原中，当破骨细胞活性增强时骨胶原溶解释放I型胶
骨钙素的合成与代谢：
由骨和牙齿中的成熟成骨细胞合成、分泌
大部分沉积在骨基质中，小部分进入血液循环
骨钙素的生理作用：
维持正常骨矿化、抑制异常羟基磷灰石结晶形成
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——骨钙素（OC）
血液中的OC水平与青春发育期骨骼生长有关，儿童期血液中OC水平
骨形成标志物
高于成人，青春期达高峰
女性月经期间OC水平明显升高 绝经后骨质疏松症妇女血液中OC水平显示正常、降低或升高
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骨转换指标可用于骨质疏松治疗的早期疗效评估
因骨转换指标在用药后可更快的发生变化，故早期可用骨转换指 标变化来考量药物疗效
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骨转换指标可预测药物疗效
双膦酸盐药物治疗后骨转换指标的下降程度可反映骨折风险下 降情况，故可用骨转换指标早期评估药物疗效及预测药物疗效
安慰剂
利塞膦酸5mg
0-3年椎体骨折发生率
肠上表达
TSAP由位于2号染色体上紧密相连的3个基因编码，主要在胎盘、精细胞及小 TNAP由位于1号染色体的基因编码，主要在骨、肝以及肾内表达
血液中骨源性碱性磷酸酶约为碱性磷酸酶总量的50%，由成骨细胞合
成分泌
最佳的测量方法：放射免疫法测定法（IRMA）
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骨形成标志物
——碱性磷酸酶（ALP）和骨特异性碱性磷酸酶（BALP）
种代谢性骨病时，其在体内的水平会发生不同程度的变化，因此 有助于这些疾病的诊断、治疗和预防。
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常见骨转换指标分类
分骨形成标志物和骨吸收标志物两大类。前者代表成骨细胞活动和 骨形成时的代谢产物，后者代表破骨细胞活动和骨吸收时的代谢产 物，尤其是基质降解产物。
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骨形成标志物
碱性磷酸酶(ALP)、骨特异性碱性磷酸酶(BALP) 骨钙素(OC) I型原胶原分子N-端前肽(PINP)、I型原胶原分子C-端前肽(PICP)
当各种因素导致骨的重新收和形成失平衡时，可出现各种代谢性
骨病。其中最常见的是骨质疏松症。
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骨转换生化标志物的定义
是指骨组织本身的代谢产物（包括骨吸收和骨形成），简称骨转
换标志物(bone turnover markers BTM)。
BTM代表了全身骨代谢的动态变化。在正常人不同年龄段和各
BTM妇女骨质丢失 更加严重
骨密度下降%（4年）
J Bone Miner Res 14:1614-1621
骨转换指标高代表更多的骨丢失
OFELY研究：选取50-89岁，305名绝经后骨质疏松患者的 前瞻性研究
骨转换
低 高
︵ 年 丢 失 率 ︶
BMD 4 %
Carnero et al(1999)JBMR14:1614-1621
骨 折 发 生 率
%
0-1年椎体骨折发生率
CTX变化%
Eastell et al (2003)JBMR18:1051-1056
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日本骨转换指标指南推荐
在骨质疏松常规临床检查中测量骨代谢指标: ( 1) 评估测量时
的骨代谢状态，( 2)预测未来近期BMD 变化的速度，( 3) 评 估药物治疗的效果，( 4) 评价骨质量

其他评估推荐
除BTM和BMD，在治疗开始前后还推荐检测:
血清25羟基维生素D(25OHD) PTH 血常规 血钙、尿钙 肾功能
身高等
图1 监测与评估流程
HORIZON-PFT研究：唑来膦酸降低平均血浆β -CTX水平
1.0 平均血浆β -CTX (ng/mL) 0.9 0.8 0.7 0.6
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骨转换(Bone turnover)的概念
是指原有的成熟骨组织的移除（骨重吸收 bone resorption）和
新的骨组织的形成（骨形成 bone ossification)的骨组织代谢过 程。
正常生理情况下，骨的重新收和形成维持在一个稳定平衡的状态，
成年人每年的骨转换率为10%左右。
抗酒石酸酸性磷Байду номын сангаас酶的测定：

TRAP的临床应用：

TRAP-5b水平增高的疾病：

骨质疏松症、原发性甲旁亢、甲亢、Paget病、肾性骨营养不良、肿瘤骨转移
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骨吸收标志物
——尿羟脯氨酸(HP)
最早被广泛应用的骨吸收指标
人体胶原蛋白所特有的主要成分，约占13%~14%，起稳定胶原纤维
MCC:ACL1508280
骨转换指标解读
陆津 诺华医学部 2015-09-18
主要内容
一、骨转换生化标志物的概述 二、各常见骨转换指标简介 三、骨转换生化标志物在骨质疏松症中的运用
骨质疏松性骨折风险评估
骨质疏松症疗效评估
其他应用
四、国内外指南及专家共识推荐 五、唑来膦酸研究中骨转换指标变化情况
骨转换指标检测优点
1. BTM检测来源于血液或尿液样本易于采集，可行的检测方法
多样，样本的采集具有无创性，多用电化学发光法测定，检测
时间短且价格合理 2. BTM检测提供的信息与骨密度相辅相成，还有助于判断骨转 换类型、骨折风险评估、评估病情进展和指导治疗措施的选择 3. BTM变化快，通常在骨质疏松治疗后不久即出现显著变化，
抗骨质疏松药物临床关注问题
（１）在治疗过程中，应注意患者的依从性 （２）在用药前后骨密度及骨转换标志物是否发生有意义的变 化 （３）在判断药效时，应充分考虑骨密度测量和骨转换标志物 检测的最小有意义变化值
BTM检测的临床意义
BTM可以辅助诊断和鉴别诊断骨质疏松症，如判断高、低转
换类型；
早期疗效监测，确定预期的治疗反应是否出现； 辅助判断依从性，依从性高的患者，监测结果与预期治疗反
血液碱性磷酸酶水平特点：
-男女两性之间无差别 -水平随年龄增长而上升
血液碱性磷酸酶升高的疾病：
-佝偻病 -骨软化症 -原发性甲旁亢 -骨转移癌 -骨折 -高转换型骨质疏松患者
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骨形成标志物
——骨钙素（OC）
骨钙素的组成：
骨钙素是体内最丰富的非胶原蛋白 单链多肽，49个氨基酸组成
HORIZON-PFT研究：唑来膦酸降低平均血浆 PINP
80 平均血浆 PINP (ng/mL) 70 60 50 40
一年剂量
ZOL 5 mg 安慰剂 绝经前水平范围
30
20 10 0 0 12 月
553 579
24
514 520
36
411 401
ZOL n = PBO n =
619 627
摘自Black DM, et al. N Engl J Med. 2007;356:1809-1822.
CTX
CTX CTX CTX
RR2.3(1.3,4.1)
OR1.5(1.2,2.0) OR1.9(1.0,3.6) OR1.5(0.8-3.0)
Clin Biochem Rev. 2011 Feb;32(1):45-7.
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P1NP/β -CTX/骨钙素浓度增加与骨质丢失相关
高转换
低转换
血清BTM增高的妇 女比正常或下降的
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骨转换指标代表—β -CTX & P1NP
根据骨转换指标的敏感性及影响因素、及国际上便于统一 等目的，IOF推荐血清1型前胶原N端前肽（P1NP)和血清1型胶 原羧基端降解产物（β -CTX)作为骨代谢指标参考标准。这两种 BTM敏感性相对较高、影响因素相对较少，目前检测最多。
http://www.iofbonehealth.org/
3-6个月即可明确检测，相比骨密度更快的反应治疗及骨的情
况 4. 有大量相关研究
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骨转换指标可独立于BMD用于骨质疏松骨折的风险预测
7598位75岁以上健康妇女的前瞻性队列研究（EPIDOS）
髋 部 骨 折 风 险
低髋部骨密度
高CTX
低髋部骨密度 及高CTX
Garnero P et al, J Bone Miner Res, 1996;11:1531
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破骨指标CTX在绝经后骨质疏松妇女中骨折的预测作用
前瞻性研究 EPIDOS
年龄 ＞74 ＞74
骨折类型 髋部 髋部
骨转换指 标 CTX CTX
风险结果 （95%CI） OR2.2(1.3,3.6) HR1.9(1.0,3.8)
OFELY
HOS Malmo
50-89
43-80 75
全部
全部 椎体 全部
Ⅰ型原胶原分子的N-端和C-端各有一延长肽，当合成的原胶原分子从
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——I型原胶原分子N-端前肽（PINP）和I型原胶原分子C-端前肽(PICP)
骨形成标志物
当成骨细胞活性增强时，原胶原合成增多，两者在血液中的浓度
增高
两者在血液中的含量反映成骨细胞合成骨胶原的能力，构成监测
成骨细胞活力和骨形成的实验室指标基础
应契合度更高；
可作为更换治疗方案的辅助参考。
BTM变化的重要意义----了解药物是否起作用，帮助在BMD 还未出现明显变化前提高患者的依从性，保证治疗的进行。
骨转换标志物及检测时间

骨形成指标是血清Ⅰ型原胶原Ｎ端前肽（P1NP）


骨吸收指标是血清Ⅰ型原胶原Ｃ末端肽（S-CTX）
开始治疗前检测基线值，应用促形成药物治疗后３个月、 应用抑制吸收药物治疗后３～６个月时进行检测。 若使用抗骨吸收药物的患者骨吸收指标的降低大于50%、 使用促骨形成药物的患者骨形成指标的升高大于30%， 则 说明治疗有效
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骨形成标志物
——碱性磷酸酶（ALP）和骨特异性碱性磷酸酶（BALP）
体内碱性磷酸酶分为组织特异性碱性磷酸酶(tissue specific alkaline
phosphatase, TSAP)和组织非特异性碱性磷酸酶(tissue non-specific alkaline phosphatase, TNAP)
——抗酒石酸酸性磷酸酶（TRAP-5b)
抗酒石酸酸性磷酸酶的分布：

骨吸收标志物
主要存在于骨、前列腺、红细胞、血小板、脾等 主要存在于破骨细胞，成骨细胞与骨细胞中含量甚少 主要检测手段为双位点法免疫分析测定 测定的优势：高度特异性、高度专一性、结果不受时间和进食影响以及肝肾疾病影响 测定骨疾病患者骨吸收的状态 预测骨折风险，监测抗骨吸收治疗疗效 测定肿瘤患者癌细胞早期骨转移
原蛋白，再分解为NTX，CTX，它们均为细胞外胶原纤维降解产物， 均可在血清和尿液中检测到。
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——I型胶原交联C端肽(CTX)和I型胶原交联N端肽(NTX)
骨吸收标志物
原发性骨质疏松患者高转换型升高 女性绝经后高于绝经前，老年妇女骨折患者明显高于非骨折妇女 CTX水平升高的疾病：
代谢性骨病 原发性甲旁亢 甲亢 Paget’s病
血液OC升高的疾病：骨质疏松症，原发性甲旁亢，Paget病，肾性骨
营养不良，骨转移瘤
血液OC降低的疾病：库欣综合征和甲旁减
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骨形成标志物
——I型原胶原分子N-端前肽（PINP）和I型原胶原分子C-端前肽(PICP)
成骨细胞分泌到胞外时，分子两端的前肽分别被N-端蛋白酶和C-端蛋 白酶移去，分别形成I型原胶原分子N-端前肽（PINP）和I型原胶原分 子C-端前肽(PICP)
在骨质疏松诊疗工作中，测量骨代谢生化指标的主要目的是
评价临床诊断为骨质疏松的患者的骨代谢状态，以便选择治 疗药物和评价治疗效果 骨吸收标志被批准用于评价治疗开始和治疗开始后6 个月内的 治疗效果
J Bone Miner Metab (2013) 31:1–15
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中国疗效监测与评估专家意见