女性雄激素过多相关疾病诊断及抗雄激素治疗选择

《中国实用妇科与产科杂志》编委
女性雄激素过多相关疾病诊断及抗雄 激素治疗选择
昆明医科大学第一附属医院妇科 黄学惠 教授
主要内容
1
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女性雄激素过多症的诊断
思诺思®有效治疗失眠 女性雄激素wenku.baidu.com多症的治疗选择
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炔雌醇/醋酸环丙孕酮片抗雄治疗的有效性和安全性
正常女性雄激素来源
肾上腺皮质
卵巢
生化诊断
– 适用于治疗痤疮、皮脂溢性皮炎、 多毛症和雄激素性脱发
– 适用于治疗前列腺癌、良性前列腺增生、性欲亢进和变性治疗
• 抗雄激素物质包括：
– 一些孕激素，如醋酸环丙孕酮（ CPA ）、屈螺酮
– 螺内酯、非那雄胺和氟他米特
全身性抗雄激素内分泌学：临床特性-主要获益和风险
EE/孕激素 复合制剂
避孕 月经周期稳定性 卵巢癌、子宫内膜 癌和结肠癌的风险 降低 +++ ++(+)
Wang, 2008
Nelson, 2009
男性化，包括声音变化，脱发和阴蒂增大 PCOS许多症状与库欣综合征相同（如皮纹）、肥胖， 后颈与上背部肥胖（如水牛背，葡萄糖耐受不良）； 库欣综合征主要表现为一系列症状与体征，尤其是鉴 别指数较高的（如肌病、多血症、紫纹、易擦伤，根 据这些症状可进行鉴别筛选
高雄在PCOS诊断中具临床重要性
NIH （1992） 不排卵或 稀发排卵 鹿特丹（欧洲人类生殖和 胚胎协会/美国生殖协会） 三项中具备两项 雄激素过多协会 （2006） 高雄血症+1 中国卫生部标准 （２０１１）
必须有
可能有
可能有
必须有
雄激素过多症(生
PCOS 的诊断 多囊卵巢 标准
化和/或临床）
mF-G score > 4 是比较适于中国妇女的多毛标准
Li R, et al. Eur J Obstet Gyn R B 2012 IF 1.843
女性雄激素性脱发 Ludwig分类法
脱发具体看哪些部位以及 是否有相关评分介绍
女性AGA严重度分级：Ludwig将女性AGA分为3级，称之为Ludwig分类法。 表现为头顶部头发变为稀疏，呈弥漫性脱发，特点是前额部的发际线并不后移，颞部头发很少脱落
异常 检测 异常值 进一步评估和处理 的参考文献
甲状腺疾病
血清TSH
TSH＞正常上限表明甲状腺功能 减退 TSH＜下限（通常）为0.1mIU/L， Ladenson, 2000 表明甲状腺机能亢进
高催乳素血症
血清催乳素
检测值＞正常上限
Melmed, 2011
检测值200–400 ng/dL（适用于正 晨间（上午8点 常月经周期的卵泡期早期，随排 非典型先天性肾 之前）血清17- 卵而升高），但如接近下限值需 上腺增生 OHP 进行皮促素刺激试验(250μg)，而 且应刺激使17-OHP 1000 ng/dL.
患者血清总睾酮水平与临床高雄症状的程度不一定正相关性
段涛 ，丰有吉译.NOVAK妇科学（第13版）北京：人民卫生出版社
临床症状及体征的检查 比测定循环中的激素水平更重要
临床雄激素过多体征的检查诊断要点
高雄激素血症血症导致痤疮的诊断
痤疮的临床评分
高雄激素血症导致多毛症的诊断
多毛症的评分
内分泌学会PCOS诊断与治疗指南
激素避孕药是治疗PCOS月经异常和多毛症/痤疮的 一线用药； 二甲双胍有利于改善代谢/血糖异常和月经不调，但在治疗多毛 症、痤疮和不孕症方面，其疗效有限或无疗效； 激素避孕药与二甲双胍是治疗青少年PCOS的治疗选择； 对于尚未月经初潮，但对有临床或生化高雄激素血症，且第二 性征发育明显(如乳腺发育达到或超出Tanner四级水平)的女孩 ，建议开始予以HC治疗。（2，C）
螺内酯
-
氟他胺
-
非那雄胺
-
++
-
-
-
PCOS病理生理学中 的因果效应
男性胎儿女性化的风险 一般致畸性的风险 肝毒性的风险 VTE的风险
++ ？ -
+ ++ ++ (+) (+)
?
+
++
++ +++ (+)
++
++ + (+)
(+/-)
+(+)
螺内酯(50-200 mg/d)
超适应症使用，疗效较差，致畸
局部效应：抗雄激素物质可拮抗雄激素在外周 （皮肤）层面上的作用
雌激素刺激肝脏合成SHBG，可 降低循环中的游离孕酮水平
睾酮
CPA 屈螺酮
++（+） ++（+）
X X 5α-还原酶
浆膜
抗雄激素物质对5α-还原酶的抑 制作用可降低DHT水平，从而阻 断雄激素作用的下游启动
CPA 非那雄胺 螺内酯 屈螺酮
+（+） +++ + +（+）
细胞核 DHT X
抗雄激素物质可通过与其竞争核雄 激素受体来拮抗雄激素的作用
CPA 螺内酯 氟他米特 屈螺酮
++（+） + + ++（+）
雄激素受体
蛋白质合成
抗雄激素物质可有效治疗高雄激素性疾病
痤疮 多毛症 脱发
Azziz R et al. Semin Reproduct Endocrinol. 1989;7：246-254；Imperato-McGinley J et al. J Clin Endrocrinol Metab. 1993;76：524-528；Murphy AA et al. Fertil Steril. 1990;53：35-39；Pye RJ et al. Br Med J. 1977;2：1581-1582.
Speiser, 2010
根据临床表现进行排除诊断
其他诊断
怀孕 下丘脑性闭经 （包括功能性下 丘脑性闭经） 原发性卵巢功能 不全 分泌雄激素的卵 巢肿瘤
提示特征
闭经（与月经稀发不同），其他妊娠体征和症状，包 括乳房充盈、子宫收缩等 闭经，体重/BMI较低病史，过度运动，体检缺乏雄激 素过多的症状， 有时出现多囊卵巢 闭经和雌激素缺乏症状，如潮热和泌尿生殖症状
通过研究女性的性毛发位置可以初步判断体内雄激素水平
Bullent O，Visually scoring hirsutismHuman Reproduction Update, Vol.16, No.1 pp. 51–64, 2010
多毛症的评估—改良Ferriman-Gallwey评分系统
1. Li.R Epidemiology of hirsutism among women of reproductive age in the community: a simplified scoring system. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2012 Aug;163(2):165-9. 2. 赵晓苗 改良Ferriman-Gallwey评分系统用于广东省育龄期汉族妇女体毛评价的分析 中华妇产科杂志 .2013;48(06): 427-431
非那雄胺(1-5 mg/d)
氟他胺(63.5-250 mg/d)
超适应症使用，有效，致畸
超适应症使用，有效（致死性）肝毒性，致畸风险
具有抗雄激素作用的孕激素的治疗获益归功 于中枢和局部效应
中枢效应 降低卵巢雄激素的产生以及循环中的游离睾酮量 局部效应 拮抗雄激素对皮肤的作用
中枢效应：抗雄激素物质和GnRH类似物可抑制 对睾酮合成的效应
皮损数31-50个）
除有粉刺、炎性丘疹外还有脓疱（大量丘疹、
脓疱、总皮损50-100个，结节少于3个）
除有粉刺、炎性丘疹及脓疱外，还有结节、 囊肿或瘢痕（结节囊肿性痤疮或聚合性痤疮，皮损
大于100个，结节囊肿大于3个）
中国医师协会皮肤科医师分会《中国痤疮治疗指南》专家组.中国痤疮治疗指南( 讨论稿).临床皮肤科杂志2008 年37 卷第5 期J Clin Dermatol, May 2008, Vol.37, No.5 339
Carmina, 2006
库欣综合征
Nieman, 2008
肢端肥大症
月经稀发和皮肤改变（增厚，tags，多毛症，多汗症） 与PCOS相同。然而，头痛,周边视觉损丧失,下巴扩大 (巨颌),前额突出, 巨舌,手脚增大等症状可用于鉴别筛 选
血清游离IGF- 1水平 (升高) 体MRI(存在肿块或肿瘤)
垂
游离雄激素浓度预测值作为游离雄激素指数
游离睾酮— 0.06
临床高雄激素血症
多毛评分 -1.19
Moran LJ, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2011;(2): CD007506
什么是抗雄激素物质,它们是如何发挥功效的？
• 抗雄激素物质可阻止雄激素（如睾酮、双氢睾酮）对敏感组织发挥 其生物学效应
主要内容
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女性雄激素过多症的诊断
思诺思®有效治疗失眠 女性雄激素过多症的治疗选择
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炔雌醇/醋酸环丙孕酮片抗雄治疗的有效性和安 全性
改变生活方式有助于减轻雄激素过多症
生活方式改变
总睾酮 (nmol/L)
最小化治疗
平均差
平均差
总睾酮 总睾酮 -0.27 -0.27
性激素结合球蛋白
SHBG +2.29
女性血清雄激素的正常值
睾酮（总） 20~80ng/dl
游离睾酮（计算所得）* 有生物活性的睾酮*
游离睾酮的百分率 性激素结合蛋白 雄烯二酮 硫酸脱氢表雄酮 17-羟孕酮（卵泡期）
0.6~6.8pg/ml 1.6-19.1ng/dl
0.4~2.4% 18~114nmol/L 20~250ng/dl 100~350μg/dl 30~200ng/dl
女性高雄激素血症脱发的特点和分级
痤疮的Pillsbury评分系统
• 中国医师协会皮肤科医师分会《中国痤疮治疗指南》专家组，根据痤疮皮损 性质及严重程度可将痤疮分为3 度、4 级: 级别
I级 II 级 III 级 IV 级
严重程度
轻度 中度 中度 重度
临床特征
仅有粉刺（少量丘疹、脓疱、皮损少于30个） 除粉刺外还有炎性丘疹（中等量丘疹、脓疱、
Melmed, 2009
小结
• 对于雄激素过多症，临床症状及体征的检查比测定循环中的激素水 平更重要 • 根据痤疮的位置、数量、形态等可以对痤疮进行诊断并分级 • 全身9个部位的多毛mF-G>4分是适合中国女性的多毛诊断标准，简 化后，主要包括上唇、大腿及下腹三个部位≥2分亦可诊断 • 雄激素过多的诊断以及排除诊断是PCOS确诊的重要依据
中国社区人群多毛评分
一项针对10120名中国社区育龄女性的流行病学研究发现：
mF-G涉及九个部位，95.5% 的研究对象mF-G 评分 > 4 简化后，主要包括上唇、大腿及下腹三个部位≥2分亦可诊断
the area under the ROC curve was 0.987 (95% CI 0.983−0.992) a sensitivity of 98.7% a specificity of 91.0%
下丘脑
GnRH类似物和EE/孕激素复方制剂可 与垂体中的GnRH 受体结合或者通过 负反馈作用，抑制垂体LH的分泌
大脑
垂体
FSH/LH LH的抑制会导致卵巢雄激素产量 下降及游离睾酮减少 雌孕激素药物也可以直接作用于卵 巢，抑制细胞色素酶的活性，减少 卵巢雄激素的合成
卵巢
Barbieri RL. Trends Endocrinol Metab 1992；3（1）： 30-4
毛发和雄激素之间的联系
毛发类型、位置和雄激素敏感性之间的联系
毛发类型
非性毛发
双侧性毛发
毛发位置
睫毛、枕部和双侧头发
阴毛、腋毛和肢体远端的终毛
对雄激素的敏感性
相对独立于雄激素影响
对低水平的雄激素比较敏感
性毛发
在特定区域男性特有的终毛包括：下巴、 脸部、胸部、腹部、后背、大腿、上肢
对高水平的雄激素比较敏感
昆明医科大学第一附属医院，教授、主任医师，硕 士生导师 中华医学会计划生育委员会青年委员 中国优生科学协会生殖道疾病诊治分会委员 云南省医学会计划生育分会副主任委员 云南省医学会生殖内分泌分会委员 云南省医学会医疗事故技术鉴定专家 云南省高校妇产科专业学科带头人 北京大学医学部访问学者
黄学惠
云南省教育厅高校教师教学比赛一等奖
必须有
可能有
必须有
可能有
没有
可能有
可能有
可能有
所有标准的共同点：
高雄激素、排卵功能障碍是PCOS的重要表现； PCOS须排除其他高雄激素或引起排卵障碍疾病
先天性肾上腺皮质增生（CAH），柯兴氏综合征，卵巢或肾上腺分泌雄激素肿瘤，高泌乳素血症及其它原因的月经异常（下丘脑性闭经）等
诊断PCOS前需排除其他病因
诊断辅助检测
血清或尿液hCG（阳性）
进一步评估 和处理的参 考文献
Morse, 2011
血清LH和FSH (均为低-正常低) 血清雌二醇(低)
血清FSH(升高) 血清雌二醇(低) 血清T和DHEAS水平（显著升高）, 卵巢超声检查, 肾上腺MRI(存在肿 块或肿瘤) 24h尿游离皮质醇(升高) 深夜唾液皮质醇 (升高) 过夜地塞米松抑制试验 (无法抑制早晨血清皮质醇水平)