小电导钙激活钾通道与房颤关系的进展
糖尿病合并心律失常的研究进展
糖尿病合并心律失常的研究进展王婧安1冯超2（1. 义乌市中医医院心血管内科义乌 322000；2. 浙江大学医学院附属第四医院心血管内科义乌 322000）摘要糖尿病是一种常见的内分泌系统疾病，其发病率高，并发症多，须终身治疗，给医疗系统带来了沉重负担。
近期越来越多的研究发现，心律失常也与糖尿病密切相关，并且也是糖尿病患者的重要死因之一。
糖尿病合并心律失常的类型多样，其危险因素也尚未有定论。
本文对糖尿病合并心房颤动、室性心动过速的机制展开阐述，同时对糖尿病合并心律失常的治疗进行进一步研究及讨论。
关键词糖尿病心律失常房颤室性心动过速中图分类号：R587.1; R541.7 文献标志码：A 文章编号：1006-1533(2022)07-0066-06引用本文王婧安, 冯超. 糖尿病合并心律失常的研究进展[J]. 上海医药, 2022, 43(7): 66-71.Research progress in diabetes complicated with arrhythmiaWANG Jing’an, FENG Chao(1. Department of Cardiovascular Medicine, the Traditional Chinese Medicine Hospital of Yiwu, Yiwu 322000, China; 2. Departmentof Cardiovascular Medicine, the Fourth Hospital affiliated to Medical College of Zhejiang University, Yiwu 322000, China)ABSTRACT Diabetes is a common endocrine system disease with high morbidity and complications, requiring lifelong treatment and bringing a heavy burden to the medical system. More and more recent studies have found that arrhythmia is closely related to diabetes and is also one of the important causes of death in patients with diabetes. There are various types of diabetes mellitus with arrhythmia, and its risk factors have not yet been determined. The mechanism of diabetes complicated with atrial fibrillation and ventricular tachycardia is expounded and the treatment of diabetes with arrhythmia is further studied and discussed.KEy wORDS diabetes; arrhythmia; atrial fibrillation; ventricular tachycardia糖尿病是一种常见的内分泌系统疾病，其发病率高，并发症多，需终身治疗，给医疗系统带来了沉重负担[1]。
钾离子通道在低氧性肺动脉高压中的作用及药物干预研究进展
钾离子通道在低氧性肺动脉高压中的作用及药物干预研究进展张朝霞1，2，南星梅1，李占强1，芦殿香1，3△摘要：钾离子（K+）通道是位于细胞膜上的一种跨膜蛋白，血管平滑肌细胞K+通道通过膜电位在血管张力、细胞兴奋性和细胞增殖等方面发挥重要调控作用。
肺动脉平滑肌细胞K+通道功能障碍与低氧性肺动脉高压（HPH）的病理进程密切相关，K+通道有望成为HPH的治疗靶点。
对肺动脉平滑肌细胞K+通道的种类以及在HPH中的研究进展、相关干预药物进行综述，旨在为HPH的发病机制研究和药物研发提供新思路。
关键词：肺动脉高压；低氧；钾通道；肌细胞，平滑肌；低氧性肺血管收缩；低氧性肺血管重构；药物干预中图分类号：R544.16文献标志码：A DOI：10.11958/20221822Research progress on the role of potassium channels and drug intervention in hypoxicpulmonary hypertensionZHANG Zhaoxia1,2,NAN Xingmei1,LI Zhanqiang1,LU Dianxiang1,3△1Research Center for High Altitude Medicine,Qinghai University,Key Laboratory of High Altitude Medicine,Ministry of Education,Key Laboratory of Application and Foundation for High Altitude Medicine Research in Qinghai Province, Qinghai-Utah Joint Research Key Lab for High Altitude Medicine,Xining810001,China;2Qinghai Health Insitutu of Sciences;3Central Laboratory,Clinical Medical College&Affiliated Hospital of Chengdu University△Corresponding Author E-mail:Abstract:Potassium ion(K+)channel is a transmembrane protein located on cell membrane.The K+channels of vascular smooth muscle cells play an important role in regulating vascular tension,cell excitability and proliferation through membrane potential.The dysfunction of K+channels in pulmonary artery smooth muscle cells(PASMCs)is closely related to the pathological process of hypoxic pulmonary hypertension(HPH),and K+channels are expected to become the therapeutic target of HPH.In this artical,types of K+channels in PASMCs,the research progress of K+channels in HPH and drugs that interfere with HPH were reviewed,in order to provide new ideas for the pathogenesis research and drug development of HPH.Key words:pulmonary arterial hypertension;hypoxia;potassium channels;myocytes,smooth muscle;hypoxic pulmonary vasoconstriction;hypoxic pulmonary vascular remodeling;drug intervention低氧性肺动脉高压（hypoxic pulmonary hypertension，HPH）是一种由于高原暴露引起肺动脉压力异常升高的临床综合征，致残性和致死性较高，属于肺动脉高压（pulmonary hypertension，PH）国际分类的第3类［1］。
大鼠H9c2心肌细胞中SK2通道和JP2蛋白的表达及定位
大鼠H9c2心肌细胞中SK2通道和JP2蛋白的表达及定位罗天霞;樊红琨;李立人;闫宁宁;章茜【摘要】目的:研究大鼠H9c2心肌细胞中SK2通道和JP2蛋白的表达及定位,探讨二者的相互作用.方法:采用Western blot检测SK2通道及JP2蛋白在H9c2细胞中的表达,免疫共沉淀鉴定JP2与SK2通道之间的相互作用,免疫荧光标记观察SK2通道和JP2蛋白在H9c2细胞的定位.结果:心肌细胞H9c2表达SK2通道及JP2蛋白,SK2通道和JP2蛋白可形成免疫复合物,SK2通道和JP2蛋白存在部分共定位.结论:心肌细胞H9c2中SK2通道与JP2蛋白存在相互作用.【期刊名称】《郑州大学学报（医学版）》【年(卷),期】2019(054)001【总页数】4页(P15-18)【关键词】SK2通道;JP2蛋白;H9c2心肌细胞;免疫共沉淀;大鼠【作者】罗天霞;樊红琨;李立人;闫宁宁;章茜【作者单位】郑州大学基础医学院生理学教研室郑州450001;郑州大学基础医学院生理学教研室郑州450001;郑州大学基础医学院生理学教研室郑州450001;郑州大学基础医学院生理学教研室郑州450001;郑州大学基础医学院生理学教研室郑州450001【正文语种】中文【中图分类】R331.3Junctophilin2(JP2)位于心肌细胞偶联膜复合体，是一种膜结合蛋白，可与细胞膜和内(肌)质网膜相互作用，在心肌细胞兴奋-收缩偶联过程中起到至关重要的作用[1]。
在肥厚性心肌病和心力衰竭等心脏疾病中JP2蛋白表达下调，可引起心肌细胞兴奋-收缩失偶联[2]。
小电导钙激活钾通道属于钙激活钾通道家族，参与心肌细胞动作电位复极化末期的构成。
而动作电位复极化末期相当于心肌细胞兴奋性的相对不应期和超常期，临床发生的心律失常多见于这一时期。
因此SK2通道与心律失常发生的分子机制有关[3-4]。
JP2作为参与细胞膜与肌质网膜偶联膜复合体关键蛋白，是否与SK2通道具有相互作用，所知甚少。
心肌L型钙通道钙依赖性调节研究新进展
LTCC 在心肌中的基本功能 二、 Ca2 + 通过 LTCC 的内流是一个多功 在心脏中， 能的信号， 这一过程引发了心肌的收缩， 控制动作电 ［1 ］ 位的 时 程 并 且 能 够 调 控 基 因 的 表 达 。 少 量 的 通过心肌细胞膜上的 LTCC 进入心肌细胞后， 能够与心肌细胞中肌浆网上的雷尼丁受体 （ ryanodCa ine recepters， ＲyＲs） 结合， 使肌浆网上的通道开放， 2+ Ca 大量的 从心肌细胞中的肌浆网 （ 亦称为钙库 ） 中释放进入胞浆， 这一过程称为钙触发钙释放。 这 2+ 一过程使心肌细胞胞浆内的 Ca 浓度急剧上升， 从
动作电位的基础。 心室肌细胞的动作电位分为五 1 相、 2 相、 3 相和 4 相。 Ca2 + 通过 相， 分别为 0 相、 LTCC 的内流能够参与其中的 0 相的末尾， 并且在 2 2+ + Ca 的缓慢内流和 K 的外流共同形成了心 相中， 室肌细胞动作电位的平台期。 LTCC 是多种神经递质、 激素及药物的作用靶 点。LTCC 的 α1 C 亚 单 位 是 二 氢 吡 啶 类 药 物
2+ （ DHPs） 的结合位点， 此外 α2 亚基也具有 Ca 拮抗 DHPs 和 硫 氮 唑 酮 类 剂的 结 合 位 点， 如 苯 烷 胺 类、
等。各种各样神经递质， 激素和自体有效物质通过 参与多重酶的反应过程， 从而对 LTCC 的活性进行 调节
［2 ］
。
LTCC 的钙依赖性调节 三、 Ca2 + 在所有类型的细胞中是一个多方面的信号 转导元件。在心脏中的每一个兴奋周期中， 它都是 2+ 收缩 （ EC ） 参与心脏收缩的必要条件。Ca 是兴奋耦联中的关键因素。 在每个心动周期中， 在动作电 位期间膜的去极化能够激活位于心肌细胞膜上的 LTCC。Ca2 + 进入细胞激活了位于肌浆网上的 Ca2 +
镁对心肌细胞钾通道和钙通道的调节
镁对心肌细胞钾通道和钙通道的调节黄泽炳;肖剑锋;沈建新【摘要】镁离子对阳离子通道有重要的调节作用,与机体的多种生理功能密切相关.高镁血症或低镁血症可致机体出现多种功能障碍.镁离子可通过与通道蛋白的直接结合、通过酶和G蛋白的间接作用、通过膜表面电荷效应或是通过与膜磷脂的相互作用等方式发挥其对细胞功能的调节作用.本文主要综述离子镁对心肌细胞膜上主要的钾离子通道和钙离子通道的功能调节及其可能机制.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2010(016)001【总页数】5页(P19-23)【关键词】镁离子;钾通道;钙通道;心肌细胞【作者】黄泽炳;肖剑锋;沈建新【作者单位】汕头大学医学院生理学教研室,广东,汕头,515041;汕头大学医学院药理学教研室,广东,汕头,515041;汕头大学医学院生理学教研室,广东,汕头,515041【正文语种】中文【中图分类】R329.25;R331.31正常成年人体内的镁含量为 20～28 g,其中99%分布于细胞内,是胞内仅次于钾而占第 2位的阳离子,另有 1%的镁存在于胞外。
血液中镁的水平为0.8～1.2 mmol/L,正常含量的镁对心血管功能、新陈代谢、体液酸碱平衡、骨的构成等有重要意义[1,2]。
低镁血症 (血液中镁离子的水平<0.8 mmol/L)可引起血管痉挛、四肢抽搐、心律失常、女性痛经、患癌的危险增高等严重后果;当血液中镁离子水平 >3 mmol/L时,神经-肌肉接头处的兴奋传递会被抑制,从而引起肌肉无力、深腱反射消失、心室传导阻滞和心动过缓、尿潴留和血压下降等症状[2]。
离子镁(Mg2+)(包括细胞内和细胞外的Mg2+)能够调节包括心血管系统在内的多种组织细胞的阳离子通道功能。
其中钾通道和钙通道对心肌细胞的兴奋产生、动作电位的传导以及细胞的收缩是至关重要的[1]。
1 镁离子调节阳离子通道的一般机制1.1 镁离子与通道蛋白的直接结合镁可与通道的内口、外口或通道中间的一个或多个位点直接结合。
内皮依赖性超极化因子的研究进展
Schmidt等「切对瞬时受体电位通道l(TRPCl) 缺陷小鼠的内皮依赖性血管舒张功能进行检测，发 现TRPC1在EDHF-钙激活钾通道信号通路中发挥 特定作用，TRPC1可充当EDHF介导的内皮依赖 性血管舒张的负性调节因子，参与血压调节。因 此，抑制TRPC1活性可增强EDHF的血管舒张作 用.此途径可能作为降低血压的新策略。 Tokoudagba等⑶］发现，在猪的冠状动脉血管中，含 羞草科非洲刺槐豆叶提取物能够诱导一氧化氮和 EDHF介导的内皮依赖性血管舒张.且血管舒张活 性取决于酚含量(主要为原花青素含量).提示含羞 草科非洲刺槐豆叶具有降压潜力。另有研究发现,
1988年,Chen等"报道了一种由血管内皮细胞 释放的物质并将其称为EDHF。近年来.随着对 EDHF研究的逐步深入，有学者认为EDHF反应并 非仅依靠EDHF就可以达到舒张血管的作用-EDHF 反应更倾向于是内皮依赖性超极化过程。EIDHF的 半衰期短,」L不够稳定.故很难血接对其右效成分进 行测定。因此.有学者将具有EDHF作用的活性物 质称为EDHF的候选分子。 1. 1 EDHF的生理学特性
2.2缝隙连接 缝隙连接是细胞间的一种连接形式，又称通讯连
接。在内皮细胞与平滑肌细胞之间存在一种缝隙连 接，称为肌-内皮缝隙连接(MEGJ)。在血管中.MEGJ 的连接子主要由Cx37、Cx4()、Cx43或Cx45构成何。 MEGJ能使相邻细胞间的电化学信号快速传导，调节 血管的舒缩功能，这一过程主要由Cx4()介导。研究 发现.Cx4()基因敲除小鼠与野生型小鼠相比,其内皮 细胞到平滑肌细胞的极化速度减慢，说明Cx4()基因 缺失会影响内皮细胞到平滑肌细胞的极化速度，表明 Cx40在MEGJ中发挥重要作用泅。另外.Mather 等「闾发现，抗Cx4()抗体可抑制缝隙连接的活性，从 而达到抑制EDHF的目的，但抑制Cx37和Cx43却 没有对EDHF反应产生作用，提示内皮细胞在超极 化之后，信号通过缝隙连接中的Cx4()蛋白传导，最终 引起血管舒张:时。
通补防颤方对Ach-CaCl2诱导大鼠阵发性房颤的防治作用
网络出版时间：２０２３－０６－１５１６：０２：３３ 网络出版地址：ｈｔｔｐｓ：／／ｋｎｓ．ｃｎｋｉ．ｎｅｔ／ｋｃｍｓ２／ｄｅｔａｉｌ／３４．１０８６．Ｒ．２０２３０６１４．１５４９．０５５．ｈｔｍｌ通补防颤方对Ａｃｈ ＣａＣｌ２诱导大鼠阵发性房颤的防治作用刘 璐１，２，尹玉洁３，４，５，侯云龙３，４，５，徐登峰３，４，５，王亚芬１，２，李 真２，贾振华１，２，３，４，５（１．河北中医学院研究生学院，河北石家庄 ０５００９１；２．河北以岭医院，河北石家庄 ０５００９１；３．络病研究与创新中药国家重点实验室，河北石家庄 ０５００３５；４．国家中医药管理局重点研究室，河北石家庄 ０５００３５；５．河北省络病重点实验室，河北石家庄 ０５００３５）收稿日期：２０２３－０３－０７，修回日期：２０２３－０４－３０基金项目：国家重点研发计划“中医药现代化研究”重点专项（Ｎｏ２０１７ＹＦＣ１７００５０１）作者简介：刘 璐（１９９５－），女，硕士生，医师，研究方向：中医防治心血管疾病，Ｅ ｍａｉｌ：２２３２５６８４５５＠ｑｑ．ｃｏｍ；侯云龙（１９７６－），男，博士，研究方向：药物毒理学，Ｅ ｍａｉｌ：ｈｏｕｙｕｎｌｏｎｇ＠ｙｉｌｉｎｇ．ｃｎ；贾振华（１９７５－），男，博士，主任医师，研究方向：中医心肺疾病，通信作者，Ｅ ｍａｉｌ：ｊｚｈｊｉａｚｈｅｎｈｕａ＠１６３．ｃｏｍｄｏｉ：１０．１２３６０ＣＰＢ２０２２０３０２０文献标志码：Ａ文章编号：１００１－１９７８（２０２３）０７－１３８５－０８中国图书分类号：Ｒ ３３２；Ｒ２８９ ５；Ｒ５４１ ７５摘要：目的 探索通补防颤方对乙酰胆碱－氯化钙（Ａｃｈ ＣａＣｌ２）诱导大鼠阵发性房颤（ｐａｒｏｘｙｓｍａｌａｔｒｉａｌｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ，ＰＡＦ）的防治作用。
方法 将雄性ＳＤ大鼠随机分为空白对照组、模型组、通补防颤方低、中、高剂量组、胺碘酮组。
采用尾静脉注射Ａｃｈ ＣａＣｌ２混合液建立ＰＡＦ大鼠模型。
第21章 离子通道概论及钙通道阻滞药知识讲解
肥大细胞组胺释放
血小板聚集、收缩、胞排
一、 钙通道阻滞药分类
1987年WHO根据对钙通道的选择性分类 （一） 选择性钙拮抗药：心血管剂量不阻滞Na+通道。
1．苯烷胺类：维拉帕米、加洛帕米等。 2. 二氢吡啶类：硝本地平、尼莫地平、氨氯地平 3. 苯并噻氮卓类：地尔硫卓
（选择作用于L型通道） （二）非选择性钙拮抗药：兼阻滞Na+通道
离子通道（ion channels） • 是细胞膜上的跨膜蛋白质 •选择性（selectivity）对某种离子有通透性 （permeation）：如 Ca2+ 、Na+、 K+ • 门控（gating）：调控通道的开放。
一、简史
二、分类
按通道激活方式：
1. 电压门控离子通道（voltage gated channels， VGC）
禁用 维拉帕米、地尔硫卓。 硝本地平禁用低血压。
四、 常用药物 硝本地平
1. 扩血管强：扩外周血管—治高血压、雷诺病。 舒张冠脉—变异、稳定型心绞痛。 不稳定型—和用β阻断药。
2. 抑制心脏弱：心率↑，无抗心律失常应用。 3. 抗血小板集聚、抑制平滑肌增生：有利于治疗心 血管疾病。
维拉帕米、地尔硫卓 1. 抑制心脏明显：负性频率、肌力、传导
三种钙拮抗药对心血管作用的比较
冠脉张力
硝本地平 ---
维拉帕米 --
冠脉流量
+++
++
扩外周血管
+++
+
心率 心收缩力
0，+ +
-
0，+
0，-
房室结传导
0
小电导钙激活钾通道与房颤关系的研究进展
中图分类 号 ：Ｒ 文 章编 号 ：１ ６ ７ １ — ８ １ ９ ４（ ２ ０ １ ３ ）０ ７ — ０ ４ ６ ２ — ０ ２
１ 小 电导 钙 激活钾 通道 的基 本特 性
小 电导 钙 激 活 钾 通道 广 泛 分 布 于可 兴奋 细 胞 中，包 括 神 经 、
４ ６ ２ ・文献综述 ・
Ｍ ａ ｒ ｃ ｈ ２ ０ １ ３ ， Ｖ ｏ １ ． １ １ ， Ｎ ｏ ． ７
小 电导 钙激 活钾通道 与房颤关 系的研究进展
蔡 志 荣 杨 艳 曾 晓 荣
（ 泸州医学院心肌 电生理学研究 室 ，四川 泸州 ６ ４ ６ ０ ０ ０ ）
【 摘 要 】 房颤 是 临床 上最 常 见的心 律 失常 ，它 与心 血 管疾 病 的发病 率和 病 死率 密切相 关 … 。 目前 对房 颤 发病机 制 包括 “ 折返 ” 学说和 “ 驱
电位的变化不敏感 。
Ｋ ＋ 通道功能减 弱可 以引起 心肌细胞 的早后去极 化 （ Ｅ Ａ Ｄ ｓ ） ，而早后 去极 化会引起房 颤＿ ９ 】 。Ｓ Ｋ ２ 通道 作为一种Ｋ ＋ 通道 具有高度 的心房选择
性 ，那么它 与房 颤的关系如何 ？ ２ ０ ０ ３ 年Ｘ ｕ 等【 ｌ 用生 物化学 技术证 明 了在人类 及小 鼠心肌 细胞上 存 在着 重要 的小 电导 钙激 活钾 通道 ，主要 由Ｓ Ｋ ２ 基 因编码 ，且呈 心 房选 择性分布 。２ ０ ０ ５ 年Ｔ ｕ ｔ ｅ ｊ ａ 等 ” 在 小 鼠心脏 中检 测到ｓ Ｋ 的三种亚 型 Ｓ Ｋ１ 、Ｓ Ｋ ２ 和Ｓ Ｋ ３ 均有 表达 ，其 中Ｓ ＫＩ 和Ｓ Ｋ ２ 呈心 房选择 性分 布 ，而 Ｓ Ｋ ３ 在心房和心室 中表达水平无差异 。 ２ ０ ０ ７ 年０ ｚ ｇ ｅ ｎ 等 第一 次提 出ｓ Ｋ ２ 通道 与房 颤的发生有关 ，他们观 察到兔静 脉经过 间歇 的短阵高速起 搏后 ，肺静 脉肌袖 细胞 Ｓ Ｋ ２ 通道 的
钙瞬变交替在房颤形成中的作用
钙瞬变交替在房颤形成中的作用罗端;邓春玉;于涛;廖新学;王礼春【摘要】[Objective] To study the effect of calcium transient alternan on the atria] fibrillation by rapid atrial pacing in canine. [Methods] Rapid atrial pacing group (RAP group) and control group were involved. Atrial myocytes were isolated. The calcium transient in different frequent stimulation was studied using laser scan confocal microscope (LSCM). The time parameters of calcium transient and the threshold stimulative frequency of calcium transient alternan were measured. [Results] Comparing to control group, the threshold stimulative frequency (min-1) of calcium transient alteman in RAP group was significantly lower (86±17 vs l23± 11, P < 0.01). And the atrial myocytes in RAP group more easily develop to subcellular disconcordant calcium transient alteman. Under the condition of 30 min-1 stimulation, the time to peak (ms) of calcium transient was significantly longer in RAP group (123 ± 1 vs 1110± 13 ,P = 0.001) , but the 90% decay time (ms) was not different (451 ± 79 vs 466 ± 81, P = 0.514). [Conclusions] Calcium transint alternan is correlated with rapid atrial pacing which is prone to atrial fibrillation. Calcium transient alternan may play an role in the formation of atrial fibrillation and may be determinated by L-type calcium channel (LCC), ryanodine receptor (RyR) or their coupling.%[目的]观察钙瞬变交替在快速心房起搏的犬心房肌细胞中的变化情况，探讨钙瞬变交替在房颤形成中的作用。
电压门控性钾、钙、钠离子通道的结构及分类
电压门控性钾、钙、钠离子通道的结构及分类一、本文概述Overview of this article电压门控性离子通道是细胞膜上的关键组件，它们在神经、肌肉和许多其他类型的细胞中发挥着至关重要的作用。
这些通道能够响应膜电位的变化，进而控制离子的进出，从而调节细胞的电活动。
在本文中，我们将重点讨论电压门控性钾、钙、钠离子通道的结构及其分类。
Voltage gated ion channels are key components on the cell membrane, playing crucial roles in nerves, muscles, and many other types of cells. These channels can respond to changes in membrane potential, thereby controlling the entry and exit of ions and regulating cell electrical activity. In this article, we will focus on the structure and classification of voltage gated potassium, calcium, and sodium ion channels.我们将首先介绍离子通道的基本概念和特性，以及它们在细胞生理中的关键作用。
随后，我们将详细探讨钾、钙、钠离子通道的结构特点，包括它们的亚基组成、跨膜区域、以及通道门控机制等。
我们还将对这些通道进行分类，包括根据其电压敏感性、药理学特性以及在细胞中的定位进行分类。
We will first introduce the basic concepts and characteristics of ion channels, as well as their key roles in cellular physiology. Subsequently, we will explore in detail the structural characteristics of potassium, calcium, and sodium ion channels, including their subunit composition, transmembrane regions, and channel gating mechanisms. We will also classify these channels based on their voltage sensitivity, pharmacological properties, and localization in cells.通过本文的阐述，读者将能够对电压门控性钾、钙、钠离子通道的结构及分类有更加深入的理解，从而更好地认识这些通道在细胞电生理活动中的重要作用。
机械敏感通道蛋白的研究进展
机械敏感通道蛋白的研究进展李娟; 陈珊; 李婧影; 杨黄浩【期刊名称】《《福州大学学报（自然科学版）》》【年(卷),期】2019(047)005【总页数】7页(P707-713)【关键词】机械敏感; 通道蛋白; 生理功能【作者】李娟; 陈珊; 李婧影; 杨黄浩【作者单位】福州大学化学学院食品安全与生物分析教育部重点实验室福建福州350108; 福州大学生物科学与工程学院福建福州 350108【正文语种】中文【中图分类】Q-10 引言所有生物体-无论是单细胞细菌还是多细胞的动植物-在正常生长、发育和维持健康的过程中，都必定会对来自外部环境(如剪切力、重力、触碰)以及自身内部(包括渗透压和膜形变)的机械力产生感知和响应[1]. 生物体对机械力的感知参与了许多生理过程，例如触觉、肌肉运动知觉、听觉、痛觉，许多细胞功能也与机械力相关，包括基因表达、流体稳态和小泡运输等[2]. 机械敏感通道蛋白是细胞产生对机械力感知和响应的分子基础. 这类蛋白嵌于细胞膜上，可在毫秒内将机械刺激(例如细胞膜的张力和卷曲力)转化为电信号或生化信号，从而引发对细胞过程的调节，使细胞产生适应性反应. 因此，机械敏感通道蛋白介导的机械力传导过程是迄今已知的生物体内最快速的传导体系. Guharay等[3]在1984年利用贴片钳技术在鸡胚胎的骨骼肌细胞里发现了机械敏感通道蛋白. 1994年，来源于大肠杆菌的大电导机械敏感性离子通道(mechanosensitive channel of large conductance, MscL)成为了首个被克隆出来的机械敏感通道蛋白，随后MscL的结构和机械响应机制也得到了充分的解析，蛋白结构与细胞膜脂质特性之间的关系也因此被证明[4]. 迄今为止， MscL是被研究得最为透彻的一类机械敏感通道蛋白. 1998年克隆得到了第一个哺乳动物的机械敏感通道蛋白[5]. 在最近的20年里，这类机械敏感通道蛋白逐渐成为生物力学研究领域的关注点. 研究者通过破译生物体基因组发现了多个具有机械敏感潜力的蛋白，它们具有不同的功能和门控机制，人们对其结构功能和作用机理的研究也仍在继续.1 机械敏感通道蛋白分类近年来，被鉴定的真核机械敏感通道蛋白主要有退化蛋白/上皮钠离子通道(degenerin/epithelial sodium channel, DEG/ENaC)、瞬态受体电位(transient receptor potential, TRP)通道、双孔钾通道(two-pore-domain potassium channel, K2P)以及最新发现的Piezo蛋白.1.1 退化蛋白/上皮钠离子通道(DEG/ENaC)已发现DEG/ENaC家族通道蛋白共有5个成员(见图1)，最早被发现的是线虫退化蛋白MEC-4和DEG-1及哺乳动物上皮钠离子通道ENaC，此外还包括哺乳动物酸敏感离子通道ASICs、果蝇钠离子通道和软体动物中肽激活的钠离子通道(FMRF amide-activated Na+ channel, FaNaC)[6]. 这类通道蛋白能够选择性地通过钠离子且可被阿米洛利阻断，又因细胞外pH值下降而激活. DEG/ENaC通道蛋白家族具有相同的结构，包括2个跨膜结构域、 1个富含半胱氨酸的胞外环以及位于胞内的N端和C端(见图2)[7]. DEG/ENaC家族通道蛋白在多种器官和组织内表达，能够响应多种刺激，包括机械力、胞外低pH值环境以及FMRF酰胺四肽.图1 DEG/ENaC通道蛋白家族类型[6]Fig.1 Type of DEG/ENaC channels family 图2 DEG/ENaC通道蛋白家族结构[7]Fig.2 Structure of DEG/ENaC channels family1.2 瞬态受体电位(TRP)通道图3 TRP通道蛋白类型和结构[9]Fig.3 Type and structure of TRP channels familyTRP通道首次发现于1975年， Minke等[8]在果蝇的视觉传导系统中发现了trp 基因，可使光感受器具有钙离子依赖的光适应性；而该基因突变后，光感受器只能产生瞬时的感受电位， TRP通道因此而得名[8]. 大多数TRP通道蛋白对钙离子具有选择通透性，这使得其他阳离子无法通过. TRP家族的通道蛋白由4个TRP 亚基组成同源或异源四聚体. 动物体内的TRP蛋白根据序列的类似度可以分为7个亚类： TRPC、 TRPV、 TRPM、 TRPA、 TRPN、 TRPP和TRPML，而酵母的TRPY蛋白由于亲缘关系最远构成了第8个亚类[9]，如图3所示. TRP家族的通道蛋白具有类似的结构，都是由6个跨膜区以及位于胞内的N端和C端构成，其中TRPP可能是个例外，它多了一个跨膜区和一个位于胞外N端. 许多TRP蛋白在其氨基端有多个锚蛋白结构域(TRPM、 TRPP、 TRPML和TRPY除外). TRP 通道蛋白广泛存在于各种器官中，大量研究表明，多种形式的机械刺激可以激活或者调控某些TRP通道蛋白[10].1.3 双孔钾通道(K2P)图4 K2p通道蛋白结构[12]Fig.4 Structure of K2p channels钾离子通道是细胞内钾离子外流的离子通道，会引起外向或内向电流，广泛分布于骨骼肌、神经系统、心脏、血管等细胞内，是目前发现的亚型最多、功能最复杂的一类离子通道. 其中， K2P通道蛋白是细胞钾离子通道蛋白家族中的一个重要类型[11]. K2P通道蛋白由同源或异源二聚的亚基构成，每个亚基含有4个跨膜片段、两个孔道结构域和胞内的N端和C端(见图4). K2P通道家族内的序列同源性很低，只有孔道结构域具有最高的保守度. 研究发现， 3种K2P通道在体外具有机械门控的性质： TWIK相关钾离子通道(TWIK-related K+ channel 1, TREK-1)、 TREK-2和TWIK相关花生四烯酸受激钾离子通道(TWIK-related arachidonic acid-stimulated K+ channel, TRAAK). 异源表达的TREK-1可以对完整细胞以及离体斑块的膜拉伸产生响应，证明了机械力可以控制该通道. 类似的机械刺激也能够激活异源表达TREK-2和TRAAK通道. 它们对机械力的感应范围很广、响应阈值很低(0.5～12 mN·m-1)，感受到的机械力越强，通道打开的可能性也越高[12]. 此外， TREK-1和TREK-2也能够对细胞膜去极化过程、胞质pH值降低、温度升高以及加入的挥发性麻醉剂、多不饱和脂肪酸和磷脂产生响应. 异源表达的TRAAK同样能被除挥发性麻醉剂和酸性环境之外的其他刺激激活. 此外， K2P通道蛋白对心率失常、细胞凋亡、脑缺血保护、动脉张力调节等病理过程有非常重要的影响.1.4 Piezo蛋白2010年， Coste等[13]在小鼠神经母细胞瘤里发现Piezo1、 Piezo2两个基因(来源于希腊语“piezein”, 意为压力)对机械力门控非选择性阳离子电流的产生至关重要[13]. 随后证实了Piezo通道蛋白是一类新型的机械敏感通道蛋白，广泛存在于肾脏、膀胱、结肠、血管、肺、神经节等多种组织，可以非选择性地通过二价离子Ca2+、 Mg2+、 Mn2+、 Ba2+及一价碱性离子K+、 Na+等(见图5)[14]. Piezo机械敏感通道蛋白家族有两个结构与基因相似的蛋白Piezo1和Piezo2，它们由约2 500个氨基酸组成，包含24～36个跨膜区，可以算是人类已知的跨膜区最多的蛋白，且与其他目前已知的机械敏感通道蛋白或者电压敏感通道蛋白没有同源性[15]. 一系列研究结果表明， Piezo1蛋白在细胞对力学刺激的感应方面具有重要作用. Piezo2蛋白主要存在于神经元中，在敲除Piezo2相关基因后，神经细胞失去了对刺激的反应能力. 在人体中， Piezo1和Piezo2的基因编码区突变会引起遗传性干瘪红细胞增多症和远端关节弯曲综合症等遗传性疾病，证明该蛋白在人体生理功能中的重要性以及与疾病的相关性，因此具有作为重要药物靶点的潜在前景[16].图5 Piezo通道蛋白结构[14]Fig.5 Structure of Piezo channels1.5 其他机械敏感通道蛋白除了上述几类机械敏感通道蛋白之外，一些电压门控或者配体门控的通道蛋白，如Shaker-IR钾离子通道蛋白、 N型钙离子通道蛋白、 NMDA受体通道蛋白、钙离子依赖BK通道蛋白(BKCa)和G-蛋白偶联受体(G protein-coupled receptors, GCPR)等都展现出一定的机械敏感性，但与其生理功能没有直接关系[17-18].2 机械刺激类型为了更好地阐明机械敏感通道蛋白的作用机理和功能，研究者通过构建机械刺激模型可以实现对细胞的通道蛋白施加不同类型刺激以达到研究目的. 目前用于刺激机械敏感通道蛋白的机械力主要包括拉伸力、流体剪切力、压应力和超声刺激等.2.1 拉伸力许多研究表明，对细胞施加拉伸力能通过细胞膜产生的张力激活多种机械敏感通道蛋白： K2p通道蛋白家族的TREK-1和TRAAK均对细胞膜拉伸力产生响应[19]；Loukin等[20]发现TRPV4能被由细胞膜凸起产生的拉伸力激活. Li等[21]利用细胞牵张拉伸刺激系统对软骨细胞施加拉伸力，引起Ca2+内流和内质网应激反应，进而导致软骨细胞的凋亡；而Piezo1蛋白的抑制剂GsMTx4能有效地抑制这一过程，证明了Piezo1参与骨性关节炎的软骨细胞晚期凋亡过程.2.2 剪切力剪切力是流体在细胞上流动产生的摩擦力，例如动脉和静脉内的内皮细胞感知血液流动的力量. Cinar等[22]采用微流控系统作为流体剪切力的产生装置，通过控制通道的宽度来调节剪切力的大小，揭示正常红细胞表面的Piezo1通道蛋白参与了由剪切力介导的Ca2+内流和ATP释放的过程. Soffe等[23]的研究结果表明，向稳定表达TRPV4的HEK293细胞施加剪切力能激活TRPV4通道，并导致细胞内Ca2+水平升高. 此外，也有研究表明TRPP1通道蛋白表达于血管内皮细胞的纤毛上，当血流产生的流体剪切力作用于细胞时，纤毛作为上皮细胞剪切力传感器发生弯曲，进而通过TRPP1通道蛋白介导细胞内Ca2+浓度升高和NO合成过程[24].2.3 压应力基于原子力显微镜(AFM)系统对细胞产生的压应力也能激活机械敏感通道蛋白. Lee等[25]报道了利用原子力显微镜悬臂对软骨细胞精确施加压应力，能激活Piezo1/2，引发Ca2+内流，而加入Piezo1/2的多肽抑制剂GsMTx4或特异性siRNA能够抑制Ca2+的内流过程. 近来的研究进一步发现，细胞外基质(extracellular matrix, ECM)蛋白使Piezo1蛋白对机械力更加敏感. 在没有ECM 蛋白存在的情况下， Piezo1蛋白对由AFM悬臂产生的推动细胞膜的机械力相对不敏感；在悬臂的末端修饰上包裹ECM蛋白的珠子之后，能促进其和细胞的相互作用，在细胞间形成机械联结网络，使拉动细胞膜的力量能更有效地激活Piezo1通道蛋白[26].2.4 超声超声是一种非侵入式的刺激方式，可以无损伤地穿透大脑和其他组织内部，具有较高的时空分辨率. 2015年， Ibsen等[27]鉴定了一种能够响应超声波的机械敏感蛋白TRP-4，并将其表达在线虫的神经元上，实现超声波介导的感觉神经元的功能调控. 随后的研究发现，将K2P家族的TREK-1、 TREK-2和TRAAK表达于卵母细胞中，也能够响应超声刺激[28]. 2018年， Pan等[29]利用超声技术激活T细胞表面的机械敏感离子通道蛋白Piezo1，诱发下游的基因转录过程，用于嵌合抗原受体T细胞免疫治疗. Ye等[30]的近期研究表明，超声能精确控制神经元的兴奋性，他们将来自细菌的机械敏感性通道蛋白MscL通过病毒感染的方式表达在大鼠神经元中，利用超声刺激激活MscL，成功地赋予大鼠神经元超声敏感性.3 机械敏感通道蛋白的生理功能及其与疾病的关系3.1 心血管系统机械敏感通道蛋白被认为是导致心脏肥大的重要因素之一，并与多种形式的心力衰竭相关. 由于心室心肌细胞的机械变形与某些TRPCs通道蛋白的调节性表达有关，可能改变心室肌细胞对钙离子的调控，使得TRPC通道蛋白成为关注的热点. 因此，由机械敏感通道蛋白为分子基础构成的心脏机械传导对患病的和正常的心脏都具有重要的影响[31]. Yao课题组近期的研究证明了TRPC5通道的拉伸激活性及其在低渗透和动脉压力感受器机械补偿激活的全细胞离子电流中的作用[32].此外，在患有慢性心力衰竭的动物中，主动脉压力感受器终末与细胞体的βENaC和γENaC蛋白的表达量降低，导致了主动脉压力感受器敏感性下降. 因而，压力感受器有可能成为降低慢性心力衰竭死亡率的有效治疗靶点[33]. 机械敏感通道蛋白还与另一种常见的心脏功能缺陷-房颤有关. TASK-1通道蛋白在心房肌细胞上有大量表达，并且近期研究发现，在心脏发生房颤过程中TASK-1蛋白的重构参与了心房电重构. 在鼠的房颤和心脏衰竭的模型中发现TASK-1在心房细胞上的失调证明了机械敏感通道蛋白与心率失调发病机制有关，也为相关药物的研发提供了依据[34].3.2 神经系统ASIC是DEG/ENaC家族的一个成员蛋白，在哺乳动物的中枢和外周神经系统里至少有7个亚型的ASIC通道蛋白高表达. 相关基因的突变会引起肌肉、皮肤以及胃肠道中神经机械传导功能的丧失，因此ASIC通道蛋白有助于在不同类型的感官神经中的机械传导发挥正常功能，从而支配所有外围组织和器官[35]. 研究者在大鼠的视网膜神经节细胞中发现了TRPV4通道蛋白的表达，实验证明TRPV4引发的钙内流可能与高眼压所致的神经节细胞凋亡有关[36]. 另外， Piezo2蛋白的突变与远端关节挛缩5(distal arthrogryposis type 5, DA5)有关， DA5是一种以严重关节挛缩为特征的先天性疾病. 由于在肌肉和关节的细胞中没有发现Piezo2蛋白的表达，研究者认为DA5可能是由外周敏感神经元中Piezo2蛋白的过度活跃导致的[37].3.3 肿瘤机械敏感通道蛋白在肿瘤发生发展过程中的作用主要是与肿瘤转移和血管生成等过程有关. Schreibmayer课题组首次证实了恶性人类乳腺上皮细胞中机械敏感通道蛋白的存在，并推断这些机械敏感通道蛋白是以Piezo1蛋白为主[38]；同时，恶性乳腺上皮细胞MCF-7比非癌变的MCF-10A细胞对机械刺激更为敏感[39].而这一现象在其他组织的癌症细胞中并非完全相同. 例如，在肺癌细胞里Piezo1的表达量是明显低于正常肺上皮细胞的[40]. 通过基因敲除肺上皮细胞的Piezo1基因，能够降低细胞黏附、促进细胞迁移，并且在胃癌细胞也观察到了Piezo1蛋白表达降低的现象[41]. 除了Piezo蛋白之外， TRPV4和P2X7机械敏感通道蛋白在肿瘤转移中也发挥了重要作用，促进了肿瘤新生血管生成、跨内皮迁移并且提高了肿瘤细胞运动性；但与之相悖的，它们也与依赖于激活水平的癌细胞死亡有关，这也说明了机械敏感通道蛋白在细胞中具有非常复杂的功能性[42]. 因此，对机械敏感通道蛋白在肿瘤发展过程中的作用进行透彻地解析将有助于开发新的针对肿瘤转移的治疗药物.4 结语机械敏感通道蛋白在生物体的触觉、听觉、本体感知等感觉生成过程中起到了重要的作用，同时，也参与了心血管、神经、消化系统等多种组织器官对压力、流体剪切力等机械刺激的感知过程，是许多疾病产生和发展的分子基础. 然而，各种机械敏感通道蛋白在不同生理或病理过程中发挥的作用和机制不尽相同，其分子作用机制尚不明确. 因此，研究机械敏感通道蛋白在生理过程中的作用，将为相关疾病的治疗以及药物靶点的开发提供新的研究方向和重要的理论支持.参考文献：【相关文献】[1] HASWELL E S, PHILLIPS R, REES D C. Mechanosensitive channels: what can they do and how do they do it[J]. Structure, 2011, 19(10): 1356-1369.[2] PEROZO E, KLODA A, CORTES D M, et al. Physical principles underlying the transduction of bilayer deformation forces during mechanosensitive channel gating[J]. Nature Structural Biology, 2002, 9(9): 696-703.[3] GUHARAY F, SACHS F. Stretch-activated single ion channel currents in tissue-cultured embryonic chick skeletal muscle[J]. Journal of Physiology, 1984, 352(1): 685-701.[4] SUKHAREV S I, BLOUNT P, MARTINAC B, et al. A large-conductance mechanosensitive channel in E. coli encoded by mscL alone[J]. Nature, 1994, 368(6468): 265-268.[5] PRESTON G M, CARROLL T P, GUGGINO W B, et al. Appearance of water channels in xenopus oocytes expressing red cell CHIP28 protein[J]. Science, 1992, 256(5055): 385-387.[6] WALDMANN R, LAZDUNSKI M. H(+)-gated cation channels: neuronal acid sensors in the NaC/DEG family of ion channels[J]. Current Opinion in Neurobiology, 1998, 8(3): 418-424.[7] KWEON H J, SUH B C. Acid-sensing ion channels (ASICs): therapeutic targets for neurological diseases and their regulation[J]. Bmb Reports, 2013, 46(6): 295-304.[8] MINKE B, WU C F, PAK W L. Induction of photoreceptor voltage noise in the dark in Drosophila mutant[J]. Nature, 1975, 258(5530): 84-87.[9] ISLAM M S. Transient receptor potential channels[M]. Dordrecht: Springer, 2011：1033.[10] CUI Y, JIN X, QIU Z, et al. Mechanosensitive TRP channels in the nervous system and pain[J]. Chinese Journal of Histochemistry and Cytochemisty, 2018, 27(1): 77-81.[11] MATHIE A, VEALE E L. Therapeutic potential of neuronal two-pore domain potassium-channel modulators[J]. Current Opinion in Investigational Drugs, 2007, 8(7): 555.[12] BROHAWN S G. How ion channels sense mechanical force: insights from mechanosensitive K2P channels TRAAK, TREK1, and TREK2[J]. Annals of the New York Academy of Sciences, 2015, 1352(1): 20-32.[13] COSTE B, MATHUR J, SCHMIDT M, et al. Piezo1 and Piezo2 are essential components of distinct mechanically activated cation channels[J]. Science, 2010, 330(6000): 55-60. [14] WU J, LEWIS A H, GRANDL J. Touch, tension, and transduction - the function and regulation of piezo ion channels[J]. Trends in Biochemical Sciences, 2017, 42(1): 57-71. [15] SONG P, JIANG S, CHENG Y, et al. Research progress in the Piezo mechanosensitive channels[J]. China Journal of Traditional Chinese Medicine and Pharmacy, 2017, 32(4): 1669-1673.[16] ZHAO Q, WU K, GENG J, et al. Ion permeation and mechanotransduction mechanisms of mechanosensitive Piezo channels[J]. Neuron, 2016, 89(6): 1248-1263.[17] MARTINAC B. Mechanosensitive ion channels: molecules of mechanotransduction[J]. Journal of Cell Science, 2004, 117(12): 2449-2460.[18] MAKINO A, PROSSNITZ E R, BüNEMANN M, et al. G protein-coupled receptors serve as mechanosensors for fluid shear stress in neutrophils[J]. American Journal of Physiology-Cell Physiology, 2006, 290(6): 1633-1639.[19] PATEL A J, LAZDUNSKI M, HONORÉ E. Lipid and mechano-gated 2P domain K channels[J]. Current Opinion in Cell Biology, 2001, 13(4): 422-428.[20] LOUKIN S, ZHOU X, SU Z, et al. Wild-type and brachyolmia-causing mutant TRPV4 channels respond directly to stretch force[J]. Journal of Biological Chemistry, 2010,285(35): 27176-27181.[21] LI X F, ZHANG Z, CHEN Z K, et al. Piezo1 protein induces the apoptosis of human osteoarthritis-derived chondrocytes by activating caspase-12, the signaling marker of ER stress[J]. International Journal of Molecular Medicine, 2017, 40(3): 845-853.[22] CINAR E, ZHOU S, DECOURCEY J, et al. Piezo1 regulates mechanotransductive release of ATP from human RBCs[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2015, 112(38): 11783-11788.[23] SOFFE R, BARATCHI S, TANG S Y, et al. Analysing calcium signalling of cells under high shear flows using discontinuous dielectrophoresis[J]. Scientific Reports, 2015, 5: 11973. DOI: 10.1038/srep11973.[24] NAULI S M, KAWANABE Y, KAMINSKI J J, et al. Endothelial cilia are fluid shear sensorsthat regulate calcium signaling and nitric oxide production through polycystin-1[J]. Circulation, 2008, 117(9): 1161-1171.[25] LEE W, LEDDY H A, CHEN Y, et al. Synergy between Piezo1 and Piezo2 channels confers high-strain mechanosensitivity to articular cartilage[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2014, 111(47): E5114. [26] GAUB B M, MULLER D J. Mechanical stimulation of Piezo1 receptors depends on extracellular matrix proteins and directionality of force[J]. Nano Letters, 2017, 17(3): 2064-2072.[27] IBSEN S, TONG A, SCHUTT C, et al. Sonogenetics is a non-invasive approach to activating neurons in Caenorhabditis elegans[J]. Nature Communications, 2015, 6: 8264. DOI: 10.1038/ncomms9264.[28] KUBANEK J, SHI J, MARSH J, et al. Ultrasound modulates ion channel currents[J]. Scientific Reports, 2016, 6: 24170. DOI: 10.1038/srep24170.[29] PAN Y, YOON S, SUN J, et al. Mechanogenetics for the remote and noninvasive control of cancer immunotherapy[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2018, 115(5): 992-997.[30] YE J, TANG S, MENG L, et al. Ultrasonic control of neural activity through activation of the mechanosensitive channel MscL[J]. Nano Letters, 2018, 18(7): 4148-4155.[31] FRIEDRICH O, WAGNER S, BATTLE A R, et al. Mechano-regulation of the beating heart at the cellular level- mechanosensitive channels in normal and diseased heart[J]. Progress in Biophysics & Molecular Biology, 2012, 110(2/3): 226-238.[32] LAU O C, BING S, WONG C O, et al. TRPC5 channels participate in pressure-sensing in aortic baroreceptors[J]. Nature Communications, 2016, 7: 11947. DOI:10.1038/ncomms11947.[33] LI Y L, ZHANG D, TU H, et al. Altered ENaC is associated with aortic baroreceptor dysfunction in chronic heart failure[J]. American Journal of Hypertension, 2016, 29(5): 582.[34] WIEDMANN F, SCHULTE J S, GOMES B, et al. Atrial fibrillation and heart failure-associated remodeling of two-pore-domain potassium (K2P) channels in murine disease models: focus on TASK-1[J]. Basic Research in Cardiology, 2018, 113(4): 27.[35] TU H, ZHANG D, LI Y L. Cellular and molecular mechanisms underlying arterial baroreceptor remodeling in cardiovascular diseases and diabetes[J]. Neuroscience Bulletin, 2019(1): 98-112.[36] RYSKAMP D A, WITKOVSKY P, BARABAS P, et al. The polymodal ion channel transient receptor potential vanilloid 4 modulates calcium flux, spiking rate, and apoptosis of mouse retinal ganglion cells[J]. Journal of Neuroscience, 2011, 31(19): 7089-7101.[37] MURTHY S E, DUBIN A E, PATAPOUTIAN A. Piezos thrive under pressure: mechanically activated ion channels in health and disease[J]. Nature Reviews MolecularCell Biology, 2017, 18(12): 771.[38] LI C, REZANIA S, KAMMERER S, et al. Piezo1 forms mechanosensitive ion channels in the human MCF-7 breast cancer cell line[J]. Scientific Reports, 2015(5): 8364. DOI:10.1038/srep08364.[39] TSE J M, CHENG G, TYRRELL J A, et al. Mechanical compression drives cancer cells toward invasive phenotype[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2012, 109(3): 911-916.[40] MCHUGH B J, MURDOCH A, HASLETT C, et al. Loss of the integrin-activating transmembrane protein Fam38A (Piezo1) promotes a switch to a reduced integrin-dependent mode of cell migration[J]. Plos One, 2012, 7(7): e40346.[41] YANG X N, LU Y P, LIU J J, et al. Piezo1 is as a novel trefoil factor family 1 binding protein that promotes gastric cancer cell mobility in vitro[J]. Digestive Diseases & Sciences, 2014, 59(7): 1428.[42] HOPE J M, GREENLEE J D, KING M R. Mechanosensitive ion channels: TRPV4 and P2X7 in disseminating cancer cells[J]. The Cancer Journal, 2018, 24(2): 84-92.。
抗心律失常药物的靶向治疗
晚钠电流抑制剂
几种药物对INaT与INaL的抑制作用
缝隙连接蛋白修饰剂
缝隙连接蛋白修饰剂
缝隙连接是存在于细胞间的蛋白质管状，是一种动态结构，有多 种因素参与调节通道的开放和关闭，如细胞内PH、Ca2+浓度和 细胞膜电位等。
缝隙连接有多种功能，它与细胞的代谢和分化，物质的运输和电 兴奋的传导等有密切关系。
雷诺嗪
抗心绞痛药物 临床研究中：减少室速和房颤 具有心房选择性Na通道和K通道阻滞作用 清除半衰期：7小时 2项小型非随机研究显示：有效转复近期发生的房颤，
维持窦性心律 大型前瞻性临床研究正在进行
雷诺嗪
晚钠电流抑制剂
ACS患者应用雷诺嗪750mg-1000mg/d，明显降低VT发生率(p<0.001)
选择性心房通道阻滞剂
优势：避免致室性心律失常发生 分类：
Ikur通道阻滞剂： 维娜卡兰（vernakalant） AVE0118, AVE1231, S9947, S20951, ISQ-1, DPO-1, AZD7009; NIP141, NIP-142, acacetin
Ik-Ach通道阻滞剂 INa通道阻滞剂
维娜卡兰
临床评价 （一）急性房颤转复
CRAFT研究：静脉用药80min后高剂量组61%转复为窦律 对照组为35%
副作用：低剂量组16.7%，高剂量组22.2%。 ACT I 研究：维纳卡兰能够快速而有效地转复新发房颤。
用药24h之内没有TdP发生。 ACT III研究：再次显示维纳卡兰对新发房颤转复的有效性。 ACT IV研究：90min房颤的转复率为50.9%
晚钠电流增强的有害作用
1.内质网(SR)钙超负荷会发 生自发性钙释放进而引起钠 钙交換(内向电流): 迟后除极 (DAD)
自主神经调控免疫重构与心房颤动的发生
基金项目：国家自然科学基金（８１９７０２７７，８２１７０３１２）通信作者：赵庆彦，Ｅ ｍａｉｌ：ｒｕｙａｎ７１＠１６３．ｃｏｍ自主神经调控免疫重构与心房颤动的发生王学文 柯元甲 赵庆彦（武汉大学人民医院心内科武汉大学心血管病研究所心血管病湖北省重点实验室，湖北武汉４３００６０）【摘要】研究早已显示自主神经对免疫系统具有调控作用。
交感神经通过释放去甲肾上腺素激活β２肾上腺素受体，可调节免疫细胞的增殖、分化、成熟和效应功能，通过ｐ３８调节巨噬细胞极化及ｐ５３信号通路调节心肌炎性反应，从而增加心房颤动的易感性；迷走神经通过释放乙酰胆碱，特异性结合并激活组织巨噬细胞表面的α７烟碱型乙酰胆碱受体，选择性地抑制致炎细胞因子释放，对心房颤动的易感性有明显抑制作用。
现对自主神经调控免疫重构在心房颤动发生和维持中的最近研究进展做一综述。
【关键词】心血管病学；自主神经；免疫重构；心房颤动【ＤＯＩ】１０ １６８０６／ｊ．ｃｎｋｉ．ｉｓｓｎ．１００４ ３９３４ ２０２３ ０７ ０１６ＡｕｔｏｎｏｍｉｃＮｅｒｖｅＲｅｇｕｌａｔｅｓＩｍｍｕｎｅＲｅｍｏｄｅｌｉｎｇａｎｄＯｃｃｕｒｒｅｎｃｅｏｆＡｔｒｉａｌＦｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎＷＡＮＧＸｕｅｗｅｎ，ＫＥＹｕａｎｊｉａ，ＺＨＡＯＱｉｎｇｙａｎ（ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＣａｒｄｉｏｌｏｇｙ，ＲｅｎｍｉｎＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＷｕｈａｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ；ＣａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒＲｅｓｅａｒｃｈＩｎｓｔｉｔｕｔｅ，ＷｕｈａｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ；ＨｕｂｅｉＫｅｙＬａｂｏｒａｔｏｒｙｏｆＣａｒｄｉｏｌｏｇｙ，Ｗｕｈａｎ４３００６０，Ｈｕｂｅｉ，Ｃｈｉｎａ）【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｓｔｕｄｉｅｓｈａｖｅｌｏｎｇｓｈｏｗｎｔｈａｔｔｈｅａｕｔｏｎｏｍｉｃｎｅｒｖｅｈａｓａｒｅｇｕｌａｔｏｒｙｅｆｆｅｃｔｏｎｔｈｅｉｍｍｕｎｅｓｙｓｔｅｍ．Ｓｙｍｐａｔｈｅｔｉｃｎｅｒｖｅｓａｃｔｉｖａｔｅβ２ ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃｒｅｃｅｐｔｏｒｂｙｒｅｌｅａｓｉｎｇｎｏｒｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅ，ｗｈｉｃｈｃａｎｒｅｇｕｌａｔｅｔｈｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ，ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ，ｍａｔｕｒａｔｉｏｎａｎｄｅｆｆｅｃｔｏｒｆｕｎｃｔｉｏｎｏｆｉｍｍｕｎｅｃｅｌｌｓ，ｒｅｇｕｌａｔｅｍａｃｒｏｐｈａｇｅｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎｔｈｒｏｕｇｈｐ３８ａｎｄｍｙｏｃａｒｄｉａｌｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｒｅｓｐｏｎｓｅｔｈｒｏｕｇｈｐ５３ｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙ，ｔｈｅｒｅｂｙｉｎｃｒｅａｓｉｎｇｔｈｅｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙｔｏａｔｒｉａｌｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ．Ｔｈｅｖａｇｕｓｎｅｒｖｅｓｐｅｃｉｆｉｃａｌｌｙｂｉｎｄｓａｎｄａｃｔｉｖａｔｅｓｔｈｅα７ｎｉｃｏｔｉｎｉｃａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅｒｅｃｅｐｔｏｒｏｎｔｈｅｓｕｒｆａｃｅｏｆｔｉｓｓｕｅｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓｂｙｒｅｌｅａｓｉｎｇａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ，ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇｔｈｅｒｅｌｅａｓｅｏｆｐｒｏ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｃｙｔｏｋｉｎｅｓ，ａｎｄｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇｔｈｅｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙｔｏａｔｒｉａｌｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ．Ｔｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｒｅｖｉｅｗｓｔｈｅｒｅｃｅｎｔｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆａｕｔｏｎｏｍｉｃｎｅｒｖｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｉｍｍｕｎｅｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇｉｎｔｈｅｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅａｎｄｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅｏｆａｔｒｉａｌｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ．【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ；Ａｕｔｏｎｏｍｉｃｎｅｒｖｅ；Ｉｍｍｕｎｅｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ；Ａｔｒｉａｌｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ 近年来，越来越多的证据显示心房颤动（房颤）发生的过程中免疫微环境会发生明显改变，主要表现为心房免疫细胞的招募、激活和再分布，以及免疫因子的异常分泌，其称之为“免疫重构”。
房颤机制
炎症反应
研究发现肿瘤坏死因子也叫 TNF 它的过表达能使层 连蛋白 40 下调，以减少有效不应期同时还易引发房 性心律失常 。房颤和炎症指标——C 反应蛋白 (CRP) 存在关联性，CRP 上升可作为一个独立因素预测房 颤。 以上研究结果均表明了房颤的出现和炎症密切 相关，炎症也许在房颤的出现过程中发挥了重要作 用。
SAN:窦房结 SVC：上腔静脉 IVC：下腔静脉 RAA：右心耳 PVS： 肺静脉袖 LAA：左心耳 AVN：房室结
多子波无序激动学说解释了房颤之所以能持续维持 的问题，是持续性房颤和器质性房颤质变为永久性 房颤的科学解释，也是目前外科Maze手术和导管线 性消融治疗房颤的原始理论基础。但该学说可能只 是一种理想模式，因为同步区域激动并非均有折返 环存在，且其未突出易损心肌和特定部位在房颤起 源中的作用 。
钙离子通道：房颤发生时,心房收缩频率增加,与此同 时细胞内钙离子负荷增加,造成钙超载,促进房颤发展 。以腺病毒介导的 SERCA2a 基因转导在 AF 兔心房组 织中的过表达 可 以 增 加 肌 质 网 摄 取 和 Ca2+ 的 释 放, 减 少Ca2+ 内流, 从 而 降 低 细 胞 内 Ca2+ 浓 度 , 纠 正 AF 中Ca2+ 紊乱,进而减轻心房电重构 。
转子学说与多子波学说区别主要在于前者以未被激 动的可兴奋心肌为中心，存在一个到数个稳定折返 环，在传播过程中发生碎裂成更多转子。而后者则 认为房颤是由许多各自独立传播的微小子波共同激 动引发和维持的。
血管紧张素Ⅱ通过抑制人心房成纤维细胞ＢＫＣａ通道诱导心房纤维化
基金项目：泸州市人民政府西南医科大学科技战略合作项目（２０２１ＬＺＸＮＹＤ Ｚ０７，２０２１ＬＺＸＮＹＤ Ｊ２６）通信作者：于风旭，Ｅ ｍａｉｌ：ｙｕｌｕｃｈｕａｎ＠１６３．ｃｏｍ·论著·血管紧张素Ⅱ通过抑制人心房成纤维细胞ＢＫＣａ通道诱导心房纤维化贾春森 李磊 李劲平 谭宏伟 周伟 聂永梅 于风旭（西南医科大学附属医院心脏大血管外科，四川泸州６４６０００）【摘要】目的 探讨在血管紧张素Ⅱ（ＡｎｇⅡ）诱导心房纤维化的过程中，大电导钙激活钾通道（ＢＫＣａ通道）的作用机制。
方法 通过组织块贴壁法获取原代人心房成纤维细胞，使用免疫荧光染色进行鉴定。
用浓度为５００ｎｍｏｌ／Ｌ的ＡｎｇⅡ处理人心房成纤维细胞２４ｈ，实时荧光定量ＰＣＲ与蛋白质印迹法用于检测处理前后纤维化标志基因α 平滑肌肌动蛋白（α ＳＭＡ）、胶原蛋白Ⅰ（ｃｏｌｌａｇｅｎⅠ）和胶原蛋白Ⅲ（ｃｏｌｌａｇｅｎⅢ），以及ＢＫＣａ通道的α与β亚基的ｍＲＮＡ和蛋白表达水平，全细胞膜片钳技术检测ＡｎｇⅡ处理前后的ＢＫＣａ通道的电流变化。
结果 （１）人心房成纤维细胞经ＡｎｇⅡ处理后，α ＳＭＡ、ｃｏｌｌａｇｅｎⅠ和ｃｏｌｌａｇｅｎⅢ的ｍＲＮＡ和蛋白表达水平升高；（２）经过ＡｎｇⅡ处理后，ＢＫＣａ通道α及β亚基ｍＲＮＡ和蛋白表达水平降低；（３）人心房成纤维细胞存在功能正常的ＢＫＣａ通道，具有电压依赖性；（４）人心房成纤维细胞ＢＫＣａ通道的宏观电流幅度在经ＡｎｇⅡ处理后降低；（５）在人心房成纤维细胞上过表达ＢＫＣａ通道α亚基后，纤维化标志物α ＳＭＡ、ｃｏｌｌａｇｅｎⅠ和ｃｏｌｌａｇｅｎⅢ的表达受到了明显抑制。
结论 ＡｎｇⅡ可能通过抑制人成纤维细胞ＢＫＣａ通道的表达和功能来诱导人心房成纤维细胞的纤维化，并最终导致心房纤维化。
【关键词】心房纤维化；血管紧张素Ⅱ；人心房成纤维细胞；大电导钙激活钾通道【ＤＯＩ】１０ １６８０６／ｊ．ｃｎｋｉ．ｉｓｓｎ．１００４ ３９３４ ２０２３ １１ ０２０ＡｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎⅡＩｎｄｕｃｅｓＡｔｒｉａｌＦｉｂｒｏｓｉｓｂｙＩｎｈｉｂｉｔｉｎｇＢＫＣａＣｈａｎｎｅｌｉｎＨｕｍａｎＡｔｒｉａｌＦｉｂｒｏｂｌａｓｔＪＩＡＣｈｕｎｓｅｎ，ＬＩＬｅｉ，ＬＩＪｉｎｐｉｎｇ，ＴＡＮＨｏｎｇｗｅｉ，ＺＨＯＵＷｅｉ，ＮＩＥＹｏｎｇｍｅｉ，ＹＵＦｅｎｇｘｕ（ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＣａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒＳｕｒｇｅｒｙ，ＴｈｅＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＳｏｕｔｈｗｅｓｔＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｌｕｚｈｏｕ６４６０００，Ｓｉｃｈｕａｎ，Ｃｈｉｎａ）【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ Ｔｏｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆｌａｒｇｅｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅｃａｌｃｉｕｍ ａｃｔｉｖａｔｅｄｐｏｔａｓｓｉｕｍｃｈａｎｎｅｌ（ＢＫＣａ）ｉｎａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎⅡ（ＡｎｇⅡ） ｉｎｄｕｃｅｄａｔｒｉａｌｆｉｂｒｏｓｉｓ．Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｐｒｉｍａｒｙｈｕｍａｎａｔｒｉａｌｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓｗｅｒｅｏｂｔａｉｎｅｄｂｙｔｉｓｓｕｅｂｌｏｃｋａｔｔａｃｈｍｅｎｔｍｅｔｈｏｄａｎｄｉｄｅｎｔｉｆｉｅｄｂｙｉｍｍｕｎｏｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅｓｔａｉｎｉｎｇ．ＨｕｍａｎａｔｒｉａｌｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓｗｅｒｅｔｒｅａｔｅｄｗｉｔｈＡｎｇⅡ（５００ｎｍｏｌ／Ｌ）ｆｏｒ２４ｈ．Ｒｅａｌ ｔｉｍｅｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅＰＣＲａｎｄＷｅｓｔｅｒｎｂｌｏｔｗｅｒｅｕｓｅｄｔｏｄｅｔｅｃｔｔｈｅｍＲＮＡａｎｄｐｒｏｔｅｉｎｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｌｅｖｅｌｓｏｆｆｉｂｒｏｓｉｓｍａｒｋｅｒｇｅｎｅｓα ＳＭＡ，ｃｏｌｌａｇｅｎⅠａｎｄｃｏｌｌａｇｅｎⅢ，ａｓｗｅｌｌａｓαａｎｄβｓｕｂｕｎｉｔｓｏｆＢＫＣａｃｈａｎｎｅｌｓｂｅｆｏｒｅａｎｄａｆｔｅｒｔｒｅａｔｍｅｎｔ．ＡｎｄｗｈｏｌｅｃｅｌｌｐａｔｃｈｃｌａｍｐｔｅｃｈｎｉｑｕｅｗａｓｕｓｅｄｔｏｄｅｔｅｃｔｔｈｅｃｕｒｒｅｎｔｃｈａｎｇｅｓｏｆＢＫＣａｃｈａｎｎｅｌｓｂｅｆｏｒｅａｎｄａｆｔｅｒＡｎｇⅡｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ｒｅｓｕｌｔｓ （１）ＡｆｔｅｒＡｎｇⅡｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｈｕｍａｎａｔｒｉａｌｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ，ｔｈｅｍＲＮＡａｎｄｐｒｏｔｅｉｎｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｌｅｖｅｌｓｏｆα ＳＭＡ，ｃｏｌｌａｇｅｎⅠａｎｄｃｏｌｌａｇｅｎⅢｉｎｃｒｅａｓｅｄ；（２）ＡｆｔｅｒＡｎｇⅡｔｒｅａｔｍｅｎｔ，ｔｈｅｍＲＮＡａｎｄｐｒｏｔｅｉｎｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＢＫＣａｃｈａｎｎｅｌαａｎｄβｓｕｂｕｎｉｔｓｄｅｃｒｅａｓｅｄ；（３）ＨｕｍａｎａｔｒｉａｌｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓｅｘｉｓｔｎｏｒｍａｌＢＫＣａｃｈａｎｎｅｌ，ｗｈｉｃｈａｒｅｖｏｌｔａｇｅｄｅｐｅｎｄｅｎｔ；（４）ＭａｃｒｏｃｕｒｒｅｎｔａｍｐｌｉｔｕｄｅｏｆＢＫＣａｃｈａｎｎｅｌｉｎｈｕｍａｎａｔｒｉａｌｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓｄｅｃｒｅａｓｅｄａｆｔｅｒＡｎｇⅡｔｒｅａｔｍｅｎｔ；（５）ＡｆｔｅｒｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＢＫＣａｃｈａｎｎｅｌαｓｕｂｕｎｉｔｏｎｈｕｍａｎａｔｒｉａｌｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ，ｔｈｅｍＲＮＡａｎｄｐｒｏｔｅｉｎｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｌｅｖｅｌｓｏｆｆｉｂｒｏｓｉｓｍａｒｋｅｒα ＳＭＡ，ｃｏｌｌａｇｅｎⅠａｎｄｃｏｌｌａｇｅｎⅢｄｅｃｒｅａｓｅｄｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ ＡｎｇⅡｍａｙｉｎｄｕｃｅｆｉｂｒｏｓｉｓｉｎｈｕｍａｎａｔｒｉａｌｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓｂｙｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎａｎｄｆｕｎｃｔｉｏｎｏｆＢＫＣａｃｈａｎｎｅｌ，ａｎｄｆｉｎａｌｌｙｉｎｄｕｃｅａｔｒｉａｌｆｉｂｒｏｓｉｓ．【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】Ａｔｒｉａｌｆｉｂｒｏｓｉｓ；ＡｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎⅡ；Ｈｕｍａｎａｔｒｉａｌｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ；Ｌａｒｇｅｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅｃａｌｃｉｕｍ ａｃｔｉｖａｔｅｄｐｏｔａｓｓｉｕｍｃｈａｎｎｅｌ 心房颤动（房颤）是临床上最为常见的心律失常，有较高的发病率与死亡率，其发病机制复杂，其中以心房纤维化为代表的结构重构是重要始动因素［１］。
精氨酸加压素致心律失常的机制研究进展
精氨酸加压素致心律失常的机制研究进展刘衍恭;刘刚【摘要】精氨酸加压素( AVP)是一种由下丘脑的视上核和室旁核的神经细胞分泌的9肽激素,其拥有着广泛的心血管作用,并在心血管疾病中发挥着重要作用. 其促进水重吸收抗利尿作用和收缩血管维持血压作用已广为所知,并部分用于临床治疗. 此外在动物实验中观测到长期使用AVP拮抗剂能够改善心室重构、降低心律失常发生的现象,但具体机制仍不明确. AVP具有可以通过介导其受体( V1a受体)激活L 型钙通道、通过IP3受体抑制KCNQ钾通道及ATP敏感性钾通道以及升高细胞内游离钙浓度等诸多作用,而此类作用多可见于心律失常的发生发展. 现就AVP致心律失常的发生机制研究作一综述.【期刊名称】《安徽医科大学学报》【年(卷),期】2015(050)012【总页数】5页(P1838-1842)【关键词】精氨酸加压素;心律失常;离子通道【作者】刘衍恭;刘刚【作者单位】河北医科大学第一医院心内一科,石家庄 050031;河北医科大学第一医院心内一科,石家庄 050031【正文语种】中文【中图分类】R331.3+8精氨酸加压素（arginine vasopressin，AVP）亦称为抗利尿激素，是一种由下丘脑视上核和室旁核分泌的9肽激素，拥有着广泛的心血管作用，并参与多种心血管疾病的发生发展。
除调节水钠潴留及血管收缩作用，AVP还同时具有直接调控心肌细胞，参与心肌肥大［1］、心肌纤维化［2］、心律失常［3］等作用。
Van Kerckhoven et al［3］观测到长期使用V1a受体拮抗剂可降低心律失常的发生，多种研究［3-7］也证实AVP具有部分可导致心律失常的作用，如促进心肌纤维化，以及调节L型钙通道、KCNQ钾通道、ATP敏感性钾通道（adenosine triphosphate-sensitive potassium channel，KATP）等离子通道功能、升高细胞内游离钙浓度（［Ca2+］i）等诸多可能诱发心律失常的作用。
心脏hERG钾通道结构及其电压门控调节分子机制
520203962021401自从1994年鉴别出了KCNH2（hERG ）基因，众多研究逐渐揭示了该基因编码的快速激活延迟整流钾电流（I Kr ）在构成完整动作电位中的重要地位。
KCNH2基因全长包含1159个氨基酸，发生在不同位点的突变影响了通道的电压门控特性，称为Ⅲ类突变[1-2]。
Ⅲ类突变发生在hERG 通道的不同结构域改变了其门控动力学，主要表现为通道的激活减慢或去激活加速[3-4]。
因涉及复杂的通道结构域间相互作用，理解hERG 通道在心肌复极化过程中正常的电压门控机制，需要全面认识不同结构域在其构象改变中发挥的作用。
同属电压门控钾（Kv ）通道的Shaker 通道为hERG 通道的结构及动力学提供了研究基础，加上定点突变鉴定出了调节hERG 通道构象改变的重要结构域以及药物结合的高亲和力位点，逐步奠定了hERG 钾通道在心脏动作电位的重要角色。
近来，hERG 冷冻电镜结构显示出的结构细微差异，提示了门控机制可能涉及的新观点以及药物高敏感性的分子基础[5]。
由于hERG 通道各个不同的结构域都可能参与了其构象改变的调节，无论是先天性基因突变还是药物导致通道功能改变，结合定点突变后的功能研究与新的结构差异性认识，以及分子动力学模拟等可以更好地理解潜在的复杂机制[6]，为纠正hERG 通道功能丧失带来希望。
本文就近年来心脏hERG 钾通道结构及其电压门控调节分子机制的研究新进展作一综述。
1动作电位中的hERG 钾通道Ether-a-go-go （EAG ）钾通道家族包含ether-a-go-go （eag ）、eag-like （elk ）和eag-related （erg ）亚家族。
心脏hERG 通道也称为Kv11.1通道或ERG1钾通道，隶属于erg 亚家族，是EAG 钾通道家族成员之一[7-8]。
hERG 基因编码了I Kr 的成孔α亚基，与KCNE2编码的辅助β亚基MiRP1共同形成完整钾通道发挥作用。
心房颤动与自身免疫性疾病相关性的研究进展
.综述.心房颤动与自身免疫性疾病相关性的研究进展罗炎华1徐彤彤1*武琦2赵位昆1覃秋雨1*通信作者:徐彤彤,桂林医学院附属医院综合科(医疗保健病区)，电子邮箱 2655820200@ qq. com1桂林医学院附属医院综合科(医疗保健病区)，广西桂林市541001 ；2徐州医科大学生理学教研室,江苏省徐州市221004【提要】心房颤动是一种常见的心律失常，心房颤动的发生与心房重构及炎症反应密切相关。
自身免疫性疾 病是一种全身性免疫炎症性疾病，可并发包括心房颤动在内的各种心血管疾病。
近年来，大量关于自身免疫性疾病 与心房颤动发生关系的研究结果表明，自身免疫性疾病与心房颤动的发生具有明显的相关性。
本文就心房颤动与 自身免疫性疾病相关性的研究进展进行了综述。
【关键词】 心房颤动；自身免疫性疾病；心房重构；炎症；综述【中图分类号】R541 【文献标识码】A 【文章编号】1673-7768(2021 )01£058£5DOI : 10.16121/j. cnki. cn45-1347/r. 2021.01.18心房颤动是临床上最常见的快速型室上性心律 失常⑴，随着研究的深入，心房颤动患者的治疗方案得到不断优化，但由于受年龄等因素的影响,心房颤 动患者的住院率和病死率仍在逐年上升，从而对公共卫生安全造成极大的危害［2-3］o 目前心房颤动的发生机制尚无定论,一般认为炎症、氧化应激反应是导 致心房颤动发生的主要因素⑷。
自身免疫性疾病是指机体对自身抗原发生免疫炎症反应而导致自身组 织损害的疾病，近年来越来越多的研究表明，自身免 疫性疾病包括类风湿性关节炎、银屑病等会导致患者心血管疾病的发生风险增加［5-6］o 心房颤动是自身 免疫性疾病诱发的常见的心律失常之一，其发生机制可能涉及免疫系统的失调、炎症反应"T 。
近年来关 于自身免疫性疾病诱导心房颤动发生的研究又有了新发现，这些发现可能有助于阐明自身免疫性疾病与 心房颤动的相关性。