喹诺酮类药物的发展现状

喹诺酮类药物的发展现状

摘要：喹诺酮类药物是一类人工合成的抗菌药物，具有抗菌谱广、抗菌活性强等特点，目前广泛应用于临床抗感染治疗中。从喹诺酮类药物的发展过程、作用机制、耐药机制等方面进行分析和整理，综述其研究进展并对其未来的研究方向提出了建议，希望为今后喹诺酮药物的研究提供一定的参考依据。

关键词：喹诺酮类药物；发展过程；作用机制；耐药机制

感染性疾病一直是我国最常见而且难以治疗的疾病，各种致病菌也是导致许多疾病产生并发症的原因。抗感染药物一直在我国的医药市场上扮演着重要的角色，在世界范围内也占据着重要的地位。自青霉素被发现并应用于临床后，抗感染药物市场就逐渐被各种天然的或合成的抗生素所占据。喹诺酮类抗生素属于一类化学合成类药物，由于其抗菌效果好、抗菌谱广、组织和细胞穿透力强等特点，目前广泛用于治疗由革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌、厌氧菌、支原体、衣原体等引起的各类感染性疾病。

一、喹诺酮类药物的发展史

喹诺酮类药物近年来发展十分迅速，目前已发展为第四代，其临床抗感染治疗地位逐年提升，已成为一类可与β-内酰胺类抗生素竞争抗菌素临床用药的人工合成类抗生素。

第一代喹诺酮类药物以萘啶酸为代表，于1962年偶然从抗疟疾药——氯喹中分离并得到。它的抗菌谱窄且药效较弱，仅对大肠杆菌、

痢疾杆菌等部分肠杆科菌株具有抗菌作用，现在已基本被淘汰。为了得到抗菌活性更好、毒性更低、抗菌谱更宽的药物分子，人们对药物结构不断地进行修饰改造，新的品种相继开发面市。

第二代喹诺酮类药物以吡哌酸为代表，与第一代药物比较，它的抗菌谱有所增加，主要对大肠杆菌、痢疾杆菌、志贺菌属和少部分变形杆菌具有抗菌作用，但对革兰氏阳性菌的效果不佳。由于其应用范围窄、药动力学及安全性不理想，现已很少使用。

第三代喹诺酮类药物因结构中含有氟原子，被称为氟喹诺酮类药物。由于其药效和药性的不断改良，它的抗菌谱进一步扩大，抗革兰氏阴性菌效果更强。与前两代相比，增加了抗细胞内繁殖的病原体（衣原体、支原体、结核分枝杆菌等）的抗菌效果，并对部分革兰氏阳性菌显现抗菌作用。因其效果好、抗菌谱广、副作用小等特点，目前在临床中的应用非常广泛，如，环丙沙星、氧氟沙星、诺氟沙星、氟哌酸等。

第四代喹诺酮类药物是近年来研发出的具有“超广谱”抗菌活性的一类抗菌药物，代表药物有克林沙星、加替沙星、莫昔沙星、曲伐沙星等。与第三代喹诺酮类药物相比，具有更为广泛的抗菌谱和更好的抗菌效果。在保持原有的抗革兰氏阴性菌活性的基础上，结构中新增的8-甲氧基有助于增加抗厌氧菌活性，并增加了对光的耐受性，使光敏反应降低。C-7位上的氮双氧环结构使得抗革兰阳性菌活性也得到了加强，并扩宽了包括假单胞属在内的抗菌谱。

二、作用机制

喹诺酮类药物的作用位点主要是细菌的促旋酶和拓扑异构酶Ⅳ，这两个酶都是细菌生长所必须的酶，在细菌DNA的复制、转录和翻译中起着重要的作用，而喹诺酮类药物通过作用于这两个酶，与之形成喹诺酮药物-拓扑异构酶-DNA三元复合物，阻断DNA的复制而产生抑菌作用。DNA分子比较大，在合成过程中，必须形成负螺旋结构才能进入到较小的细菌细胞中去，而DNA促旋酶的作用就是把正超螺旋结构的DNA变为负超螺旋结构。DNA促旋酶由A、B两个亚单位组成，在合成过程中，A亚基先切断DNA一条后链形成缺口，然后B亚基催化ATP水解产生能量，使DNA前链后移，此时A亚基再将缺口封闭从而形成负超螺旋结构。而喹诺酮类药物通过非碱基配对方式与A亚基结合，使其不能封口。DNA不能形成正常负超螺旋结构，DNA单链暴露，阻断DNA复制，引起DNA断裂，染色体发生不可逆损害导致细菌死亡。

三、耐药机制

近年来，随着抗生素类药物在临床上的广泛使用，各种耐药菌株不断出现，针对喹诺酮类药物的耐药菌也越来越多，耐药现状日益严峻，呈全球蔓延趋势。其中比较常见的是革兰氏阳性球菌和假单胞菌属，其次是肠杆菌科。

另外，其他一些耐喹诺酮药物的菌种也有报道，如，某些肺炎克伯雷菌、变形杆菌、大肠杆菌等临床分离株也被发现具有喹诺酮抗性。我国喹诺酮耐药性发展尤为严重，目前几乎所有医院感染常见致病菌均可见到喹诺酮耐药菌株。革兰氏阳性菌对喹诺酮类药物的耐药率上升

较快，特别是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌对环丙沙星的耐药率已达90%～99%，对氧氟沙星也达到82%，而肠球菌对环丙沙星的耐药率已达82%。

目前认为喹诺酮类药物的耐药机制主要有：拓扑异构酶突变、细菌细胞膜通透性改变及药物主动外排。

（一）拓扑异构酶突变

拓扑异构酶是参与细菌DNA复制的关键酶，也是喹诺酮类药物的主要作用靶点，药物通过与之结合抑制DNA的复制而产生抑菌效果。一般认为，拓扑异构酶突变是导致细菌产生喹诺酮耐药性的主要原因，特别是革兰氏阴性菌耐药性的产生。DNA促旋酶的A、B亚基分别是由gyrA和gyrB编码，拓扑异构酶Ⅳ的C、E亚基分别由parC 和parE编码。如果编码这两种酶的任何一个或多个基因发生突变，都可能引起耐药性的产生。这些含有突变位点的序列被称为喹诺酮抗性决定区。临床研究发现，如果gyrA或parC基因发生突变，A亚基或C亚基结构发生变化，会导致喹诺酮类药物与靶点酶的亲和力降低，从而产生耐药性。

（二）细菌细胞膜通透性改变和主动外排

许多研究表明，喹诺酮类药物耐药性的产生除了与QRDRs发生的突变有关之外，还与细菌细胞膜通透性改变和细胞的主动外排机制有关。细胞膜作为细胞中一道天然屏障能限制一些大分子物质进入细胞。如果细菌细胞膜的通透性发生了改变（主要是降低）则会阻碍大分子药物进细胞，胞内药量减少甚至药物无法进入从而导致耐药性的

产生。

而细菌的主动外排机制是导致喹诺酮类耐药的另一方式。大部分细菌如，大肠杆菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌等胞内都含有能量依赖的外排泵，能将进入胞内的药物选择或非选择性地排出细胞外。一旦相关蛋白在细菌胞内表达水平过高，则胞内药物被大量排出浓度降低，从而导致细菌耐药。多药外排泵除了作用于喹诺酮类药物之外，也能作用于其他抗生素如β-内酰胺类、氨基糖苷类、大环内酯类等。因此，表达有多药外排泵的细菌一般都表现出交叉耐药现象。

四、展望

如今喹诺酮类药物的研究已逐渐成熟，不断更新换代，并凭借其高效、广谱、低毒等特点，广泛应用于临床和兽医上，具有广阔的开发和应用前景。作为一类合成抗菌药物，可通过研究其作用机制、构效关系等方式筛选出更为高效、广谱、安全的药物。但其耐药性问题及存在的不良反应还有待进一步解决。随着不断改良和发展，喹诺酮类药物必能凭借其优势，成为治疗临床上各种感染疾病的首选药物之一。

参考文献：

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