注射剂工艺

垫隔离膜：涤纶膜
涤纶膜的处理：

将直径38mm的薄膜，逐张分散，用药用乙醇浸泡 或放入蒸馏水中于112～115℃热处理30分钟或煮 沸30分钟； 再用滤清的注射用水动态漂洗备用。 操作中要严格控制环境，防止污染。 对于某些碱性药液如碳酸氢钠，可考虑使用聚丙 烯薄膜。

3、输液的配制与过滤
(3)注意事项
①配制环境要清洁，一般并不要求无菌，但所用器具和原
料及附加剂尽可能无菌； ②配制剧毒药品，严格称量和核对，并谨防交叉污染； ③对不稳定性药物应注调配顺序，有时还要控制温度和避 光操作；
④对不易滤清的药液可加0.1-0.3%的活性碳（一级针用碳
或767型针用碳）处理，小量注射液可用纸浆混碳处理。 注意活性碳对药物的吸附作用，宜酸碱处理并活化。
实际配液量=实际灌注量＋实际灌注时损耗量
（二）注射容器的处理
1.安瓿的种类和式样
注射剂容器：有颈安瓿、粉末安瓿、青霉素小瓶等
安瓿规格：1、2、5、10、20ml等。 国标GB2637-1995规定水针剂使用的安瓿一律为曲颈易 折安瓿。 易折安瓿分为色环易折安瓿和点刻痕易折安瓿。 两室注射容器：下隔室装无菌粉末，上隔室盛溶剂， 中间用特制的隔膜分开。
注射剂制备工艺 培训材料
一、注射剂的工艺流程
注射剂一般生产过程包括：原辅料和容器的前 处理、称量、配制、过滤、灌封、灭菌、质量 检查、包装等步骤。 总流程由制水、安瓿前处理、配料及成品四个 部分组成，其中环境区域划分为控制区与洁净 区。
二、注射剂的制备
（一）原料的准备
计算原料用量称量(两人核对)，可酌情增加投料量。 原料(附加剂)实际用量=原料(附加剂)理论用量原料成 品标示量百分数/原料(附加剂)实际含量 原料(附加剂)用量=实际配液量成品含量％
五、输液
一、概述
输液(infusion solution)：是由静脉滴注输入 体内的大剂量(一次给药在100ml以上)注射液。 不含防腐剂或抑菌剂 包装：玻璃或塑料的输液瓶或袋 使用：输液器
二、输液的分类与质量要求
(1)分类： 电解质输液：如氯化钠注射液、乳酸钠注射液
营养输液：如葡萄糖注射液、氨基酸、脂肪乳酸注射液
涤机组。
6.安瓿的干燥和灭菌 一般置于120-140℃干燥；180℃,1.5h干热灭菌。 大生产中多采用隧道式烘箱，主要由红外线发射装置 和安瓿传送装置组成。
（三）注射液的配制与过滤
1.注射液的配制
(1)配制用具的选择与处理
常用装有搅拌器的夹层锅配液 用具的材料：玻璃、耐酸碱搪瓷、不锈钢、聚乙烯等。 用具的处理：清洁液或洗涤剂洗净→新鲜注射用水荡洗 （或灭菌）→备用，使用完毕后立即刷洗干净。 (2)配制方法 浓配法：配制药物浓溶液→过滤 →稀释 稀配法：一次配置成所需浓度的药物溶液→过滤
装量检查法具体操作过程：
取供试品 5 瓶 (支)，除去标签、铝盖， 容器外壁用 乙醇洗净，干燥，开启时注意避免玻璃屑等异物落入容器 中，分别迅速精密称定，倾出内容， 求出每 1瓶(支)的装
量与平均装量。每1瓶(支)中的量与平均相比 较，应符合
上表的规定。如有1瓶(支)不符合，应另取 10瓶(支)复试， 均应符合规定。

配制：浓配法，常加入0.01～0.5％针用活性炭
(3) 柴胡注射液
【处方】北柴胡 氯化钠 吐温80 1000g 8.5g 10ml (主药) (等渗调节剂) (增溶剂)
注射用水
加至
1000ml
（溶剂）
【制备】柴胡→10倍量的水→加热回流6h →蒸馏，初蒸 馏6000ml →重蒸馏至1000ml水→氯化钠、吐温80→过 滤→灌封→100℃, 30min灭菌。
检漏
灭菌检漏两用灭菌器：灭菌
完毕→冷水淋洗安瓿→抽气→ 吸入颜料溶液至盖过安瓿→关 不同批号或相同的色泽，不 同品种的注射剂，不得在同一 闭色水阀→放开气阀抽回色水。 灭菌后，趁热立即于灭菌锅 灭菌区同时灭菌。 内放入颜色水，安瓿遇冷内部 注射剂从配制到灭菌，必须 压力收缩，颜色水即从漏气的 在规定时间内完成(12h)。 毛细孔进入而被检出。 凡 能 耐 热 的 产 品 ， 宜 采 用
【注解】

(1) 维生素C分子中有烯二醇式结构，故显强酸 性。加入碳酸氢钠(或碳酸钠)，使维生素C部分 地中和成钠盐，以避免疼痛。同时碳酸氢钠起调 节pH的作用，以增强本品的稳定性。

(2) 维生素C的水溶液与空气接触，自动氧化成 脱氢抗坏血酸。 (3) 本品稳定性与温度有关，故以100℃15分钟 灭菌为好。但操作过程应尽量在避菌条件下进行， 以防污染。
115℃30min灭菌。
三、注射剂的质量检查
1. 澄明度检查 我国对澄明度检查的要求：取供试品，在黑色背景、 20W照明荧光灯光源下，用目检视，应符合卫生部关于澄 明度检查判断标准的规定

白点多为原料或安瓿产生； 纤维多半因环境污染所致； 玻屑往往是由于割口灌封不当所造成。 国产BY-1型澄明度检测仪


3. 无菌检查

任何注射剂在灭菌操作完成后，必须抽出一定数量的 样品进行无菌试验，以确保制品的灭菌质量。

通过无菌操作制备的成品更应注意无菌检查的结果。 具体检查方法参看《中国药典》。
有些注射剂品种如生物制品要求检查降压物质 以猫为实验动物 pH检查、刺激性、过敏试验、抽针试验等
4. 降压物质检查
2.安瓿的质量要求
①应无色透明；
②应具有低的膨胀系数、优良的耐热性； ③熔点低； ④不得有气泡、麻点及砂粒； ⑤应具有足够的物理强度； ⑥应具有高度的化学稳定性。
制造安瓿的玻璃：
①硬质中性玻璃(低硼酸硅盐玻璃，化学稳定性好，适 合近中性或弱酸性的注射剂)； ②含钡玻璃(耐碱性好，适合碱性较强的注射剂，如磺 胺嘧啶钠注射液)；
0.05g以下或0.05g
±15%
0.15g以上~0.5g
±7％
0.05g以上~0.15g
±10%
0.5g以上
±5％
装量检查法：
注射液的标示装量为2m1以上至10m1者取供试品3支， 10ml上者供试品2支； 开启时注意避免损失，将内容物分别用干燥的注射器 抽尽， 在室温下检视； 测定油溶液或混悬液的装量时，应先加温摇匀，再用 干燥注射器抽尽后，放冷至室温检视。 每支注射液的装量均不得少于其标示量。

5. 其他检查

注射液的装量
灌注射液时，适当增加装量，以保证注射用量不少于 标示量。除另有规定外，供多次用量的注射液，每一 容器的装量不得超过10次注射量，增加的装量应能保 证每次注射用量。 注射用无菌粉末的装量差异除另有规定外，注射用无 菌粉末的装量差异限度，应符合以下规定:
平均数量 装量差异限度 平均装量 装量差异限度
④板框式压滤机(多用于注射剂预滤)
⑤微孔滤膜过滤器
理化性质：热稳定性和化学性 能稳定。 膜材质：纤维酯膜、尼龙膜、 聚四氟乙烯膜 用途：注射剂精滤和除菌过滤 优点：孔径小，截留能力强； 孔径大小均匀，不易泄漏；滤速 快；滤膜无介质的迁移；无交叉 污染。
缺点：易堵塞，有些滤膜化学 性质不理想。
⑥压滤器 ⑦其他，如超滤装置、钛 滤器、多孔聚乙烯烧管过滤 器等。 在注射液生产中，一般采 用二级过滤： 预滤(砂滤棒、垂熔玻璃 漏斗、板框式压滤机或预滤 膜)→精滤(滤膜)。
胶体输液：如右旋糖酐注射液、明胶、PVP等 含药输液：如替硝唑、苦参素等
(2)质量要求：
与注射剂基本一致。渗透压可为等渗或偏高渗，不能引 起血象的任何异常变化，不能有产生过敏反应的异性蛋 白及降压物质。 更应注意无菌、无热原、澄明度这三项
三、输液的制备
(一)输液的制备工艺流程
(二)输液容器的准备
助滤剂：指某种质地坚硬的，能形成疏松滤渣层的一 种固体颗粒。常加入滤浆中或制成糊状物铺于过滤介 质表面，作用是减少过滤的阻力。 常用的助滤剂：
①硅藻土(主要成分二氧化硅)；
②活性碳(有较强的吸附热原和微生物的能力，能吸 附生物碱类药物)；
③滑石粉(吸附性小，能吸附溶液中过量不溶性的挥 发油和色素，适用于含粘液、树胶较多的液体)；
1、输液瓶的质量要求和清洁处理 玻璃瓶、聚丙烯塑料瓶、塑料袋：水洗、酸洗、碱洗等 2、附件的处理 橡胶塞的质量要求： ①富有弹性及柔软性； ②能耐多次穿刺而无碎屑脱落；
③具有耐溶性；
④耐高温灭菌；
⑤化学性质稳定； ⑥对药物或附加剂作用应达最低限度； ⑦无毒性，无溶血作用。

处理方式：酸碱法处理→水洗pH呈中性→纯水煮沸30分钟 →注射用水洗净。
增加滤速的方法：加压或减压；升温；预滤；使杂质 颗粒变粗等。
(2)过滤介质与助滤剂
常用过滤介质： ①滤纸(普通和分析用滤纸） ②脱脂棉(口服液体过滤) ③织物(精滤前的预滤，或注射剂脱碳过滤) ④烧结金属(注射剂初滤)
⑤多孔塑料(1、5、7m，其中1m可用于注射剂过滤)
⑥垂熔玻璃(广泛用于注射剂过滤) ⑦多孔陶瓷(主要用于注射剂精滤) ⑧微孔滤膜(主要用于注射剂精滤和除菌过滤)
④纸浆(有助滤和脱色作用，中药注射剂中应用较多)。
(3)过滤装置
①普通漏斗(玻璃和布氏) ②垂熔玻璃滤器(垂熔玻璃 漏斗、滤器和滤棒) 3号和G2号常压过滤；4号和 G3号减压或加压过滤；6号以及 G5、G6号用于无菌过滤；
使用完毕用水抽洗，并以 1%-2%硝酸钠硫酸液浸泡处理。
③砂滤棒(硅藻土滤棒和多 孔素瓷滤棒) 垂熔玻璃滤器

(2) VB2注射液
【处方】维生素B
22.575g
(主药)
烟酰胺
乌拉坦 苯甲醇
77.25g
38.65g 7.5ml
(助溶剂)
(局麻剂) (抑菌剂)
注射用水
加至
1000ml
（溶剂）
【制备】烟酰胺、乌拉坦→适量射用水→活性碳0.1g→放 置15min →脱碳→加注射用水至900ml，80-90℃→维生 素 B2→ 保 温 2 0 min→ 室温 ， 苯 甲醇 →0 .1 mol/L HCl 调 pH5.5-6.0→注射用水全量，10℃以下放置8h→过滤→ 灌封→100℃, 15min流动蒸气灭菌。
（4）注射液的灌封
灌封：手工和机械灌封
封口：拉封和顶封。要求严 密不漏气，颈端圆整光滑， 无尖头和小泡，常用拉封。 注意事项：剂量准确；药液 不沾瓶；惰性气体的通入。
出现问题：剂量不准；封口 不严；出现大头、焦头、瘪 头、爆头等。应分析原因及 时解决。
（5）注射液的灭菌与检漏
注射剂的灭菌
1～5ml安瓿：100℃30min 10～20ml安瓿：100℃45min
③含锆玻璃(具有更高的化学稳定性，耐酸、碱性能好，
可盛乳酸钠、碘化钠、酒石酸锑钠等)。
3.安瓿的检查
物理检查：外观、尺寸、应力、清洁度、物理
稳定性百度文库。
化学检查：耐酸、碱性和中性检查。
装药试验：安瓿与药液的相容性。 4.安瓿的切割和圆口 切割：安瓿颈具有一定长度 圆口：颈口截面熔融光滑
5.安瓿的洗涤 一般用离子交换水灌瓶蒸煮；质量较差的用0.5%的醋 酸水溶液蒸煮。 安瓿洗涤设备：喷淋式、超声波和气水喷射式安瓿洗
2.注射液的过滤
过滤作用：依靠截介质的拦截作用 过滤方式：表面过滤→颗粒被截留在介质表面上 深层过滤→颗粒被截留在介质孔道内 (1)影响过滤的因素 液体的流动遵循Poiseuile公式：V=Pr4t/8L 影响滤速（v＝V/t）的因素：P↑，v↑；r↓，v↓； S↑，v↑； ↑，v↓；L↑，v↓
2. 热原检查

热原检查目前各国药典法定的方法仍主要为家兔法。选 用家兔作试验动物，是因为家兔对热原的反应和人是相 同的。 鲎试验法：其原理是利用鲎(Limus polyphemus)的变形 细胞溶解物(amebecyte lysate)与内毒素之间的凝集反 应。但对革兰氏阴性菌以外的内毒素不灵敏，不能取代 家兔的热原试验法。 因为鲎细胞中含有一种凝固酶原和一种凝固蛋白原，前 者经内毒素激活而转化成具有活性的凝固酶，使凝固蛋 白原转变为凝固蛋白而形成凝胶。
四、注射剂处方与制备工艺分析
(1) Vc注射液
【处方】 维生素C
EDTA-2Na 碳酸氢钠
104g
0.05g 49.0g
(主药)
(络合剂) (pH调节剂)
亚硫酸钠
注射用水 加至
2.0g
1000ml
(抗氧剂)
(溶剂)
【制备】80％注射用水→通二氧化碳→EDTA-2Na、亚硫酸钠 →维生素C→碳酸氢钠(pH6.0-6.2)→注射用水全量→过滤 →通二氧化碳灌封→100℃, 15min流动蒸气灭菌。