TLR及信号通路课件(Toll样受体及其信号转导)

hTLR1
hTLR6
hTLR10
hTLR2
* dToll9
hTLR9
人类
hTLR7
hTLR8
hTLR5
hTLR3
hTLR4
dToll6
dToll8
dToll7
18Wheeler 果蝇
dToll dToll5
dToll3
dToll4
果蝇：9Toll; 人类：10TLR;
鼠：9TLR;
II: TLR的分子结构与配体
---NOD样受体 ---RIG-1样受体
NLR: MDP系吞噬溶酶体中解离的革兰阳性菌胞壁肽聚糖相关成分，属PAMP
NLR
TLR
RLR
Toll样受体（ TLR ）：
• TLR发现； • TLR的分子结构与配体； • TLR的胞内分布和定位； • TLR信号转导与调控； • TLR的生物学功能； • 靶向TLR的疾病治疗
•可被固有免疫的特定受体所识别;
•病原体赖以生存、变化较小的主要部分(如病 毒的双链RNA和细菌的脂多糖)， 因此病原体 很难发生突变逃逸固有免疫的作用。
PAMP分类：
PAMP
糖类/脂类 细菌胞壁
病毒/细菌 胞核/产物
脂多糖：革兰阴性菌 肽聚糖：革兰阳性菌
糖 脂：分枝杆菌 甘露糖Cp：G酵DN母A菌
Toll样受体及其信号转导
Toll like receptor (TLR) and its cell signaling
内 容：
• 病源体相关的分子模式（PAMP） 与模式识别受体(PRR)
• Toll样受体（ TLR ）
社会有机体的：
病源体相关的分子模式（PAMP） 模式识别受体(PRR)
小偷小摸 交通违规
M\088
TIRAP
HF-«B
TRAM TRJ F
HF-«B Ty[w I IFLI
NF-<B
•••@• klyDBB•dependo‹›I pet:hway Inflammatory cytokines
TLR
Virus-infected cells
Plesma membrane
Endolysosome
TLR信号转导与调控
LPS
配体 受体
TLR通路组成
接头蛋白：MyD88 衔接蛋白
TLR 的配体：
a
TLR8If¶?o(??l}?½?@'[A
配体（PAMP）介导TLR的活化
TLR结构示意图
胞外区
跨膜区：富含Cys 胞内区:TIR，蛋白
相互作用区
•TLR 二聚化： 比如TLR3/4二聚体，TLR2/ TLR1异二聚体等。
TLR结构简图富含亮氨酸 重复来自列(TLR/IL-1R)
模式识别受体特点：
•胚系基因编码； •组成性地持续表达； •快速应答； •识别各种病原体表达的PAMP。
模式识别受体种类与分布：
• 体液中的模式识别分子:PRR的游离形式
---五聚体蛋白： 识别PAMP成分中的磷酸胆碱。 ---甘露糖结合凝集素：识别PAMP的碳水化合物。 ---脂多糖识别蛋白
模式识别受体种类与分布：
dsRNA
poly(I:C) dsRNA
Autophagosome
(TLR3/7/8/9):
Bacteria
MyDB8
DNA TLRB
IRF3
ER UNC93B1
TLRs
Inflammatory cytokines T , ÷ ‹••‹
IRF7 Inflammatory cytokines T„ » I lFN
单链RNA 双链RNA
PAMP主要成分脂多糖(A)和肽聚糖(B)的结构 Mur(MurNac)：乙酰胞壁酸；Glc(GIcNac)：乙酰葡糖胺。
认识脂多糖 （LPS）
• 脂多糖是PAMP的一个典型代表。对脂多糖的识别在固有 免疫中有特殊的地位。
• 首先，脂多糖为革兰阴性菌的胞壁成分，免疫刺激作用最 强，全身感染会引起内毒素休克。这一致命的综合征是全 身细菌感染后大量细胞因子特别是TNF~a的分泌所引起， 可导致脑、心、肾、肝等要害器官的衰竭，因而LPS又称 内毒素。
TLR发现
Discovery of Toll / TLRs
Toll mutation
TLRs 发现/研究进展 /潜在应用：
TLR基因克隆和功能鉴定； TLR信号传导通路鉴定； TLR在发育、抗感染免疫和 其他生物学过程中的作用； TLR: 疾病干预的靶点。
人类与果蝇Toll / TLR进化树比较
• LPS还是固有免疫信号转导研究的突破口之一，由此发现 了相应的受体TLR4，及一些当初未知的炎症基因信号转 导和激活方式，开拓了研究固有免疫识别的新局面。
模式识别受体 Pattern recognition receptor，PRR
•模式识别受体是主要由免疫系统细胞 表达的、识别微生物特定分子结构即 病原相关分子模式的免疫受体。
LRR
23 LRR ； Dimer: LRR12 /20 LRR20: 参与配体结合
TLR3 ectodomain
TIR 结构域介导的细胞互作 TIR
TIR 结构域介导的信号传递与调控
TLR的胞内分布和定位
TLR的组织分布
• TLR广泛分布于免疫器官和心、脑、肺、肝、肾 等器官组织内；
• TLR主要表达在免疫细胞，在某些上皮细胞和成 纤维细胞也有表达；
• 不同的TLR可表达于不同细胞上；
• 同一细胞可表达多种TLR。
Expression patterns and PAMP specificities
TLR胞内定位: 细胞膜配体； 内体、溶酶体和内质网TLR
@$gTLR TLR /2/4/5/6/1
Trlacyl LPS
TLR2-TLR1
Endosorne
• 细胞表面模式识别受体
---甘露糖受体 （巨噬细胞） ---清道夫受体 （巨噬细胞）: LPS;脂蛋白；氧化LDL等 ---Toll样受体 (TLR 1/2/4/5/6/10)
识别PAMP的甘露糖受体（A）和清道夫受体(B)
模式识别受体种类与分布：
细胞内模式识别受体
---Toll样受体 (TLR3/7/8/9)
治安联防/片警 交通警察 铁
违章摆摊
血城管
官员腐败
中纪委 防
劫持人质
暴警察
外敌入侵
陆海空三军
Health-threatening pathogens
a
I PAMP
HO
HO
HO
|
OH
HO
HO._ H O —P— O
H
HM '
‘ O — P— O H HO
病源体相关的分子模式（PAMP）的特点
•结构恒定,进化保守；