成人急性淋巴细胞白血病ALL治疗进展
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Stock et al. Blood. 2008 Sep 1;112(5):1646-54
Retrospective analysis of CCG versus CALGB in AYA patients with ALL
CCG方案在各年龄亚组中的疗效均优于CALGB方案
Stock et al. Blood. 2008 Sep 1;112(5):1646-54
CCG方案在巩固治疗中药物累积剂量明显高于CALGB方案
Stock et al. Blood. 2008 Sep 1;112(5):1646-54
Retrospective comparison of trials involving AYA ALL patients
MRD在成人ALL治疗中作用
CCG方案较CALGB方案明显改善AYA ALL的EFS和OS
Stock et al. Blood. 2008 Sep 1;112(5):1646-54
Retrospective analysis of CCG versus CALGB in AYA patients with ALL
CCG方案较CALGB方案明显减少ALL CNS复发
– GIMEMA LAL 1205和MD Anderson的研究达沙替尼组显现更好 的生存优势
目前认为CR1期行allo-HSCT仍然是治疗Ph+ALL的金标准
– Allo-HSCT的“金标准”近年来也受到了挑战
– 意大利EsPh ALL等一些研究提示allo-HSCT较TKI+化疗并无优势
基于MRD的危险分层、分子学缓解对Ph+ALL治疗极其重 要
MRD与成人ALL的复 发风险密切相关
MRD用于
– 预后分层 – 评价治疗反应 – 预示复发
• MRD检测方法
– RQ-PCR – 多参数流式
• MRD检测的时间点选择
– 诱导治疗期间 – 诱导治疗后 – 巩固维持期间 – HSCT前后
Seminars in Oncology, 2012, 39 (1): 47-57
MRD检测对预后的评估价值
标危ALL分子复发较分子缓解显著预后不良
Seminars in Oncology, 2012, 39 (1): 47-57
基于GIMEMA、GRAALL、EWALL等研究数据，有学者 提出采用毒性较小的方案，更快、更安全CR，有更多机 会接受Allo-HCT
低毒性化疗诱导策略的长期结果目前尚无法评价
Ph+ALL治疗策略
TKI药物的最优选择
– Ph+ALL同时依赖于Src、BCR-ABL激酶的双活化， Dasatinib同 时抑制且能透过血脑屏障，理论上比伊马替尼有更好的获益
Retrospective analysis of CCG versus CALGB in AYA patients with ALL
CCG方案在诱导治疗中药物累积剂量明显高于CALGB方案
Stock et al. Blood. 2008 Sep 1;112(5):1646-54
Retrospective analysis of CCG versus CALGB in AYA patients with ALL
CR率：明显增加 EFS：明显增加 死亡率：明显下降 复发率：明显下降 非复发死亡：无明显差别 强化的儿童方案、延长维持治疗时间对AYA有益
Am J Hematol,2012;87(5):472-8
Retrospective analysis of CCG versus CALGB in AYA patients with ALL
急性淋巴细胞白血病治疗进展
成人ALL治疗现状
儿童ALL的完全缓解（CR）率达90%-95%， 2/3患者可望治愈
成人ALL的疗效较差，虽CR达到80%-90%， 但5年DFS甚低
目前成人ALL治疗的主要难点：如何延长 DFS
成人ALL 5-year 生存
随年龄增加，生存率明显降低
PLOS ONE，2014，9（1）：e855
国外AYA ALL治疗方案的选择
• NCCN指南: AYA ALL从儿童方案中获益
– COG AALL-0031 – GRAALL-2003
PETHEMA ALL-96 CCG-1961
– COG AALL-0434 CALGB 10403
– DFCI ALL
治疗AYA-ALL MБайду номын сангаасta分析：儿童v.s.成人方 案
儿童和成人ALL细胞遗传学危险分层与生 存
ALL 97/99临床试验
UKALLXⅡ/ECOG2993临床试 验
2013 ASH education book 12
成人ALL预后危险因素
成人ALL治疗的危险分层
• NCCN对成人ALL的危险分层
– Ph positive ALL与Ph negative ALL – AYA ALL（15-39 y）与Adult ALL（>40 y） – Ph negative ALL分层（年龄<65岁）
成人ALL较儿童疗效差的原因
疾病生物学特性差异
– 细胞遗传学和分子生物学和免疫表型的不同
治疗过程的差异
– 方案差异 – 药物代谢差异 – 耐受性较差 – 合并症较多
社会心理因素及依从性较差
ALL分子遗传学分布频率：成人v.s. 儿童
2013 ASH education book 119
1971~2011
2003~2009 2489 Pts Am J Hematol,2012;87(5):472-8
儿童方案中 Pred、VCR、ASN 累计剂量高于成人方案
儿童方案中 DNR、Ara-C、Etop 累计剂量低于成人方案
Am J Hematol,2012;87(5):472-8
结论：儿童方案优于成人方案
• 高危组ALL（高白细胞、亚二倍体和MLL融合基因） • 低危组ALL
– MRD成为一个独立的危险分层因素
Ph+ALL治疗策略
TKI时代显著改善了Ph+ALL疗效，CR率90% 以上，3年生存可达40-70%
联合TKI的诱导治疗考虑强化疗还是弱化疗？
– 强化疗的毒性和治疗相关死亡 – 低毒性化疗
Retrospective analysis of CCG versus CALGB in AYA patients with ALL
CCG方案在各年龄亚组中的疗效均优于CALGB方案
Stock et al. Blood. 2008 Sep 1;112(5):1646-54
CCG方案在巩固治疗中药物累积剂量明显高于CALGB方案
Stock et al. Blood. 2008 Sep 1;112(5):1646-54
Retrospective comparison of trials involving AYA ALL patients
MRD在成人ALL治疗中作用
CCG方案较CALGB方案明显改善AYA ALL的EFS和OS
Stock et al. Blood. 2008 Sep 1;112(5):1646-54
Retrospective analysis of CCG versus CALGB in AYA patients with ALL
CCG方案较CALGB方案明显减少ALL CNS复发
– GIMEMA LAL 1205和MD Anderson的研究达沙替尼组显现更好 的生存优势
目前认为CR1期行allo-HSCT仍然是治疗Ph+ALL的金标准
– Allo-HSCT的“金标准”近年来也受到了挑战
– 意大利EsPh ALL等一些研究提示allo-HSCT较TKI+化疗并无优势
基于MRD的危险分层、分子学缓解对Ph+ALL治疗极其重 要
MRD与成人ALL的复 发风险密切相关
MRD用于
– 预后分层 – 评价治疗反应 – 预示复发
• MRD检测方法
– RQ-PCR – 多参数流式
• MRD检测的时间点选择
– 诱导治疗期间 – 诱导治疗后 – 巩固维持期间 – HSCT前后
Seminars in Oncology, 2012, 39 (1): 47-57
MRD检测对预后的评估价值
标危ALL分子复发较分子缓解显著预后不良
Seminars in Oncology, 2012, 39 (1): 47-57
基于GIMEMA、GRAALL、EWALL等研究数据，有学者 提出采用毒性较小的方案，更快、更安全CR，有更多机 会接受Allo-HCT
低毒性化疗诱导策略的长期结果目前尚无法评价
Ph+ALL治疗策略
TKI药物的最优选择
– Ph+ALL同时依赖于Src、BCR-ABL激酶的双活化， Dasatinib同 时抑制且能透过血脑屏障，理论上比伊马替尼有更好的获益
Retrospective analysis of CCG versus CALGB in AYA patients with ALL
CCG方案在诱导治疗中药物累积剂量明显高于CALGB方案
Stock et al. Blood. 2008 Sep 1;112(5):1646-54
Retrospective analysis of CCG versus CALGB in AYA patients with ALL
CR率：明显增加 EFS：明显增加 死亡率：明显下降 复发率：明显下降 非复发死亡：无明显差别 强化的儿童方案、延长维持治疗时间对AYA有益
Am J Hematol,2012;87(5):472-8
Retrospective analysis of CCG versus CALGB in AYA patients with ALL
急性淋巴细胞白血病治疗进展
成人ALL治疗现状
儿童ALL的完全缓解（CR）率达90%-95%， 2/3患者可望治愈
成人ALL的疗效较差，虽CR达到80%-90%， 但5年DFS甚低
目前成人ALL治疗的主要难点：如何延长 DFS
成人ALL 5-year 生存
随年龄增加，生存率明显降低
PLOS ONE，2014，9（1）：e855
国外AYA ALL治疗方案的选择
• NCCN指南: AYA ALL从儿童方案中获益
– COG AALL-0031 – GRAALL-2003
PETHEMA ALL-96 CCG-1961
– COG AALL-0434 CALGB 10403
– DFCI ALL
治疗AYA-ALL MБайду номын сангаасta分析：儿童v.s.成人方 案
儿童和成人ALL细胞遗传学危险分层与生 存
ALL 97/99临床试验
UKALLXⅡ/ECOG2993临床试 验
2013 ASH education book 12
成人ALL预后危险因素
成人ALL治疗的危险分层
• NCCN对成人ALL的危险分层
– Ph positive ALL与Ph negative ALL – AYA ALL（15-39 y）与Adult ALL（>40 y） – Ph negative ALL分层（年龄<65岁）
成人ALL较儿童疗效差的原因
疾病生物学特性差异
– 细胞遗传学和分子生物学和免疫表型的不同
治疗过程的差异
– 方案差异 – 药物代谢差异 – 耐受性较差 – 合并症较多
社会心理因素及依从性较差
ALL分子遗传学分布频率：成人v.s. 儿童
2013 ASH education book 119
1971~2011
2003~2009 2489 Pts Am J Hematol,2012;87(5):472-8
儿童方案中 Pred、VCR、ASN 累计剂量高于成人方案
儿童方案中 DNR、Ara-C、Etop 累计剂量低于成人方案
Am J Hematol,2012;87(5):472-8
结论：儿童方案优于成人方案
• 高危组ALL（高白细胞、亚二倍体和MLL融合基因） • 低危组ALL
– MRD成为一个独立的危险分层因素
Ph+ALL治疗策略
TKI时代显著改善了Ph+ALL疗效，CR率90% 以上，3年生存可达40-70%
联合TKI的诱导治疗考虑强化疗还是弱化疗？
– 强化疗的毒性和治疗相关死亡 – 低毒性化疗