肢端肥大症(教学及宣教)

肢端肥大症
一、疾病概述
肢端肥大症主要是下垂体分泌生长素（GH）的细胞出现增生或产生腺瘤所致，因此会分泌过多的GH。

青少年因骨骺未闭形成巨人症；青春期后骨骺已融合则形成肢端肥大症；少数青春期起病至成年后继续发展形成肢端肥大性巨人症。

此病虽不常见，但患者多会伴有软组织、骨骼及内脏的增生肥大，垂体前叶功能亢进，晚期体能衰退，垂体前叶因肿瘤增大压迫，而引起继发性垂体功能低下。

二、发病机制
本病多因垂体肿瘤引起或其他原因引起脑下垂体的生长激素过量分泌所致。

GH分泌有明显昼夜节律，成人分泌高峰多在夜间。

GH主要作用为促进骨组织、肌肉、结缔组织和内脏的增长，促进DNA、RNA合成，对抗胰岛素促进水钠潴留，并能激发体内分泌一些肽类物质，如生长介素。

GH对糖代谢的作用有胰岛素样和抗胰岛素样双重作用，前者发生时间较早，后者出现时间较晚；GH对胰岛B细胞也有直接影响，约有1/4病人可同时患糖尿病。

生长介素（SM）来源于肝脏，通过对DNA、RNA蛋白质合成环节的影响可使软骨生长增加，生长介素有A、B及C三种因子，能介导GH对骨的生长效应。

三、临床表现
1. 骨骼及软组织改变在过量GH的作用下，全身骨骼及软组织肥大、增生。

早期多表现为手足增厚、变阔，症状明显时患者可呈特征性的面貌，头部骨骼增生致面部变形，眼眶上嵴、前额骨、颧骨及下颌骨突出，面部皮肤增粗变厚，鼻形宽大，唇厚齿稀，舌大而厚，音调低沉，言语模糊。

脊柱骨增宽，骨质疏松，脊柱活动受限，椎间孔骨质增生可压迫神经根而引起神经痛、感觉异常。

晚期还可有胸廓增大。

2. 内脏肥大心、肝、肺、胰、脾、肾、甲状腺等均可增大，可伴有心衰、高血压等。

3. 内分泌代谢紊乱患者可有甲状腺弥漫性肿大，基础代谢率增高，偶可出现甲状腺功能亢进的表现。

女性患者可有毛发增多，月经失调甚至闭经，男性患者早期可有性欲亢进，外生殖器增大，疾病后期可出现乏力、软弱，性功能减退，可能与肾上腺皮质功能减退有关。

过多分泌的GH作用于乳腺组织中泌乳素（PRL）受体，或垂体混合瘤同时分泌过多的GH和PRL，女性可呈持久性泌乳，男性可有乳腺发育，甚至泌乳。

4. 垂体肿瘤所致的局部压迫症状多见视力模糊及两颞侧偏盲，当肿瘤压迫颅神经或下丘脑时，可出现垂体性卒中，表现为急骤头痛、眼球麻痹，伴有弱视、神志模糊，可出现脑膜反应等症状。

四、辅助检查
实验室检查
1.面貌特殊
呈典型的肢端肥大症面貌，手足肥大，头颅增大，口唇增厚，音调低沉，下颌前突与牙列稀疏等肢端肥大症全身临床表现。

2.内分泌学与生化学检查
可发现血浆GH浓度升高，多在10ng/ml以上，可同时有PRL升高、血糖升高、血磷升高及甲状腺功能异常及骨代谢指标异常等发现。

口服葡萄糖耐量试验可呈高血糖曲线，同时不能抑制血浆GH水平，GH多在5ng/ml以上。

TRH兴奋试验时，血浆GH值大于GH基础值的50%，同时GH值多在10ng/ml以上。

同时SMc及IGF-Ⅰ可呈明显升高。

影像学检查
1.X线及CT扫描检查
可发现蝶鞍扩大，鞍区占位病变，鞍周受压，手足增大增宽，颅骨，长骨及脊柱骨等X线的特异表现，可协助诊断。

2.骨的特殊检查
如单光子或双光子骨密度测定，以及QCT测定BMC含量等，均可发现骨质疏松和（或）骨质增生等异常表现。

QCT测量值反映，实际骨矿含量的可信性，CT值和骨钙含量密切相关，多以第三腰椎为测定部位。

QCI测定椎骨的BMC可有四个方面的应用，即：①评价各种激素水平对骨代谢的影响；②评价、确定正常年龄相关骨的丧失情况；③确定骨折危险性阈值及骨折阈值；④评价各种药物与锻炼项目对BMC的影响。

五、诊断
诊断依据
GH由垂体分泌后，通过其靶激素IGF-1发挥促进生长、调节代谢的作用，因此，这两种激素是垂体GH分泌腺瘤的最主要诊断指标。

1.OGTTGH抑制试验是肢端肥大症的诊断依据和活动性判断的指标，GH水平测定采用口服糖耐量抑制试验（OGTT），观察GH谷值，需要选择灵敏度＜0.05μg/L的GH检测方法，如ITMA 和ELISA法，国际上诊断肢端肥大症OGTTGH抑制试验谷值的切点为1μg/L。

2. 血清IGF-1水平是肢端肥大症最敏感、最可信的诊断指标，正常人血清IGF-1水平随年龄、性别而变化，患者的测定结果必须与相应的正常值比较。

诊断肢端肥大症的判断标准为：高于同龄、同性别正常人水平的2个标准差。

3. 其它TRH及GHRH兴奋试验对判断肢端肥大症病情活动性也有参考意义，临床表现和鉴别诊断也是肢端肥大症诊断过程中重要组成部分。

六、治疗
肢端肥大症的治疗目标为：①将GH水平控制到随机GH水平＜2.5μg/L，而在口服葡萄糖负荷后血GH水平<1 μg/L；②使IGF-1水平下降至与年龄和性别匹配的正常范围内；③消除或者缩小肿瘤并防止复发；④消除或减轻并发症表现,特别是心脑血管、肺和代谢方面的紊乱；⑤垂体功能的保留以及重建内分泌平衡。

1. 手术是肢端肥大症治疗的首选途径在获得对疾病的控制方面，外科手术的作用在于切除肿瘤，明显和迅速的缩小肿瘤体积，所以手术切除垂体生长激素腺瘤是治疗肢端肥大症的首选方法。

手术治疗的优势是快速降低GH水平，缩小或完全切除肿瘤。

经蝶手术切除垂体腺瘤对肢端肥大症患者安全有效，治愈率分别为80%-91%（微腺瘤）、40%-52%（大腺瘤），就术后并发垂体功能减退而言，微腺瘤罕见，大腺瘤约5%-10%。

手术前后应用生长抑素类似物的良好疗效。

所有患者术后均需定期、长期随诊，观察临床症状，监测GH和IGF-I水平，定期进行影像学检查。

2. 药物治疗药物治疗在肢端肥大症各治疗阶段越来越受重视。

目前，临床上用于肢端肥大症的治疗药物有三种：生长抑素受体配基（SRL）即生长抑素（SST）类似物、多巴胺激动剂、GH受体拮抗剂。

根据临床疗效和安全性结果，生长抑素类似物是首选药物。

而在生长抑素类似物中，两种长效生长抑素类似物――奥曲肽长效制剂和兰瑞肽，目前是国际和国内推荐的最主要治疗药物。

（1）生长抑素类似物——药物治疗的首选此类药物的优点是疗效确切，安全性、耐受性好。

可使42%的患者肿瘤缩小，超过97%患者的肿瘤生长得到控制。

几种生长抑素类似物中，奥曲肽长效制剂缩小肿瘤体积的总体疗效最显著，57%的患者肿瘤缩小。

作为一线治疗，80%的患者瘤体缩小；作为辅助治疗，28%的患者瘤体缩小。

（2）多巴胺受体激动剂多巴胺受体激动剂可以通过下丘脑的多巴胺受体而抑制GH释放，其主要缺陷是疗效不理想。

第一代多巴胺激动剂溴隐亭和新型多巴胺激动剂（如喹高利特等）使GH水平达标的比例分别不超过10%和20%。

（3）GH受体拮抗剂，GH受体拮抗剂（如培维索孟）是相对较新的一类药物，其特点是起效快，能迅速降低IGF-1水平。

缺点是安全性尚未得到国际大规模研究的认可。

3. 放疗是GH分泌型垂体腺瘤的重要辅助治疗手段垂体放疗通常不作为首选治疗方案，最常用于术后病情缓解不全残留肿瘤的辅助治疗。

常规放疗对GH分泌型垂体腺瘤是有效的，但垂体功能低下的发生率亦很高。

对于手术和药物未能控制的肢端肥大症患者仍是适宜的方法。

新型放疗方法包括立体定向放射治疗、立体定向放射手术和质子治疗等。

其目的就是减少靶周边剂量，提高疗效，降低放射损伤。

由于肢端肥大症患者生存期长，因此必须要求放疗技术精湛，剂量精确，以获得最佳疗效，同时将放射损伤减至最小。