大肠癌的脂质代谢与天然产物的防治研究进展
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phosphate O-acyltransferase冤尧DGAT 渊diacylglycerol O-acyl鄄 transferase冤和磷脂酸磷酸酶渊phosphatidic acid phosphatase袁 PAP冤的作用下生成甘油三脂渊triglyceride袁TG冤遥过量的 TG 以 脂滴的形式存在于细胞中袁为细胞提供能量供应和膜合成物 质基础曰新近研究表明袁肿瘤细胞中脂滴的堆积与细胞耐药 密切相关[7-9]遥同时袁乙酰辅酶 A渊acetyl-CoA冤可通过甲羟戊酸 途径生成胆固醇渊cholesterol冤袁而细胞内胆固醇渊cholesterol冤 的堆积可以刺激巨噬细胞和其他免疫细胞袁进而引起炎症反 应曰同时血清中胆固醇渊cholesterol冤的含量与肿瘤的发生发 展密切相关[10-12]遥见图 1[13]遥
关键词 大肠癌曰脂质代谢曰天然产物 中图分类号 R735.3+4 文献标志码 A 文章编号 1673-7806渊2019冤04-289-05
ຫໍສະໝຸດ Baidu
大肠癌又称为结直肠癌袁是临床上常见的消化道恶性肿 瘤袁具有较高的发病率和致死率袁每年约有 140 万人被确诊 为大肠癌袁预计到 2035 年确诊人数将会达到 240 万[1]遥流行 病学研究发现袁饮食尧肥胖和糖尿病是大肠癌发病的危险因 素[1]遥近年来的研究表明袁脂质代谢紊乱与大肠癌的发生与发 展密切相关[2]遥
众所周知袁磷脂渊phospholipids冤是细胞膜的主要成分之 一袁其在细胞的生长和增殖方面发挥着重要的作用院一方面 维持细胞膜的稳态曰 另一方面进行细胞膜的信息传递 [6]遥此 外袁新合成的脂肪酸在乙酰辅酶 A 合成酶渊acetyl-CoA syn鄄 thetase袁ACS冤的作用下进行活化袁进而在转移酶 GPAT渊glyc鄄 erol-3-phosphate acyltransferase冤尧AGPAT渊1-acylglycerol-3-
药学与临床研究 综
大肠癌的脂质代谢与天然产物的防治研究进展 *
张 莉，闻晓东 **
中国药科大学 天然药物活性组分与药效国家重点实验室，南京 210009
摘 要 脂质代谢紊乱是多种恶性肿瘤的重要特征之一袁包括大肠癌袁主要表现为脂质合成增加袁进而引起脂 质堆积遥这一改变伴随着脂质代谢通路中相关酶及转录因子活性的改变袁进而激活肿瘤相关信号通路遥天然产物具 有降血脂尧抗炎尧抗癌等多种药理作用袁且毒副作用小尧安全性高等优点逐渐成为医药界的研究热点遥 本文从脂质代 谢通路尧肿瘤脂质代谢异常及基于脂质代谢通路的抗大肠癌天然产物研究现状等方面进行综述遥
渊mono-unsaturated fatty acids冤袁以磷脂渊phospholipids冤为主 要最终产物[5]遥首先袁柠檬酸渊citrate冤依次在 ATP 柠檬酸裂解 酶 渊ATP -citrate lyase袁ACLY冤尧 乙 酰 辅 酶 A 羧 化 酶 渊acetyl CoA carboxylase袁ACC冤 和脂肪酸合酶 渊fatty acid synthase袁 FASN冤的作用下生成 SAFA袁然后在去饱和酶 SCD渊stearoylCoA desaturase冤尧FADS渊fatty acid desaturase冤和加长酶渊fatty acid elongase袁ELOVL冤的作用下生成 MUFA 和多不饱和脂肪 酸渊polyunsaturated fatty acids袁PUFA冤袁进而生成饱和或单不 饱和磷脂 渊saturated phospholipids曰mono-unsaturated phos鄄 pholipids冤遥
脂质渊Lipids冤是一类存在于自然界中不溶于水的小极性 化合物袁根据酮酰基和异戊二烯基的位置不同袁将脂质分为 8 类院脂肪酸类渊fatty acyls冤尧甘油酯类渊glycerolipids冤尧甘油磷 脂类渊glycerophospholipids冤尧鞘脂类渊sphingolipids冤尧固醇脂类 渊sterol lipids冤尧孕烯醇酮酯类渊prenol lipids冤尧糖脂类渊saccha鄄 rolipids冤和聚酮类渊polyketides冤[3]遥研究表明袁脂质代谢紊乱与 肿瘤的发生发展密切相关袁 在肿瘤细胞中有大量的脂质合 成院 一方面为快速增殖的肿瘤细胞提供物质基础和能量供 应曰另一方面脂代谢产物如前列腺素 E2渊prostaglandin E2冤尧 磷 脂 酸 渊phosphatidic acid冤尧 类 花 生 酸 渊eicosanoids冤 等 脂 质 渊lipids冤作为第二信使参与细胞的增殖与存活遥而固醇调节原 件结合蛋白 渊Sterol regulatory element-binding protein tran鄄 scription factors袁SREBPs冤是调控脂质合成的关键转录因子袁 研究表明袁SREBP-1 在结肠癌中高水平表达袁 促进肿瘤的发 生与进展[4]遥而 SREBP-1 抑制剂桦木醇渊betulin冤尧考来烯胺 渊fatostatin冤等可以显著地抑制肿瘤细胞的增殖尧侵袭和迁移袁 诱导肿瘤细胞凋亡遥此外袁敲除 SREBP-1 可以显著抑制大肠 癌细胞的增殖与侵袭遥因此袁开发出高效尧低毒尧选择性调控 脂质代谢以达到抗肿瘤作用的天然化合物具有较好的临床 应用前景遥
1 SREBPs院脂质合成的关键调节因子
脂质代谢紊乱是肿瘤的一个典型特征袁其最显著的变化 为脂质从头合成增加遥研究表明袁脂质从头合成主要生成饱 和/单 不 饱 和 脂 肪 酸 SAFA 渊saturated fatty acids冤尧MUFA
* 基金项目
作者简介 **通讯作者
收稿日期
国家自然科学基金面上项目渊81573567冤 张莉袁女袁在读硕士生 E-mail: lzhang930116@163.com 闻晓东袁男袁教授 E-mail: xiaodongwen@cpu.edu.cn 2019-03-05 修回日期 2019-06-22
关键词 大肠癌曰脂质代谢曰天然产物 中图分类号 R735.3+4 文献标志码 A 文章编号 1673-7806渊2019冤04-289-05
ຫໍສະໝຸດ Baidu
大肠癌又称为结直肠癌袁是临床上常见的消化道恶性肿 瘤袁具有较高的发病率和致死率袁每年约有 140 万人被确诊 为大肠癌袁预计到 2035 年确诊人数将会达到 240 万[1]遥流行 病学研究发现袁饮食尧肥胖和糖尿病是大肠癌发病的危险因 素[1]遥近年来的研究表明袁脂质代谢紊乱与大肠癌的发生与发 展密切相关[2]遥
众所周知袁磷脂渊phospholipids冤是细胞膜的主要成分之 一袁其在细胞的生长和增殖方面发挥着重要的作用院一方面 维持细胞膜的稳态曰 另一方面进行细胞膜的信息传递 [6]遥此 外袁新合成的脂肪酸在乙酰辅酶 A 合成酶渊acetyl-CoA syn鄄 thetase袁ACS冤的作用下进行活化袁进而在转移酶 GPAT渊glyc鄄 erol-3-phosphate acyltransferase冤尧AGPAT渊1-acylglycerol-3-
药学与临床研究 综
大肠癌的脂质代谢与天然产物的防治研究进展 *
张 莉，闻晓东 **
中国药科大学 天然药物活性组分与药效国家重点实验室，南京 210009
摘 要 脂质代谢紊乱是多种恶性肿瘤的重要特征之一袁包括大肠癌袁主要表现为脂质合成增加袁进而引起脂 质堆积遥这一改变伴随着脂质代谢通路中相关酶及转录因子活性的改变袁进而激活肿瘤相关信号通路遥天然产物具 有降血脂尧抗炎尧抗癌等多种药理作用袁且毒副作用小尧安全性高等优点逐渐成为医药界的研究热点遥 本文从脂质代 谢通路尧肿瘤脂质代谢异常及基于脂质代谢通路的抗大肠癌天然产物研究现状等方面进行综述遥
渊mono-unsaturated fatty acids冤袁以磷脂渊phospholipids冤为主 要最终产物[5]遥首先袁柠檬酸渊citrate冤依次在 ATP 柠檬酸裂解 酶 渊ATP -citrate lyase袁ACLY冤尧 乙 酰 辅 酶 A 羧 化 酶 渊acetyl CoA carboxylase袁ACC冤 和脂肪酸合酶 渊fatty acid synthase袁 FASN冤的作用下生成 SAFA袁然后在去饱和酶 SCD渊stearoylCoA desaturase冤尧FADS渊fatty acid desaturase冤和加长酶渊fatty acid elongase袁ELOVL冤的作用下生成 MUFA 和多不饱和脂肪 酸渊polyunsaturated fatty acids袁PUFA冤袁进而生成饱和或单不 饱和磷脂 渊saturated phospholipids曰mono-unsaturated phos鄄 pholipids冤遥
脂质渊Lipids冤是一类存在于自然界中不溶于水的小极性 化合物袁根据酮酰基和异戊二烯基的位置不同袁将脂质分为 8 类院脂肪酸类渊fatty acyls冤尧甘油酯类渊glycerolipids冤尧甘油磷 脂类渊glycerophospholipids冤尧鞘脂类渊sphingolipids冤尧固醇脂类 渊sterol lipids冤尧孕烯醇酮酯类渊prenol lipids冤尧糖脂类渊saccha鄄 rolipids冤和聚酮类渊polyketides冤[3]遥研究表明袁脂质代谢紊乱与 肿瘤的发生发展密切相关袁 在肿瘤细胞中有大量的脂质合 成院 一方面为快速增殖的肿瘤细胞提供物质基础和能量供 应曰另一方面脂代谢产物如前列腺素 E2渊prostaglandin E2冤尧 磷 脂 酸 渊phosphatidic acid冤尧 类 花 生 酸 渊eicosanoids冤 等 脂 质 渊lipids冤作为第二信使参与细胞的增殖与存活遥而固醇调节原 件结合蛋白 渊Sterol regulatory element-binding protein tran鄄 scription factors袁SREBPs冤是调控脂质合成的关键转录因子袁 研究表明袁SREBP-1 在结肠癌中高水平表达袁 促进肿瘤的发 生与进展[4]遥而 SREBP-1 抑制剂桦木醇渊betulin冤尧考来烯胺 渊fatostatin冤等可以显著地抑制肿瘤细胞的增殖尧侵袭和迁移袁 诱导肿瘤细胞凋亡遥此外袁敲除 SREBP-1 可以显著抑制大肠 癌细胞的增殖与侵袭遥因此袁开发出高效尧低毒尧选择性调控 脂质代谢以达到抗肿瘤作用的天然化合物具有较好的临床 应用前景遥
1 SREBPs院脂质合成的关键调节因子
脂质代谢紊乱是肿瘤的一个典型特征袁其最显著的变化 为脂质从头合成增加遥研究表明袁脂质从头合成主要生成饱 和/单 不 饱 和 脂 肪 酸 SAFA 渊saturated fatty acids冤尧MUFA
* 基金项目
作者简介 **通讯作者
收稿日期
国家自然科学基金面上项目渊81573567冤 张莉袁女袁在读硕士生 E-mail: lzhang930116@163.com 闻晓东袁男袁教授 E-mail: xiaodongwen@cpu.edu.cn 2019-03-05 修回日期 2019-06-22