USP-1231制药工艺用水

USP <1231>制药工艺用水在药物制品的生产、流程和合成中，水是最常用的一种物质，原料或者成分。

在水净化、贮存、输送期间，无处不在的微生物有可能在水中扩散，因此对制品上述过程中的水中的微生物质量控制是极其重要的。

如果未经控制即直接用于最终产品上，那些微生物或者它们的代谢产物最终对药品产生不利的后果。

用在药品早期阶段和作为各种净化水的原料或供水者必须达到环境保护组织（EPA）公布的国家饮用水标准（NP DWR）（40 CFR 141）。

欧盟或日本类似的饮用水规定也是可以接受的。

这些规定保证水中不含有大肠杆菌。

如果确定水中含有这种污染源，这也许预示或者表明还存在其它微生物污染源，其中包括使人致病的一些病菌。

另外，达到国家饮用水标准并不排除没有考虑到水中含有现在认为还不是关系公众健康的其它的微生物，这些微生物是药品成分和产品合成的一个危害因素，或影响其药品效果。

基于这个原因，现在把制药工艺用水分为不同的级别。

水的归类饮用水——虽然饮用水没有通过专题来论述，但它必须遵循EPA NPPWR（见上）或者欧盟和日本有类似的标准。

饮用水可以从不同的水源获得，其中包括公共事业用水或私人使用水（例如：水井）或者多种方式相结合。

饮用水可以用在化工合成的初期阶段和制药设备初期阶段的清洗。

它是作为生产制药用水指定的供水源。

饮用水的质量的差异受季节变化的影响，因此，生产制药用水的操作步骤应考虑到这一点而进行设计。

净化水——净化水（参见美国药典专著）在成药的正式生产中作为赋形剂，同样用于制药方面和清洗一定的机器设备和化学药用原料的成药。

净化水必须达到离子有机化学药品纯度的要求，同时还要避免微生物扩散。

通常使用饮用水作为供给水，通过一系列操作使水纯化。

这些操作包括去离子、蒸馏、离子交换、反向渗透、过滤或者其它适宜的程序。

净化水系统必须通过证实。

净化水系统是在环绕的环境中对水进行生产、贮存和循环，因而极易受粘性微生物膜的感染。

这些膜是活性微生物偏离正常水平或者废水中无毒素的污染源。

这些系统须经常的卫生处理微生物监测以确保水中微生物质量保持正常的状态。

无菌净化水——无菌净化水[美国药典专题论述]是通过无菌提炼和包装的水。

它使用在非注射药用药剂配料的成药中，这阶段要求一种无菌形式的净化水。

注射用水——注射用水（参见美国药典专著）是注射产品中的一种赋形剂，同时用于制药中如清洗一定设备和化学药用原料的成药中。

它的水源或供水是饮用水，虽然饮用水已经过初步的净化，但最后还需要经过蒸馏和反向渗透。

注射用水须达到净化水对化学物质含量的要求并且通过细菌性内毒素检测<85>，它须避免微生物污染。

用来生产、存贮、输送，注射用水的系统的设计要符合防止微生物污染和微生物内毒素的形成和目的，同时该系统还须经过证实。

灭菌注射用水——无菌注射用水（参见美国药典专论）是经过封装和无菌提炼的注射用水。

无菌注射用水是按无菌剂量输送一种临时的药物的结合品。

它是注射用药物的稀释剂，它保存在不大于一公升的单剂量容器内。

抑菌性注射用水——抑菌性注射用水（参见美国药典专论）是加入一种或多种适量的抗微生物的防腐剂的无菌注射药用水。

它是注射用药准备阶段的一种稀释剂，常保存于不大于30毫升的单剂或多剂量容器内。

无菌冲洗用水——无菌冲洗用水（参见美国药典专论）一种被无菌提炼的存于不大于一公升容量的容器内，以便迅速传送的注射用水。

它不需要达到微粒问题章节<788>中小容量注射液的要求。

无菌吸入剂药用水——无菌吸入剂药用水（参见美国药典专论）是一种经过封装和无菌提炼的；用于吸入剂中和吸入溶液准备阶段的注射药用水。

水纯化、存贮和输送系统的证实和鉴定确定药用水纯化、存贮和输送体系的可靠性，需要适当的监测和观察期。

通常在维持净化水和注射药用水的化学物质和纯度方面几乎不存在什么问题。

然而，困难的是一直保持已建立的微生物质量标准。

从抽样分析的角度上，一个涉及日常抽样和至少在操作标准运行一月后主要流程检测的一个程序已经确立了。

证实是一个高度保证性的程序，这为确保每一个具体的操作按已确立的一套质量规则进行产品生产。

这个证实程序需要通过证实和证明。

证实限定了关键的程序参数和操作范围。

证实规定了设计、装备、操作和装备的使用。

当系统被确定并运行了几个阶段时，证实就已开始了。

这些阶段包括：设备的鉴定（IQ），操作鉴定（OQ）和工作情况鉴定（PQ）。

水循环系统在图一表（1）中已清晰地显示出来。

有关制药用水系统的证实计划通常包括下列步骤：（1）确立质量属性和操作参数标准。

（2）确保主系统和支系统能够从可获得的水源条件下，制出达到预期质量标准的水。

（3）设备及其控制的选择和检测技术。

（4）发展设备鉴定范围，包括仪器校准、检查，以证明水处理系统准确地按设计图配置。

同时还要必须的、专门的检测以证明装备符合设计要求。

（5）发展操作鉴定范围包括检测和检查以证明设备、警报系统和控制的可靠性和证明警戒和行动水平已确立。

这个阶段与下一步某些方面可能有些重叠。

（6）发展一个预期的工作情况鉴定范围以确定关键的程序参数的操作范围的合理度。

同时和预期的工作情况鉴定用来显示一段时期内系统的生产能力。

对关键质量属性的警戒和行动水平同样要通过证明。

（7）补充维护程序证实（又称为持续的寿命周期证实）它包括水处理系统的机械控制装置改变，确立和执行预防维护程序，其中包括仪器的重新校准。

此外，维护证实还包括对关键程序参数的监测程序和修正方案。

（8）制定一个对系统操作和鉴定的定期复查安排。

（9）完成一个调查书，并把1-8步骤登记入案。

制药用水系统水的质量属性的特定运用依水的使用要求而定。

在图表2中已显示了不同的药用目的，对水采取了一系列不同的步骤。

为特定的药用目的而选择合适的水质的评估过程在图表3树形决定图中得到体现。

这些图表用来确定水的具体用途要求和操作单位的选用。

净化水和注射用水系统生产净化水和注射药用水的设计、安装操作系统包括与其类似的部件，控制技术和程序。

两类水的质量属性差别不仅在于注射用水有细菌性内毒素的存在和它们的成药方法，至少是在成药的最后阶段；它们相似点在于它们为满足质量属性，为水系统的设计提供了大量的共同的基础。

最关键的区别在于为保证细菌和细菌性内毒素的排除而对水系统的所需的控制程度和最后的纯化步骤。

药用水的生产采用了连续的单元运行（操作步骤），这种单元运行追求特定的水质属性和保护随后的处理步骤。

生产注射药用水的最后单元运行只通过蒸馏和反向渗透。

蒸馏的可靠性操作已有一段历史了，而且能够成为注射药用水生产的一个单元运行。

其它技术如超滤也在注射药用水生产中是适用的，但目前关系此操作的经验还没有推广。

证实方案应设计出来以确定系统的相容和提供涉及净化机械装置，操作环境的范围，要求的预处理和最可能的失败模式的充分信息。

另外，对监测程序的有效性的证实和确立维持证实的标准是必要的。

在试验性基础上进行的试验操作对确立操作参数，预期水质和证实失败模式等意义重大。

然而，对特定的单元运行只作为安装操作系统证实的一部分内容。

对特定单元运行的选择和为水处理系统的自身特点的设计应当考虑到供水的质量，随后操作步骤的技术选择，水输送系统的范围的复杂性和正常操作的基本要求。

以注射用水处理系统的设计为例，最后的程序（蒸馏或者反向渗透）必须确保有效的细菌内毒素减少并且还必须通过证实。

过滤技术在水处理系统中起重要的作用，过滤单位可以通过一系列不同的设计，以满足不同的运用要求。

滤除有效性对不同的粗滤过器来说差别很大，例如：无烟煤粒，石英或沙适用于大型的水处理系统，而深筒式过滤器适用于小型水处理系统，膜面滤过器适用于微粒控制。

装置和系统结构因不同类型的过滤介质和操作位置差异明显。

（膜滤过器将在后一段讨论）。

粒状或筒式滤过器用于预过滤。

它们从供水中滤除固状的污染质以保护下游设备部件免受污染，这些污染会抑制设备操作和缩短其使用寿命。

那些影响过滤深度的操作的设计和操作事项包括过滤质的沟流，沉淀物的阻塞，微生物生长和过滤质的损失。

控制措施涉及压力和流量监测，回流法，清洁维持和过滤质的更换。

一个重要的设计考虑事项就是过滤器的尺寸应达到足比防止因不适量的水流量而导致沟流和滤质损失。

活性炭层吸附分子量低的有机物和氧化添加剂。

例如，氯化物，并把它们从水中清除。

使用活性炭层是为了使水达到一定的质量属性和防止与下游的设备的不锈钢表面，树脂和薄膜发生反应。

对活性炭层的主要考虑事项包括支持微生物生长的倾向，潜在的沟流、不能在原处再生的特性和细菌内毒素、有机化学物和细炭粒的脱落。

控制措施涉及合适的水流量，使用热水和蒸汽的清洗、回洗、吸附力的检测和经常的炭层的更换。

可替换技术，例如，化学添加剂和再生有机物清除装置，可以用来替代活性炭层。

化学添加剂用于水处理系统，可以通过使用氯化物和臭氧以控制微生物；通过使用絮凝剂提高悬浮固状物的清除效果，清除氯化物，调节pH值和清除炭化物。

随后的操作步骤须进行添加化学物质的清除。

对添加剂的控制和确保添加剂及其反应物的清除为随后监测都需考虑入系统设计并成为监测程序的内容。

有机物清除装置使用大网状阳离子交换树脂能够从水中清除有机物和内毒素。

通过使用适当的腐蚀性的生物杀伤剂液，装置的功能又可以重新恢复。

要考虑到操作与清除力和树脂碎块脱落有密切联系，控制措施包括废水的检测，操作监测和为清除树脂而使用下游过滤器。

水软化器清除阳离子例如钙和镁，它们会对下游操作设备如反向渗透膜，去离子柱和蒸馏装置造成干扰。

离子交换树脂层水软化器可以通过使用氯化钠液（盐水）得到再生，要考虑到微生物扩散，不适当的水流量造成的沟流，树脂的有机物污垢，树脂珠的碎片，为再生而使用盐液所致的污染。

控制措施包括低量水的使用的再循环，树脂和盐水系统的定期的再生处理，微生物控制设备（紫外线和氯），适度的再生频率为废水的监测（硬性）和清除树脂细粉下游过滤器的使用。

去离子（DI）电解去离子（EDI）和电渗析（EDR）都是清除阴阳离子而提高水质属性的有效方法。

去离系统内有带电的树脂，这种树脂需要通酸和碱进行定期的再生。

通常，阳离子树脂通过盐酸或硫酸来再生，这个过程用氢离子取代被俘获的阳离子；阴离子树脂通过钠或者氢氧化钾来再生，这个过程用氢氧离子取代俘获的阴离子。

两种化学再生剂都具有生物杀伤性，它们属于一种微生物控制的措施。

这个系统可以按阴阳离子树脂分离，形成一个混合层的方式来设计。

再冲电式树脂也适用于此系统。

电解去离子系统使用一种混合树脂的结合物，精选的可渗透性膜和能够提供连续的流量（产品和废物浓缩物）和持续不断的再生的电荷。

水通过树脂区域和废料浓缩物区域，去离后成为产品用水。

树脂作为导体用来促使电势驱动阴阳离子通过树脂和专用的薄膜以便在废水流中浓缩和清除。