基于酞嗪酮类PARP抑制剂结构修饰的国内专利技术综述

第47卷第9期2019年5月广　州　化　工

Guangzhou Chemical Industry

Vol.47No.9May.2019

基于酞嗪酮类PARP 抑制剂结构修饰的

国内专利技术综述

李　伟1,李　娜2,严　华1

(1国家知识产权局专利局专利审查协作北京中心,北京　100160;2中国人民解放军总医院第七医学中心消化内科,北京　100700)

摘　要:PARP 是癌症治疗的一个新靶点,相关抑制剂的研究已逐渐成为企业和科研人员重点关注的方向㊂奥拉帕利是在国内

上市的酞嗪酮类PARP 抑制剂㊂通过对国内申请所涉及的酞嗪酮类PARP 抑制剂的结构修饰现状进行专利技术分析,获取了该类药物的申请量㊁专利分布以及申请人的信息,分析了专利申请中专利技术发展过程,分类概括了酞嗪酮类化合物结构修饰的方法㊂

关键词:PARP 抑制剂;酞嗪酮;奥拉帕利;专利技术　

中图分类号:R914.4　

　文献标志码:A

文章编号:1001-9677(2019)09-0034-07

第一作者:李伟(1980-),男,助理研究员,主要从事有机化学领域专利方面的审查㊂

Patent Overview of Phthalazinone-type PARP Inhibitors Structural Modification

Based on Patented Technologies in China

LI Wei 1,LI Na 2,YAN Hua 1

(1Patent Examination Cooperation Center of the Patent Office,CNIPA,Beijing 100160;

2Department of Gastroenterology,Seventh Medical Center of PLA General Hospital,Beijing 100700,China)

Abstract :PARP represents an important novel target in cancer therapy,while the research of PARP inhibitors is a highly concerned direction for relevant companies and researchers.Olaparib is a domestic market drug of phthalazinone-type PARP inhibitors.The domestic patent application of phthalazinone-type PARP inhibitors structural modification to get the application trend,the distribution of patents and the information of applicants was analyzed.The whole technological process was brought out and the main methods of structural modification of phthalazinone -type PARP inhibitors were summarized.

Key words :PARP inhibitors;phthalazinone;Olaparib;patented technology

目前在全球上市的PARP 抑制剂药物有Olaparib(奥拉帕利)㊁rucaparib(芦卡帕利)和niraparib(尼拉帕利)三种,众多的PARP 抑制剂处于进入临床试验阶段,包括维利帕利(veliparib)㊁他唑帕利(talazoparib )㊁依尼帕利(iniparib )㊁BSI401㊁CEP9722和CEP8983[1-3]㊂2018年8月中国CFDA 正式批准奥拉帕利在中国上市(商品名:利普卓),成为在中国上市的首款PARP 抑制剂,用于治疗铂敏感复发性卵巢癌的维持治疗[4]㊂

在PARP 抑制剂的研发过程中,主要集中在如下几种核心结构上:酞嗪酮类㊁苯并咪唑类甲酰胺类㊁三环吲哚内酰胺类和其他类[5]㊂奥拉帕利属于酞嗪酮类化合物,本文在CNABS 数据库中检索获得了30年来酞嗪酮类化合物的专利数据,截止2018年6月共筛选出59篇,通过专利分析方法,得出了酞嗪酮类PARP 抑制剂的专利技术现状等相关信息㊂

1　酞嗪酮类结构的PARP 抑制剂的专利技术分析

1.1　专利申请量趋势分布

酞嗪酮类化合物自1998-2018年的年的申请趋势如图1所示

㊂

图1　酞嗪酮类化合物年度申请趋势

Fig.1　Trend of patent application ofphthalazinone-type

PARP inhibitors 在2006-2008年,申请量迅速增长,库多斯公司(阿斯利康子公司)在2004年申请了包含奥拉帕利化合物的专利申

第47卷第9期李伟,等:基于酞嗪酮类PARP抑制剂结构修饰的国内专利技术综述35

　请[6],其中国同族在2010年获得授权㊂随后酞嗪酮类化合物

在2011达到10件,之后出现锯齿形增长趋势㊂

1.2　酞嗪酮类专利申请的主要申请人的申请态势

酞嗪酮类技术分支中主要申请人㊁申请量及授权量如图2

所示㊂第一位是阿斯利康,申请量为9件,授权为6件㊂其次

为恒瑞医药,生物马林公司和中国科学院上海药物研究所的申

请量都为5件,上海汇伦生命科技有限公司的申请量为4件

㊂

图2　酞嗪酮类专利申请中申请人㊁申请量及授权量分布Fig.2　Distribution of applicants and application and authorization numbers of phthalazinone-type PARP inhibitors

2　酞嗪酮类PARP抑制剂结构衍生的专利技术分析

2.1　以奥拉帕利为代表的酞嗪酮类结构特点及改造区域

目前已有多篇文献描述了奥利帕利的构效关系[7-10]㊂本文对奥拉帕利的结构进行了区域划分:A区域为左侧酞嗪酮环, B区域包含中间的亚甲基的苯基,还包括带有亚甲基的苯基与酞嗪酮环稠合的情况,C区域为右侧取代哌嗪环,如图3所示

㊂

图3　奥拉帕利不同的结构区域

Fig.3　Different structure regions of olaparib 按照上述分类,上述统计所得专利可分为如下情况:A区域的修饰有10篇,B区域修饰文献有14篇,C区域修饰的文献为35篇,超过了前面A和B区域之和,可见C区域的修饰属于该类结构的重要修饰区域㊂每个区域的申请量分布情况如图4所示

㊂

图4　奥拉帕利中不同区域的申请量分布

Fig.4　Distribution of application numbers of different

regions of olaparib

2.2　对于左侧酞嗪酮环(A区域)的修饰

表1　A区域结构修饰对比表

Table1　Comparison of structure modification of region A

公开号核心结构优选结构结构特点技术效果

N1473154A A和B表示稠合芳香族环;

R N为杂芳基或芳基

IC50值处于0.04~4.1μm间

CN101848898A左侧为取代

六氢酞嗪酮IC50小于0.1μM;

提高溶解度