脓毒症致急性肾损伤发病机制和临床防治的研究进展

ｌｉｐｏｃａｌｉｎ，ＮＧＡＬ）：是结合
在明胶酶上的分子质量为２５ ｋｕ的蛋白质．是铁粒子鳌合／ 转运体，最早发现于粒细胞内Ｉ在缺血性肾损伤时，肾小管升
万方数据
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１２８
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９
糖皮质激素的众多不良反应对脓毒症的治疗也可能不利。 所以，糖皮质激素治疗脓毒症的价值尚需要大样本的随机对 照研究来评价。 ３．４血液净化研究已证实，血液净化对清除外周血中的 炎症介质和高钠血症有明显的作用［２“。在ＡＲＦ的替代治 疗中，间断血液透析治疗（ＩＨＤ）与持续血液（动一静脉或静一静 脉）滤过治疗（ＣＲＲＴ）有着相似的疗效、病死率及并发症发生 率。ＣＲＲＴ的价格较ＩＨＤ大约贵２０％左右。针对广大经济 落后、交通不便地区，应用腹膜透析救治ＡＫＩ患者值得探 讨。在ＡＫＩ的肾脏替代治疗中大家共同关注的问题是开展 ＣＲＲＴ的最佳时机。是否应等待患者达到传统的ＡＲＦ透析 时机？是否早一些开始ＣＲＲＴ可以达到更好的疗效？提早 到什么时机合适？这些问题都亟需前瞻、随机、对照的ｌ临床 研究来回答。 ３．５其他脓毒症的其他治疗包括广谱抗菌药物的合理使 用、活化蛋白Ｃ和垂体后叶素的应用、强化血糖控制以及他 汀类药物的应用等，这些措施同样对ＡＫＩ的预防和治疗有 一定的作用。
活凝血系统及干扰抗凝血系统，致凝血功能失调。凝血功能 异常、纤溶抑制及炎症反应相互作用形成级联反应，其中凝 血因子的活化是脓毒症病理生理变化的重要环节［７３｝如果胶 原产生过多，溶解不彻底产生凝结物，则会导致肾缺血性坏 死，这就是许瓦茨曼反应（Ｓｃｈｗａｒｔｚｍａｎ’ｓ ｒｅａｃｔｉｏｎ）［８］。脓毒 症还可引起血管内皮细胞损伤，激活血小板，易致微血栓形 成；微血栓可以使肾小球血流量减少，肾小球滤过屏障遭受 破坏，ＧＦＲ下降，肾功能减退。对多器官衰竭死亡患者的尸 检发现，有少数患者肾小球毛细血管出现微血栓，阻断肾小 球的血液循环从而导致ＡＲＦ。
毒症引起感染性休克、血管内皮细胞损伤、ＥＴ释放增多以及 微血栓形成等因素均可引起肾小动脉供血减少，引起肾脏缺 血性损伤；随着病情稳定，感染性休克纠正、肾小动脉痉挛解 除及微血栓的纤维蛋白溶解，肾脏血供可以得到恢复，又可 出现再灌注性损伤。肾脏Ｉ／Ｒ后，产生了大量的氧自由基和 羟自由基。这些自由基可通过降解生物膜中的多不饱和脂肪 酸导致脂质过氧化，损伤细胞膜和线粒体膜的结构及功能， 造成细胞功能障碍凹］。有多种因素参与了肾Ｉ／Ｒ损伤，实验 研究显示Ｔ淋巴细胞是小鼠肾Ｉ／Ｒ损伤导致ＡＫＩ的重要因 素之一［１”。在肾Ｉ／Ｒ损伤中，细胞因子也起到十分重要的 作用。李莉华等［１１］研究发现，当归对兔肾Ｉ／Ｒ损伤的防治 作用可能与其对ＴＮＦ－ａ、ＩＬ－６等细胞因子的调控有关。
通讯作者ｌ王锦权（Ｅｍａｉｌ：ｊｑｗａｎ９６０４＠１６３．ｃｏｍ）
万方数据
主要通过细胞内钙离子增加，激活钙依赖性核酸限制性内切 酶，将核ＤＮＡ裂解成１８０～２００ ｂｐ的片段，造成细胞凋
亡［１“。
１．５
支粗段分泌迅速增加。ＮＧＡＬ在ＡＫＩ早期表达，是诊断 ＡＫＩ较好的生物标记物，在ＡＫＩ后２～４ ｈ即可以增高；在诊 断造影剂肾病时，血中ＮＧＡＬ检测特异性为７６％，敏感性达
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１２６・
・综
述・
脓毒症致急性肾损伤发病机制和ＩＩ缶床防治的研究进展
刘海华王锦权 （安徽医科大学附属省立医院，安徽省立医院ＩＣＵ，安徽 合肥２３０００１）
脓毒症是指病原微生物入侵机体后所致的全身性炎症 反应综合征（ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ
ｒｅｓｐｏｎｓｅ
现，在ＧＦＲ下降的患者血浆中ＥＴ浓度明显升高，尿ＥＴ排 泄明显上升，可通过测定尿ＥＴ判断肾脏损害的发生和发 展。方垄等［６３的研究显示，应用大黄治疗可以降低脓毒症患 者血液中ＥＴ水平，对肾脏也起到保护作用。
２
脓毒症致ＡＫＩ的临床防治方法 ＡＤＱＩ临床建议和指南如
ｍｍ
ＡＫＩ生物学指标 早期ＡＫＩ标志物以及ＡＫＩ病情进展的标志等是目前的
３．１液体复苏与早期目标治疗
下：①必须避免低血压（体循环动脉压＜８０
Ｈｇ），维持心
研究热点之一。急性透析质量促进委员会（ＡＤＱＩ）提出的 ＡＫｌ分类法和分级标准指出，血肌酐和尿量是目前惟一可靠 的检测指标，也是ＡＫｌ分期的依据。但是血肌酐和尿量易 受到其他因素影响，灵敏度较差。 目前认为有价值的ＡＫＩ早期诊断指标有：①半胱氨酸 蛋白酶抑制蛋白Ｃ（胱抑素Ｃ，Ｃｙｓｔａｔｉｎ Ｃ，Ｃｙｓ－Ｃ），该蛋白可 经肾小球滤过，并在肾小管重吸收和代谢，但不能被肾小管 分泌［１”。在健康人中尿Ｃｙｓ－Ｃ浓度和肌酐浓度之间存在良 好的相关性，在出现持续性蛋白尿但无肾小管损伤的患者中 也观察到了这种相关性［Ｉ“。平均尿肌酐浓度随年龄增加而 增加，且受肌肉量影响；而尿Ｃｙｓ－Ｃ浓度不受肌肉量的影响， 所有年龄的人均保持恒定。Ｃｙｓ－Ｃ／肌酐比值（ＣＣＲ）是反映 近端肾小管Ｃｙｓ－Ｃ重吸收状态的一项很好的指标，当ＣＣＲ 处于正常范围时，尿Ｃｙｓ－Ｃ浓度可准确反映肾小球的滤过功 能。因而Ｃｙｓ－Ｃ是判断ＡＫＩ早期的敏感性和特异性指标。 ⑦肾损伤分子一１（ｋｉｄｎｅｙ ｉｎｊｕｒｙ ｍｏｌｅｃｕｌｅ－１，ＫＩＭ－Ｉ）：是一种 跨膜蛋白，在正常肾脏并不表达，而在肾损伤的动物模型中 表达明显增加，ＫＩＭ－１的外功能区断裂后产物能够从尿中排 出，检测尿中的ＫＩＭ－１水平可以间接评价肾脏损伤情况［Ｉ“。 Ｔｉｍｍｅｒｅｎ等［２０］认为，在肾脏疾病患者中，ＫＩＭ－１在肾小管 细胞表达增加并与肾脏损伤程度密切相关，尿中ＫＩＭ一１水 平能够反映组织中ＫＩＭ－１表达情况及炎症反应程度，并与 肾脏功能密切相关；因此，可将ＫＩＭ－１作为监测ＡＫＩ的非侵 入性生物标志。③中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白
医学面临的急需解决的难题之一Ｄ］。大量临床研究显示，肾 功能轻度损伤即可导致脓毒症患者病死率增加［２１；如果能在 急性肾损伤（ａｃｕｔｅ
ｋｉｄｎｅｙ
ｉｎｊｕｒｙ，ＡＫＩ）早期肾小球滤过率
（ＧＦＲ）开始下降时，或肾脏有损伤（发生组织学、生物标志物 改变）而ＧＦＲ尚正常的阶段及时发现，及早干预，将有助于 降低脓毒症患者的病死率。现将有关脓毒症致ＡＫＩ的发病 机制及其临时防治情况综述如下。
（ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ ｇｅｌａｔｉｎａｓｅ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ
排血量、平均动脉压和血管容量以保证肾灌注有利于肾功能 恢复，当需要血管加压药逆转全身性血管扩张时（如脓毒症 性休克）首选去甲肾上腺素ｌ②选择性改变肾血流量的药物 目前未显示能改变ＡＲＦ的自然后果。早期治疗的重要措施 是液体复苏．其目的在于维持有效血容量，增加脓毒症患者 的心排血量和组织氧供。一旦临床诊断脓毒症或发现脓毒 症导致组织低灌注，应尽快进行液体复苏。早期目标治疗的 黄金时间是患者刚入院时，第１个６ ｈ内复苏目标为中心静 脉压（ＣＶＰ）达到８～１２
内毒素革兰阴性茵细胞壁的主要成分为脂多糖
９１％，尿液中ＮＧＡＬ检测特异性为８１％，敏感性达７８％【２“。 ④钠氢交换蛋白３（Ｎａ＋／Ｈ＋ｅｘｃｈａｎｇｅｒ ３，ＮＨＥ３）：ＮＨＥ３是 近端肾小管含量最丰富的顶端膜钠转运子，在肾小管损伤后 通过胞吐形式进入尿液中。ＮＨＥ３可以鉴别ＡＫＩ的不同病 因，如肾前性氮质血症、梗阻性肾病和尿路感染等，尤其在鉴 别肾性和肾前性ＡＫＩ方面比钠排泄分数更有优势［２“．⑤Ｎ－ 乙酰一ｐ》氨基葡萄糖苷酶（Ｎ－ａｅｅｔｙｌ－ｐ－Ｄ—ｇｌｕｃｏｓａｍｉｎａｓｅ， ＮＡＧ）：是反映近端肾小管损伤的标志物。尿中ＮＡＧ主要 来源于肾近曲小管上皮细胞，尿ＮＡＧ可作为检测ＡＫＩ的敏 感指标［２朝． 目前的基础研究、转化研究及少量临床研究表明，一些 新的标记物可能有更好的敏感性，并可能对ＡＫＩ的病因进 行区分。但所有这些标记物尚属于评估阶段。距离临床应用 仍有一段距离，血肌酐和尿量仍是目前最可靠的诊断指标。
１
脓毒症致ＡＫＩ的发病机制 炎性介质 在脓毒症患者的血液中多种细胞因子明显
１．１
１．３
肾缺血／再灌注（ｉｓｃｈｅｍｉｃ／ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ，Ｉ／Ｒ）损伤脓
异常，但对于炎症介质在其致ＡＫＩ过程中所发挥的作用，临 床上争议较大。已知与ＡＫＩ发生有关的炎性介质有：①肿 瘤坏死因子（ＴＮＦ）：是介导脓毒症的关键性细胞因子之一， 可诱导和促进其他一些炎症介质产生，并相互作用。形成“瀑 布样效应”，这种反应如不能及时终止，即形成ＳＩＲＳ。洪郁 芝［３１等发现ＴＮＦ－ａ可诱导肾小管上皮细胞合成补体，而免 疫抑制剂雷公藤内酯醇能抑制ＴＮＦ－ａ的诱导作用。由此可 见，在致炎细胞因子诱导下过度生成并激活补体在ＡＫＩ的 发生中起到重要作用。这为临床应用ＴＮＦ＿ａ抗体保护肾脏 提供了依据。②血小板激活因子（ＰＡＦ）：可引起血小板聚集 和释放。激活白细胞产生氧自由基、白细胞介素、前列腺素等 炎症介质，炎症刺激还可使肾小球系膜细胞（ＧＭＣ）分泌多种 炎性细胞因子及其他炎症介质。造成组织损伤；同时ＰＡＦ通 过其受体影响ＧＭＣ细胞膜钙通道开放，促进脂质过氧化、从 而损伤ＧＭＣ。③一氧化氮（ＮＯ）：脓毒症患者体内诱导型一 氧化氮合酶（ｉＮＯＳ）升高，导致循环高动力状态，此时血管的 张力和血压同时降低，不能维持足够的肾灌注压；同时ＮＯ 本身对肾单位可以产生直接毒性作用。给肾功能障碍大鼠 静脉注入ｉＮＯＳ抑制剂后。大鼠的血清肌酐水平显著降低，肾 血流量和ＧＦＲ明显升高，提示早期应用Ｎｏ拮抗剂可以有 效保护肾脏功能‘“。④内皮素（ＥＴ）：ＥＴ为强效血管收缩激 素，与ＧＭＣ上的内皮素受体（ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＥＴＲ）结 合，促使血管收缩而使ＧＦＲ降低，导致ＡＫＩ。Ｆｕｊｉｉ等［５３发
ｍｍ
Ｈｇ，平均动脉血压≥６５ ｍｍ

Ｈｇ，
尿量≥Ｏ．５ ｍｌ・ｋ９１・ｈ～，中心静脉或混合静脉血氧饱和度 ≥ｏ．７０。但需要注意，对于已经合并急性肺损伤的患者，过 多容量负荷会使患者不能耐受。还会加重损害肺氧合和通 气：同样。已经合并少尿型ＡＫＩ时，液体复苏的尺度也很难 把握，需要有及时适当的肾脏保护措施。 ３．２肺保护性的通气早期目标治疗开始后，就应该使用 相对低潮气量的通气，约６ ｍｌ／ｋｇ；应用低潮气量通气策略的 患者不易发生ＡＫＩ。如患者已合并ＡＫＩ，则肾脏代偿不足， 可能造成重度的代谢性酸中毒，甚至加重休克，所以在进行 肺保护性通气治疗时，监测酸碱和电解质平衡很重要．必要 时应进行血液净化治疗。 ３．３糖皮质激素的应用对ＡＫＩ患者一直应用糖皮质激 素缺乏循证医学的证据，临床争议很大。Ｒｕｓｓｅｌｌｃ“３认为，人 体内糖皮质激素包括结合型和游离型，真正有活性的是游离 型。常规方法仅能测定总的糖皮质激素浓度。而实际上脓 毒症患者游离型的糖皮质激素浓度并不低，甚至高于正常。 Ａｎｎａｎｅ等［２朝发现，脓毒症休克患者短时间应用低剂量糖皮 质激素可降低并发症发生率和脓毒症休克的病死率。此外。
１．４
细胞凋亡
脓毒症早期。肾组织细胞凋亡数量增加，肾
组织细胞的凋亡与细胞因子大量释放等因素有关［１３；同时肾 Ｉ／Ｒ损伤又加速了肾组织细胞凋亡的发生。细胞凋亡主要 通过外源性和内源性两条途径诱导肾小管上皮细胞凋 亡［１２ｄ朝；Ｂｃｌ一２家族是细胞凋亡最重要的调控基因，Ｂｃｌ－２可 通过抑制自由基的产生及细胞内钙超载、抑制线粒体膜的通 透性、阻止细胞色素Ｃ释放及ｃａｓｐａｓｅ激活等机制发挥抑制 细胞凋亡的作用。在肾Ｉ／Ｒ损伤时，调控基因Ｂｃｌ－２的表达 降低［Ｉ“。细胞内钙超载也是细胞凋亡发生的原因之一，它
３
（ＬＰＳ），也称内毒素。ＬＰＳ可经两条途径诱导细胞因子产生 致ＡＫＩ：一是与脂多糖结合蛋白（１ｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ
ｂｉｎｄｉｎｇ
ｐｒｏｔｅｉｎ，ＬＢＰ）结合形成复合物，再与复合物受体（ＣＤｌ４）结 合，直接激活血管内皮细胞及白细胞，使之分泌ＩＬ－Ｉｐ、ＩＬ－６、 ＩＬ－８等炎症细胞因子；二是在ＣＤｌ４的参与下，直接作用于 单核细胞、中性粒细胞及组织中的巨噬细胞等，使其释放 ＴＮＦ、ＩＬ一１６、ＩＬ－６、ＩＬ－８等细胞因子，后者作用更为明显。 ＬＰＳ在ＳＩＲＳ的发病中起重要作用Ｄｓ］。除此之外，肾小球系 膜细胞表达ＣＤｌ４。可以被ＬＢＰ－ＬＰＳ复合物刺激而合成细胞 因子导致ＡＫＩ；缺血和毒素促使机体释放内源性血管活性因 子，可引起系膜细胞收缩，导致肾小球血管阻力增加、滤过面 积减少，促使ＧＦＲ持续下降。内毒素还可损伤已缺血的肾 小管［９］，造成急性肾小管坏死。内毒素可使机体ＥＴ释放增 多，血管强力收缩，即使在血容量状态较好时也会引起ＡＫＩ。
１．２
ｓｙｎｄｒｏｍｅ，
ＳＩＲＳ），可引起感染性休克及多器官功能障碍综合征（ｍｕｌｔｉ－
ｐｉｅ ｏｒｇａｎ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ
ｓｙｎｄｒｏｍｅ，ＭｏＤＳ）。肾脏是易受到脓
ｒｅ－
毒症打击的靶器官之一，一旦出现急性肾功能衰竭（ａｃｕｔｅ
ｈａｌ
凝血功能异常脓毒症早期炎症介质的过度释放，激
ｆａｉｌｕｒｅ，ＡＲＦ），患者的病死率可高达７０％，是危重病急救