依折麦布作用机制及药理学概述
2015年依折麦布专家共识
高胆固醇血症是动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)(包括冠心病、缺血性卒中/短暂脑缺血发作、动脉粥样硬化性主动脉疾病以及外周动脉疾病)最为重要的危险因素之一，应用他汀类药物降低胆固醇水平可以显著降低ASCVD事件风险。
因此，应用他汀类药物降低胆固醇水平并使之达到相应目标值以下被视为ASCVD一级预防和二级预防的核心策略。
临床实践中，许多患者接受他汀治疗后其胆固醇水平仍不能达到目标值，另有一些患者不能耐受他汀治疗，这已成为实现血脂达标的重要羁绊。
与此同时，在亚裔人群中应用大剂量、高强度他汀治疗的安全性也正引起越来越多的关注。
选择性胆固醇吸收抑制剂的广泛应用，为更安全有效地降低胆固醇提供了新选择。
中国医师协会心血管内科医师分会、中国老年学学会心脑血管病专业委员会、中华医学会心血管病学分会等先后于2010年和2013年组织国内专家制定和更新了"胆固醇吸收抑制剂临床应用中国专家共识"。
共识发布后在国内引起广泛关注，为增进广大临床医生对此类药物的认识发挥了积极作用。
新近，"进一步降低终点：益适纯有效性国际研究" (IMPROVE-IT)揭晓，首次证实非他汀类药物降胆固醇治疗也可降低心血管事件风险，为揭示降低胆固醇与临床获益之间的关系提供了新证据。
在此背景下，中国胆固醇教育计划专家委员会会同中国医师协会心血管内科医师分会、中国康复医学会心血管病专业委员会以及中国老年学学会心脑血管病专业委员会组织专家再次修订选择性胆固醇吸收抑制剂临床应用中国专家共识，为合理应用降胆固醇药物提供临床指导建议。
一、胆固醇与ASCVD20世纪60年代，美国Framingham心脏研究首次通过流行病学研究证实高胆固醇血症与冠心病发病密切相关。
以我国人群为基础的研究显示，总胆固醇(TC)水平与缺血性心血管疾病发病风险呈连续正相关。
从3.6 mmol/L开始，随着TC水平的增高，发生不良心血管事件的风险逐渐增高。
选择性胆固醇吸收抑制剂临床应用中国专家共识
现 有 研 究 表 明 依 折 麦 布 具 有 良 好 的 安 全 性 ， 这 可 能 与 其 独 特 的 药 理 学 特 性 有 关 ：首 先 ， 依 折 麦 布 通 过 抑 制 胆 固醇 转 运 蛋 白来 抑 制 胆 固醇 的吸 收 ，不 影 响 胆 酸 、 脂 溶 性 维 生 素 以 及 其 他 固 醇 类 物 质 的 吸 收 ， 大 大 提 高 了 该 药 临床 应 用 的 耐 受性 和 安 全性 ；其 次 ， 依 折 麦 布 在 全 身 循 环 系 统 的 药 物 暴 露 浓度 极 低 ，且 几 乎 不 经 细 胞 色 素 Ｐ４５０酶 系 代 谢 ，很 少 与 其 他 药 物 相 互 影 响 ， 这 ～ 药 理 学 特 性 成 为 其 良 好 安 全 性 和 耐 受 性 的 重 要 保 障 。 依 折 麦 布 口 服 给 药 后 可 以 在 小 肠 中 被 迅 速 代 谢 成 活 性 的 葡 萄 糖 醛 酸 结 合 形 式 ， 且 在 数 分 钟 内 即可 进 入 门脉 循 环 和 胆 汁 中 。依 折 麦 布 及 其 结 合 形 式 在 肝 中进 一 步 葡 萄 糖 醛 酸 化 ，并 随 即 分 泌入 胆汁 ，通 过 肠 肝 循 环 可 以 持 续 作 用 于 小 肠 上 皮 的 靶 点 。 其 半 衰 期 长 达 ２２ ｈ。
３ 依折 麦布单独或与其他 降脂药 物联合应用
３．１ 依折麦布单药治疗
与 安 慰 剂 相 比 ， 单 独 应 用 依 折 麦 布 可 使 ＬＤＬ Ｃ 降 低 １ ７％～２３％， 使ＴＣ水平 降低 １５％以 上 ， 而其 不 良反 应 发 生 率 与 安 慰 剂 相 似 ｎ ，”］。 此 外 ，这 些研 究 发 现 依 折 麦 布 还 可 以对 载 脂 蛋 白Ｂ （Ａｐｏ Ｂ） 、 高密 度 脂 蛋 白 胆 固 醇 （ＨＤＬ～Ｃ） 、 甘 油 三 酯 （ＴＧ） 以 及 Ｃ反 应 蛋 白 产 生 有 益 影 响 。 虽 然 其 降 胆 固 醇 作 用 稍 弱 于 他 汀 类 药 物 （２０％～ ４Ｏ％） ， 但 该 药 具 有 良 好 的 安 全 性 和 耐 受 性 ， 因 而 更 利 于 临 床 推广 应用 。
依折麦布预防缺血性卒中
• 142•国际脑血管病杂志202丨年 2 月第 29 卷第 2 期Int J Cerebrovasc Dis, February 2021，Vol. 29, No. 2•综述•依折麦布预防缺血性卒中谭燕张健中山大学附属第一医院神经内科，广东省重大神经疾病诊治研究重点实验室，国家临床重点专科和国家重点学科，广州510080通信作者：张健，Email:zhjian55@【摘要】血脂异常是卒中高危因素，降低低密度脂蛋内胆固醇（low-density lipoprotein chesterol,L D L-C)水平可降低缺血性卒中发病风险。
他汀类药物和PC SK9抑制剂均可有效降低L D L-C水平，但有些患者不能耐受他汀类药物，而P C SK9抑制剂则价格昂贵。
动物实验显示，依折麦布可通过激活腺苷酸活化蛋內激酶（AMP-activated protein kinase, AMPK)信号通路减轻氧化应激和内质网应激反应,抑制细胞凋亡，增加自噬，从而保护神经组织。
临床研究表明，依折麦布可在他汀类药物治疗基础上进一步降低L D L-C水平，降低急性冠状动脉综合征患者的缺血性卒中风险，且没有明显不良反应。
但是，对于年龄為75岁、L D L-C升高且没有冠心病的老年人，依折麦布则不能降低卒中发生率。
目前，依折麦布用于缺血性卒中二级预防的相关研究较少，其作用尚需大样本随机对照试验进一步证实。
【关键词】卒中；脑缺血;依折麦布；降血脂药;抗胆固醇血症药基金项目：国家重点研发计划项目（20丨7丫?(：1307501);广东省自然科学基金（20丨7人0303丨3575);广东省自然科学基金（2017A030310523);华南神经疾病早期干预及功能修复研究国际合作基地(2015B050501003);广东省神经系统重大疾病诊治.T程技术研究中心；广东省神经系统重大疾病诊治转化医学创新平台；广东省神经系统疾病临床医学研究中心DOl ： 10.3760/cm a.j.issn. 1673-4165.2021.02.011Ezetimibe in the prevention o f ischemic strokeTan Yan, Zhang JianDepartment o f Neurology, the First Affiliated Hospital o f Sun Yat-sen University; Guangdong Provincial KeyLaboratory for Diagnosis and Treatment o f Major Neurological Diseases, National Key Clinical Specialty andKey Discipline o f Neurology, Guangzhou, 510080, ChinaCorresponding author: Zhang Jian Email:******************n【Abstract】Dyslipidemia is a risk factor for stroke, and reducing low-density lipoprotein cholesterol(LDL-C) levels can decrease the risk o f ischemic stroke. Both statins and PCSK9 inhibitors can effectivelyreduce LDL-C levels, but som e patients cannot tolerate statins, and PCSK9 inhibitors are expensive. Animalexperiments have shown that ezetimibe can reduce oxidative stress and endoplasmic reticulum stressresponse, inhibit cell apoptosis, increase autophagy, and protect nerve tissue by activating AMP activatedprotein kinase (AMPK) signaling pathway. Clinical studies have shown that ezetimibe can further reduceLDL-C levels on the basis o f statin therapy, and reduce the risk o f ischemic stroke in patients with acutecoronary syndromes, and there is no obvious adverse reaction. However, ezetimibe cannot reduce theincidence o f stroke in elderly people who are ^75years old, have elevated LDL-C and do not have coronaryheart disease. At present, there are few studies on the use o f ezetimibe for secondary prevention o f ischemicstroke, and its effect needs to be further confirmed by large randomized controlled trials.【Key w ord s】Stroke; Brain ischemia; Ezetimibe; Hypolipidemic agents; Anticholesteremic agentsFund programs ： National Key R&D Program o f China (2017YFC1307501); Guangdong Natural ScienceFoundation o f China (2017A030310523, 2017A030313575 ); South China International Cooperation Base forEarly Intervention and Functional Rehabilitation o f Neurological Diseases (2015b05001003); GuangdongEngineering and Technology Research Center for Diagnosis and Treatment o f Major Nervous SystemDiseases; Guangdong Translational Medicine Innovation Platform for Diagnosis and Treatment o f Major国际脑血管病杂志2021 年 2 月第 29 卷第 2 期Int J Cerebrovasc Dis，February 2021, Vol. 29, No. 2•143•Nervous System Diseases; Guangdong Clinical Medicine Research Center for Nervous System DiseasesDOI ： 10.3760/cm a.j.issn. 1673^ 165.2021.02.011卒中是全世界范围内继缺血性心脏病之后的第 二大死亡原因，但在中国已成为首位死亡原因[|]。
依折麦布片(益适纯)的说明书
依折麦布片(益适纯)的说明书心脑血管疾病是老年病当中最常见的一种了，人体预防的再到位，也很难预防到血管当中，心脏和血管一旦出现问题，人的生命就很危险了。
像心脑血管这种会致命的疾病一旦发现就要马上治疗，延误的话后果不堪设想。
目前，治疗心脑血管的药物中，依折麦布片(益适纯)是效果非常不错的，下边我们就来了解下它的功效。
【药品名称】通用名称：依折麦布片商品名称：依折麦布片(益适纯)英文名称：Ezetimibe Tablets拼音全码：YiZheMaiBuPian(YiShiChun)【主要成份】化学名：1-(4-氟苯基)-3(R)-[3-(4-氟苯基)-3(S)-羟丙基]-4(S)-(4-羟苯基)-2-吖丁啶(氮杂环丁烷)酮分子式：C24H21F2NO3分子量：409.4【性状】本品为白色或类白色片。
【适应症/功能主治】原发性高胆固醇血症：本品作为饮食控制以外的辅助治疗，可单独或与HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀类)联合应用于治疗原发性(杂合子家族性或非家族性)高胆固醇血症，可降低总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇【规格型号】10mg*5s【用法用量】患者在接受本品治疗的过程中，应坚持适当的低脂饮食。
本品推荐剂量为每天1次，每次10mg，可单独服用或与他汀类联合应用。
本品可在1天之内任何时间服用，可空腹或与食物同时服用。
老年患者不需要调整剂量。
年龄大于等于10岁的儿童及青少年不需要调整剂量。
不推荐小于10岁儿童应用本品。
轻度肝功能受损患者不需要调整剂量(Child-Pugh评分在5或6)(见药代动力学)。
肾功能受损患者不需要调整剂量。
与胆酸螯合剂合用：应在服用胆酸螯合剂之前2小时以上或在服用之后4小时以上服用本品。
【不良反应】为期8-14周的临床研究中，3366位患者每天单独或与他汀类联合应用本品10mg，研究结果表明：患者普遍对本品耐受性良好，不良反应轻微且呈一过性，其副作用的总体发生率与安慰剂相似，试验组由不良反应导致的试验终止率与安慰剂组相当。
依折麦布片
介绍
01 成份
03 用法用量
目录
02 适应症 04 不良反应
05 禁忌
07 临床试验
目录
06 注意事项 08 指南推荐
依折麦布片，处方药，由默沙东公司研发、生产。
依折麦布是第一个也是唯一个胆固醇吸收抑制剂，通过选择性抑制小肠胆固醇转运蛋白，有效减少肠道内胆 固醇吸收，降低血浆胆固醇水平以及肝脏胆固醇储量。
本品附着于小肠绒毛刷状缘，抑制胆固醇的吸收，从而降低小肠中的胆固醇向肝脏中的转运，使得肝脏胆固 醇贮量降低从而增加血液中胆固醇的清除。本品不增加胆汁分泌（如胆酸螯合剂），也不抑制胆固醇在肝脏中的 合成（如他汀类）。
与安慰剂比较，本品抑制小肠对胆固醇吸收的54%。他汀类减少肝脏合成胆固醇。两种药物合用可以进一步 降低胆固醇水平，优于两种药物的单独应用。
《2014年CCEP血脂异常防治专家建议》明确指出我国多数患者不适用于大剂量强化他汀治疗，中等强度他汀 治疗适合于我国多数血脂异常患者的一级预防和二级预防。而高危极高危的ASCVD患者，如PCI术后、冠心病合并 糖尿病患者等，需要进行强化降脂治疗进一步降低LDL-C，从而延缓斑块进展，降低事件再发的风险。中等强度 他汀并不能满足强化降脂的临床需求；而大剂量他汀剂量加倍后疗效仅增加6%，不良反应却增加了一倍，临床应 用有着很大的局限性。
依折麦布联合中低强度他汀，可以同时抑制胆固醇的吸收和合成，两种机制互补协同增效，降LDL－C幅度即 达50%以上，为临床强化降脂治疗提供了一个新型的选择；并且联合用药的安全性和耐受性与他汀单药治疗相当。 《2015降胆固醇药物联合应用中国专家建议》指出，基于IMPROVE-IT、SHARP研究和降胆固醇治疗协作组荟萃分 析的结果，ASCVD患者可考虑初始联合依折麦布10mg与常规剂量他汀降胆固醇治疗，从而使如PCI术后患者、冠心 病合并糖尿病等极高危患者LDL-C达标，并长期坚持治疗。对于单独应用他汀类药物胆固醇水平不能达标或不能 耐受较大剂量他汀治疗的患者，也可以选择依折麦布和中低剂量他汀的联合治疗。
依折麦布片用法
依折麦布片用法依折麦布片是一种常见的药物，主要用于缓解疼痛、发热和消炎。
它的主要成分是布洛芬，是一种非甾体抗炎药，可以抑制炎症反应和减轻疼痛。
依折麦布片的用法非常简单，但也需要注意一些细节。
下面我们来详细了解一下依折麦布片的用法。
一、适应症依折麦布片适用于以下情况：1.缓解轻度至中度的疼痛，如头痛、牙痛、月经痛等。
2.缓解轻度至中度的发热，如感冒、流感等。
3.缓解轻度至中度的炎症，如关节炎、风湿性关节炎等。
二、用法1.用药时间：每天1-3次，每次1-2片。
2.用药方法：口服，饭后或饭中服用，以免刺激胃黏膜。
3.用药量：根据疾病的严重程度和患者的年龄、体重等因素，医生会根据具体情况开具不同的剂量。
一般情况下，成人每次服用1-2片，每天最多不超过6片。
儿童的用药量应根据体重而定。
4.注意事项：（1）不要超量使用，以免引起不良反应。
（2）不要与其他非甾体抗炎药同时使用，以免增加不良反应的风险。
（3）不要在饭前或空腹时服用，以免刺激胃黏膜。
（4）不要在孕妇、哺乳期妇女和儿童中使用，除非在医生的指导下使用。
（5）不要在有消化系统疾病、肝肾功能不全、哮喘、出血倾向等情况下使用，除非在医生的指导下使用。
三、不良反应依折麦布片可能引起以下不良反应：1.胃肠道反应：如恶心、呕吐、腹痛、腹泻等。
2.皮肤过敏反应：如皮疹、荨麻疹、过敏性休克等。
3.呼吸系统反应：如哮喘、呼吸困难等。
4.肝肾功能异常：如肝功能异常、肾功能异常等。
5.其他反应：如头晕、头痛、失眠等。
如果出现上述不良反应，应及时停药，并向医生咨询。
四、总结依折麦布片是一种常用的药物，主要用于缓解疼痛、发热和消炎。
使用时需要注意用药时间、用药方法、用药量和注意事项。
如果出现不良反应，应及时停药，并向医生咨询。
胆固醇吸收抑制剂——依折麦布
11 DuovneCA Ettinger MP McNeerJF !"#$.Efficacyand safetyofapotentnewselectivecholesterolabsorptioninhibitorezetimibeinpatientswithprimaryhypercholesterolemia J .AnJCardiol2002901092-1097.
!!高胆固醇血症是高脂血症的一种类型 高脂血 症是指由于各种原因导致的血浆中胆固醇或甘油三 酯水平升高或二者都升高的一类疾病 血浆中胆固 醇 甘油三酯主要是靠脂蛋白来运输的 其水平升高 往往表现 为 血 浆 中 某 一 类 或 某 几 类 脂 蛋 白 水 平 升 高 因此 以严格意义上讲 高脂血症应称为高脂蛋 白血症
血液中胆固醇主要来源有两个途径 l 为从食 物中来 2 在人体内于肝脏和小肠内由乙酸合成而 来 很多组织都能合成胆固醇供细胞自身利用 多 余的胆固醇经高密度脂蛋白转运入肝脏 肝细胞通 过胆汁 分 泌 来 清 除 多 余 胆 固 醇 肠 道 内 胆 固 醇 75%来源自胆汁 25%来源于食物 可供吸收的胆 固醇中50%都经过肠壁吸收 23 胆固醇的生物合 成和肠道吸收处于一种代偿平衡即当生物合成受抑 制时 吸收会增强 相反亦然 4 2 !依折麦布的作用机制药理学特性
7 MiettinenTA.Cholesterolabsorptioninhibitionastrategyfor cholesterol-loweringtherapy J .intJ Clin Pract 2001 55 10 710-716.
益适纯(依折麦布片)使用说明
益适纯(依折麦布片)【用法用量】1.患者在接受本品治疗的过程中，应坚持适当的低脂饮食。
本品推荐剂量为每天一次，每次10mg，可单独服用、或与他汀类联合应用、或与非诺贝特联合应用。
本品可在一天之内任何时间服用，可空腹或与食物同时服用。
2.本品在特殊人群用药：(1)药物在老年患者中的应用:老年患者不需要调整剂量。
(2)药物在儿童患者中的应用:年龄大于等于10岁的儿童及青少年：不需要调整剂量。
小于10岁儿童：不推荐应用本品。
(3)药物用于肝功能受损患者:轻度肝功能受损患者不需要调整剂量（Child-Pugh评分在5或6）（见【药代动力学】）。
(4)药物用于肾功能受损患者:肾功能受损患者不需要调整剂量。
3.与胆酸蝥合剂合用：应在服用胆酸螯合剂之前2小时以上或在服用之后4小时以上服用本品。
【注意事项】肝酶作用：在本品与他汀类联合应用的对照研究中，曾发现血清转氨酶持续性升高(≥正常值上限3倍)。
因此，当本品与他汀类联合应用时，治疗前应进行肝功能测定，同时参照他汀类的产品说明书。
骨骼肌：在临床研究中，与对照组相比(安慰剂或单独使用他汀类药物)，未发现本品引起肌病与横纹肌溶解症。
而肌病与横纹肌溶解症是他汀类药物和其它降脂药物已知的不良反应。
本品引起CPK大于正常值上限10倍的发生率为0.2％，安慰剂发生率为0.1％，本品与他汀类药物联用发生率为0.1％，单独使用他汀类药物发生率为0.4％。
本品上市后，已报告了肌病与横纹肌溶解症的病例(肌病与横纹肌溶解症是否与药物相关尚不明确)。
大多数出现横纹肌溶解症的病人服用本品前正在服用他汀类药物。
但单独使用本品及本品与已知增加横纹肌溶解症危险性的相关药物合用时，则很少报告横纹肌溶解症的病例。
所有病人在开始本品的治疗时，应被告知肌病发生的危险性，并被告知要迅速报告任何不明原因的肌痛、触痛或无力。
如果患者被诊断为或疑似肌病时，应立即停用本品以及正在合用的任何一种他汀类药物。
出现以上的症状以及肌酸磷酸激酶(CPK)水平>10ULN时表明发生肌病。
依折麦布片的应用与相关注意事项
依折麦布片的应用与相关注意事项依折麦布片，处方药，由默沙东公司研发、生产。
依折麦布是第一个也是唯一个胆固醇吸收抑制剂，通过选择性抑制小肠胆固醇转运蛋白，有效减少肠道内胆固醇吸收，降低血浆胆固醇水平以及肝脏胆固醇储量。
《2014年CCEP血脂异常防治专家建议》明确指出我国多数患者不适用于大剂量强化他汀治疗，中等强度他汀治疗适合于我国多数血脂异常患者的一级预防和二级预防。
而高危极高危的ASCVD患者，如PCI术后、冠心病合并糖尿病患者等，需要进行强化降脂治疗进一步降低LDL-C，从而延缓斑块进展，降低事件再发的风险。
中等强度他汀并不能满足强化降脂的临床需求；而大剂量他汀剂量加倍后疗效仅增加6%，不良反应却增加了一倍，临床应用有着很大的局限性。
依折麦布联合中低强度他汀，可以同时抑制胆固醇的吸收和合成，两种机制互补协同增效，降LDL－C幅度即达50%以上，为临床强化降脂治疗提供了一个新型的选择；并且联合用药的安全性和耐受性与他汀单药治疗相当。
《2015降胆固醇药物联合应用中国专家建议》指出，基于IMPROVE-IT、SHARP研究和降胆固醇治疗协作组荟萃分析的结果，ASCVD患者可考虑初始联合依折麦布10mg与常规剂量他汀降胆固醇治疗，从而使如PCI术后患者、冠心病合并糖尿病等极高危患者LDL-C达标，并长期坚持治疗。
对于单独应用他汀类药物胆固醇水平不能达标或不能耐受较大剂量他汀治疗的患者，也可以选择依折麦布和中低剂量他汀的联合治疗。
依折麦布片主要用于治疗高血压，高血脂的症状，它对于降低极低密度脂蛋白胆固醇的作用水平也具有不错的疗效，但在使用时要注意坚持低脂的饮食，对于患有活动性肝病，或因某种原因导致的血清转氨酶持续升高的患者和孕妇，此药物不适宜服用，在停药时，患者症状会发生反弹，所以要谨慎使用此药物。
如今越来越多的人有高血压，高血脂的症状，这无疑于会影响人们的正常生活，而且如果不及时治疗的话，甚至会导致脑堵等危害生命的症状出现，而依折麦布片是我们熟知的一种降血压，降血脂的药物，那么，依折麦布片怎么样呢?依折麦布片又有哪些注意事项呢?下面将为我们做详细的介绍。
依折麦布片说明书
依折麦布片说明书依折麦布片(益适纯)治疗原发性高胆固醇血症：本品作为饮食控制以外的辅助治疗，可单独或与HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀类)联合应用于治疗原发性(杂合子家族性或非家族性)高胆固醇血症，可降低总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇。
下面是整理的依折麦布片说明书，欢迎阅读。
依折麦布片商品介绍通用名：依折麦布片生产厂家: Schering-Plough(SINGAPORE) PTE LTD(新加坡) 批准文号：H20130837药品规格：10mg*5片药品价格：￥49元依折麦布片说明书【通用名称】依折麦布片【商品名称】依折麦布片(益适纯)【英文名称】EzetimibeT ablets【拼音全码】YiZheMaiBuPian(YiShiChun)【主要成份】化学名：1-(4-氟苯基)-3(R)-[3-(4-氟苯基)-3(S)-羟丙基]-4(S)-(4-羟苯基)-2-吖丁啶(氮杂环丁烷)酮分子式：C24H21F2NO3分子量：409.4【性状】依折麦布片(益适纯)为白色或类白色片。
【适应症/功能主治】原发性高胆固醇血症：依折麦布片(益适纯)作为饮食控制以外的辅助治疗，可单独或与HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀类)联合应用于治疗原发性(杂合子家族性或非家族性)高胆固醇血症，可降低总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇【规格型号】10mg*5s【用法用量】患者在接受依折麦布片(益适纯)治疗的过程中，应坚持适当的低脂饮食。
依折麦布片(益适纯)推荐剂量为每天1次，每次10mg，可单独服用或与他汀类联合应用。
依折麦布片(益适纯)可在1天之内任何时间服用，可空腹或与食物同时服用。
老年患者不需要调整剂量。
年龄大于等于10岁的儿童及青少年不需要调整剂量。
不推荐小于10岁儿童应用依折麦布片(益适纯)。
轻度肝功能受损患者不需要调整剂量(Child-Pugh评分在5或6)(见药代动力学)。
肾功能受损患者不需要调整剂量。
依折麦布作用机制及药理学概述共33页文档
1、战鼓一响，法律无声。——英国 2、任何法律的根本；不，不成文法本 身就是 讲道理 ……法 律，也 ----即 明示道 理。— —爱·科 克
3、法律是最保险的头盔。——爱·科 克 4、一个国家如果纲纪不正，其国风一 定颓败 。—— 塞内加 5、法律不能使人人平等，但是在法律 面前人 人是平 等的。 ——波 洛克
谢谢！
36、自己的鞋子，自己知道紧在哪里。——西班牙
我们唯一不会改正的缺点是软弱。——拉罗什福科
xiexie! 38、我这个人走得很慢，但是我从不后退。——亚伯拉罕·林肯
39、勿问成功的秘诀为何，且尽全力做你应该做的事吧。——美华纳
40、学而不思则罔，思而不学则殆。——孔子
依折麦布合成路线
依折麦布合成路线依折麦布（Ezetimibe）是一种用于降低血液中胆固醇水平的药物，它通过抑制小肠吸收胆固醇来发挥作用。
依折麦布的化学名称为(4S)-4-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-5-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-2-氧代-1,3-噁唑烷-4-基}乙酸，其合成过程涉及多步化学反应，包括构建核心骨架、引入官能团和进行立体选择性反应等步骤。
依折麦布合成路线的一般概述如下：1. 起始材料：合成通常从合适的有机分子开始，这些分子能够经过一系列反应转化成依折麦布的结构。
2. 构建吲哚环：依折麦布分子中的一个关键结构是吲哚环，这通常是通过Fischer吲哚合成或其他吲哚合成方法来完成的。
3. 引入侧链：在构建了吲哚环之后，下一步是引入含有氟苯基和甲基乙基的侧链。
这可能涉及芳香亲电取代反应，如傅-克反应或金属催化的偶联反应。
4. 形成噁唑烷酮环：依折麦布分子的另一个特征是噁唑烷酮环，这可以通过将相应的前体与适当的酰胺或酰氯进行环合反应来构建。
5. 引入氟原子：两个氟原子的引入通常通过使用氟化试剂完成，例如NFSI（N-氟代双苯磺酰胺）或其它氟化剂。
6. 不对称合成：考虑到依折麦布分子的手性中心，合成过程中可能需要使用手性催化剂或手性辅助剂来确保目标产物的对映体纯度。
7. 功能团转换：最后，可能需要进行一些功能团转换，以确保最终产物具有所需的药理活性和稳定性。
8. 纯化：合成完成后，需要通过各种色谱技术（如柱色谱、高效液相色谱HPLC）对产物进行纯化，以获得高纯度的依折麦布。
9. 表征：通过光谱学方法（如核磁共振NMR、质谱MS）和X 射线晶体学等手段对最终产物进行结构表征。
请注意，上述步骤是一个非常简化的概述，实际的合成路线可能会更加复杂，并且需要优化反应条件、收率、对映体选择性等因素。
专业的药物合成工作通常由经验丰富的化学家在实验室中进行，并伴随着详细的实验方案和分析。
益适纯(EZETROL)(依折麦布片)
益适纯(EZETROL)(依折麦布片)【药品名称】商品名称：益适纯(EZETROL)通用名称：依折麦布片英文名称：Ezetimibe Tablets【成份】本品主要成份为：依折麦布化学名称：1-(4-氟苯基)-3(R)-[3-(4-氟苯基)-3(S)-羟丙基]-4(S)-(4-羟苯基)-2-吖丁啶(氮杂环丁烷)酮化学结构式：分子式：C24H21F2NO3分子量：409.4【适应症】原发性高胆固醇血症本品作为饮食控制以外的辅助治疗,可单独或与HMG-CoA 还原酶抑制剂（他汀类）联合应用于治疗原发性（杂合子家族性或非家族性）高胆固醇血症，可降低总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、载脂蛋白B(Apo B)。
纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）本品与他汀类联合应用，可作为其他降脂治疗的辅助疗法（如LDL-C血浆分离置换法），或在其他降脂治疗无效时用于降低HoFH患者的TC和LDL-C水平。
纯合子谷甾醇血症（或植物甾醇血症）本品作为饮食控制以外的辅助治疗，用于降低纯合子家族性谷甾醇血症患者的谷甾醇和植物甾醇水平。
【用法用量】患者在接受本品治疗的过程中，应坚持适当的低脂饮食。
本品推荐剂量为每天一次, 每次10mg，可单独服用、或与他汀类联合应用、或与非诺贝特联合应用。
本品可在一天之内任何时间服用，可空腹或与食物同时服用。
药物在老年患者中的应用老年患者不需要调整剂量。
药物在儿童患者中的应用年龄大于等于10岁的儿童及青少年：不需要调整剂量。
小于10岁儿童：不推荐应用本品。
药物用于肝功能受损患者轻度肝功能受损患者不需要调整剂量（Child-Pugh评分在5或6）（见【药代动力学】）。
药物用于肾功能受损患者肾功能受损患者不需要调整剂量。
与胆酸鳌合剂合用应在服用胆酸鳌合剂之前2小时以上或在服用之后4小时以上服用本品。
【不良反应】在为期112周的临床研究中，患者每天单独（n=2396）或与他汀类(n=11,308)或与非诺贝特(n=185)联合应用本品10mg，研究结果表明：患者普遍对本品耐受性良好，不良反应轻微且呈一过性，其副作用的总体发生率与安慰剂相似，试验组由不良反应导致的试验终止率与安慰剂组相当。
依折麦布辛伐他汀片说明书
依折麦布辛伐他汀片说明书依折麦布辛伐他汀片(葆至能)是降脂治疗用药。
用于降低胆固醇及降低血脂，利用其联合复方制剂在其他降脂治疗无效时用于降低HoFH患者的TC和LDL-C水平。
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依折麦布辛伐他汀片商品介绍通用名：依折麦布辛伐他汀片生产厂家: MSD TECHNOLOGY SINGAPORE PTE LTD(新加坡)(杭州默沙东制药有限公司分装)批准文号：国药准字J20130067药品规格：10mg:20mg*10片药品价格：￥126元依折麦布辛伐他汀片说明书【通用名称】依折麦布辛伐他汀片【商品名称】依折麦布辛伐他汀片(葆至能)【拼音全码】YiZheMaiBuXinFaTaTingPian(BaoZhiNeng)【主要成份】主要成分依折麦布、辛伐他汀两种。
【性状】依折麦布辛伐他汀片(葆至能)为白色至类白色胶囊形压制片，双面凸形。
【适应症/功能主治】葆至能是降脂治疗用药。
用于降低胆固醇及降低血脂，利用其联合复方制剂在其他降脂治疗无效时用于降低HoFH患者的TC和LDL-C水平。
【规格型号】(10mg+20mg)*10s【用法用量】每天一次，晚上服用;或遵医嘱执行。
【不良反应】同依折麦布、辛伐他汀两种的不良反应。
【禁忌】对依折麦布辛伐他汀片(葆至能)过敏者禁用。
【注意事项】同依折麦布、辛伐他汀两种的不良反应。
【儿童用药】尚不明确。
【老年患者用药】尚不明确。
【孕妇及哺乳期妇女用药】尚不明确。
【药物相互作用】如与其他药物同时使用可能会发生药物相互作用，详情其咨询医师或药师。
【药物过量】尚不明确。
【药理毒理】葆至能为复方制剂，依折麦布是一种口服、强效的降脂药物，其作用机制与其它降脂药物不同。
附着于小肠绒毛刷状缘，抑制胆固醇的吸收，从而降低小肠中的胆固醇向肝脏中的转运，使得肝脏胆固醇贮量降低从而增加血液中胆固醇的清除。
葆至能不增加胆汁分泌(如胆酸螯合剂)，也不抑制胆固醇在肝脏中的合成。
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降低
降低
降低
LDL-C降低 (%)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
. (). . . ().
他汀剂量 (mg)
影响他汀类治疗反应的因素
外在因素 （外源性影响）
依从性差 背景饮食 药物的时间和剂量 伴随药物治疗
内在因素 （遗传决定）
受体基因突变 基因突变
转运子多态性 多态性 多态性
胆固醇生物合成率 胆固醇吸收率
胺碘酮、地高辛、 华发林、 格列吡嗪、甲苯磺丁脲、米 氯吡格雷（波利维）、氨氯 达唑仑、西咪替丁、抗酸 地平（洛活喜）、地尔硫卓、 药、口服避孕药和右美沙 硝苯地平 、异搏定、非洛地 芬等 平、氯沙坦（科素亚）、安 博维、依那普利等
• 临床前研究表明，依折麦布无诱导细胞色素代谢酶的作用 • 未发现依折麦布与已知的可被细胞色素 、、、、或转乙酰酶代谢的药物之间有临床意义的药代动力学作用
.
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提高降胆固醇治疗达标率的可能途径
除了抑制胆固醇的合成，抑制胆固醇的肠道吸收是达到更有 效降低的另一种重要途径
联合应用的新途径 利用降脂药物机制上的互补，寻求降脂治疗的新策略
胆固醇代谢的稳态平衡及肠道的作用
肝脏合成*
天
他汀类抑制合成
依折麦布抑制吸收
胆内胆固醇
~1000 mg/天
饮食胆固醇
~300 mg/天–700 mg/天
肝外组织
肠道吸收的胆固醇有：吸收
饮食摄入的 ()， 由肝脏分泌经胆汁排入肠道的 ()
排泄
小肠
数字（天）反映了典型的西式饮食
*和肝外组织
引自 , . : . . : ；––； . : , .
胆囊
非葡萄糖醛酸代谢产 物经粪便排泄
依折麦布经肠肝循环，反复作用于小肠靶点
模型显示依折麦布的血药浓度曲线具有多峰值的特点，且峰值出现的时间与胆 汁分泌的生理节律基本一致，符合肠肝循环的特点
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依折麦独特的药物作用机理
同位素标记的 依折麦布局限 在小肠刷状缘
胆固醇
F
依折麦布占依折麦布总量
的
OGluc OH
N
F
O
OGluc
F OH
N
F
O
F
F
OH
O
N
F
O
F
口服后迅速吸收并代谢为活性葡萄糖醛酸代谢物 – 人体
.. . ...
依折麦布在体内的代谢途径 – 葡萄糖醛酸化
; ():
相代谢确保良好的安全性 依折麦布葡萄糖醛酸结合反应
口服
原药
葡萄糖醛酸代谢产物
依折麦布葡萄糖苷酸代谢产物 因不能通过小肠粘膜细胞，故 于小肠肠腔中经脱葡萄糖醛酸 化而被吸收。
肠内腔
刷状缘 肠上皮细胞
胆固醇从肠内腔转运而来, 在肠上皮细胞内处理
照片提供者 Harry R. Davis, PhD.
• 依折麦布分布在小肠刷状缘并在此 通过抑制胆固醇吸收
• 依折麦布抑制全部肠内胆固醇吸收 的
• 导致: • 减少肠内胆固醇向肝脏输送 • 减少肝脏胆固醇储存，并增加血液
内的胆固醇清除 • 原药和葡萄糖醛酸代谢物都能抑制
• 在对中度肝功能不全患者(评分)的患者进行的为期天的多次给 药研究中，患者每天服用本品，在第天及第天总依折麦布的 曲线下面积较正常人群高出倍。
• 轻度肝功能不全患者无需调整用药剂量。 • 鉴于依折麦布暴露量增加对中度和重度肝功能不全(评分>)患
者的影响尚未明确，因此不推荐依折麦布用于这些患者
产品说明书
他汀联合胆固醇吸收抑制剂有望进一步提高治疗达标率
胆固醇吸收抑制剂———依折麦布
依折麦布药物结构及药理学特点
• 结构 • 代谢 • 吸收分布清除 • 药代动力学 • 药物相互作用 • 特殊人群
依折麦布在体内主要通过葡萄糖醛酸化代谢
依折麦布
大部分
葡萄糖醛酸化 ,
<
F
OH
O
N
F
O
血浆中，葡萄糖醛酸化的
胆固醇吸收 • 代谢物比原药能更有效抑制胆固醇
吸收
依折麦布葡萄糖醛酸代谢物比其本身对于胆固醇吸 收的抑制作用更强
.
()
,
.,.
; ():
在 (––) 及()的小鼠中依折麦布对胆固醇吸收的作 用
胆固醇吸收
–
*
*
*
–
*< . – 野生型小鼠; –杂合子小鼠; –– 缺失小鼠
–.
––
––
依折麦布 依折麦布
第周时胆固醇吸收
个体吸收率 平均吸收率
安慰剂
–.
依折麦布
依折麦布抑制约肠道胆固醇的吸收，且不受饮 食摄入胆固醇量的影响
轻度高胆固醇血症
完全素食者
80
80
F r a c t i o na l Cho l e s t e r o l Ab s o r p t i on (%)
60
60
40
40
20
20
0
0
..,
..
依折麦布的排泄：约经粪便，经尿
,,
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[] (– ), ± (, ) (. ). ± .
.. . ...
依折麦布对常见的代谢酶无影响
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依折麦布无 药物相互作用
降脂类药物
常用心血管药物
常用其他药物
阿托伐他汀 (立普妥 ) 洛伐他汀 (美降脂 ) 辛伐他汀 (舒降之 ) 普伐他汀 瑞舒伐他汀（可定） 非诺贝特
肾功能不全患者中的药代动力学
• 严重肾功能不全 (; 平均 ≤ ) 患者单剂量应用依折麦布后，其 总曲线下面积较正常人群()增加倍。此结果并无临床显著性意 义。
• 在肾功能损害患者中无需调整剂量。
产品说明书
肝功能不全患者的药代动力学
• 轻度肝功能不全患者(评分或)服用单剂量依折麦布后，总依折 麦布曲线下面积()较正常人群增加约倍。
依折麦布的选择性吸收抑制，对其他脂溶性物质的 吸收无显著影响
吸收率 ( )
200 180 160
对照组
依折麦布(0.3 mg/kg)
*<
依折麦布(10 mg/kg)
140
120
100
80
60 40
*
20
0
胆固醇
孕酮
乙炔基雌 二醇
. ..
牛磺胆酸
依折麦布对胆固醇吸收的作用
依折麦布减少的胆固醇吸 收
依折麦布作用机制及药理学概述
背景
在过去的年里，减少低密度脂蛋白胆固醇是心血管疾病 预防治疗的基石之一。
使用他汀类药物降低低密度脂蛋白胆固醇降低了广大患 者心血管事件的风险 。
新的循证医学证据推动指南中推荐的目标值越来越低， 然而全世界范围内的达标率不容乐观
他汀剂量增加，进一步降低有限
他汀“6原则”
老年人中的药代动力学
• >岁老年人的 及 是岁人群的倍及倍 • 考虑到降低方面比较平缓的量效关系，且即使倍于临床实际