依折麦布作用机制及药理学概述

老年人中的药代动力学
• >岁老年人的 及 是岁人群的倍及倍 • 考虑到降低方面比较平缓的量效关系，且即使倍于临床实际
第周时胆固醇吸收
个体吸收率 平均吸收率
安慰剂
–.
依折麦布
依折麦布抑制约肠道胆固醇的吸收，且不受饮 食摄入胆固醇量的影响
轻度高胆固醇血症
完全素食者
80
80
F r a c t i o na l Cho l e s t e r o l Ab s o r p t i on (%)
60
60
40
40
20
20
0
胺碘酮、地高辛、 华发林、 格列吡嗪、甲苯磺丁脲、米 氯吡格雷（波利维）、氨氯 达唑仑、西咪替丁、抗酸 地平（洛活喜）、地尔硫卓、 药、口服避孕药和右美沙 硝苯地平 、异搏定、非洛地 芬等 平、氯沙坦（科素亚）、安 博维、依那普利等
• 临床前研究表明，依折麦布无诱导细胞色素代谢酶的作用 • 未发现依折麦布与已知的可被细胞色素 、、、、或转乙酰酶代谢的药物之间有临床意义的药代动力学作用
F
依折麦布占依折麦布总量
的
OGluc OH
N
F
O
OGluc
F OH
N
F
OБайду номын сангаас
F
F
OH
O
N
F
O
F
口服后迅速吸收并代谢为活性葡萄糖醛酸代谢物 – 人体
.. . ...
依折麦布在体内的代谢途径 – 葡萄糖醛酸化
; ():
相代谢确保良好的安全性 依折麦布葡萄糖醛酸结合反应
口服
原药
葡萄糖醛酸代谢产物
依折麦布葡萄糖苷酸代谢产物 因不能通过小肠粘膜细胞，故 于小肠肠腔中经脱葡萄糖醛酸 化而被吸收。
• 在对中度肝功能不全患者(评分)的患者进行的为期天的多次给 药研究中，患者每天服用本品，在第天及第天总依折麦布的 曲线下面积较正常人群高出倍。
• 轻度肝功能不全患者无需调整用药剂量。 • 鉴于依折麦布暴露量增加对中度和重度肝功能不全(评分>)患
者的影响尚未明确，因此不推荐依折麦布用于这些患者
产品说明书
依折麦布作用机制及药理学概述
背景
在过去的年里，减少低密度脂蛋白胆固醇是心血管疾病 预防治疗的基石之一。
使用他汀类药物降低低密度脂蛋白胆固醇降低了广大患 者心血管事件的风险 。
新的循证医学证据推动指南中推荐的目标值越来越低， 然而全世界范围内的达标率不容乐观
他汀剂量增加，进一步降低有限
他汀“6原则”
胆囊
非葡萄糖醛酸代谢产 物经粪便排泄
依折麦布经肠肝循环，反复作用于小肠靶点
模型显示依折麦布的血药浓度曲线具有多峰值的特点，且峰值出现的时间与胆 汁分泌的生理节律基本一致，符合肠肝循环的特点
(), ( ), ( ).
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依折麦布独特的药物作用机理
同位素标记的 依折麦布局限 在小肠刷状缘
胆固醇
0
..,
..
依折麦布的排泄：约经粪便，经尿
,,
,, .
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依折麦布对常见的代谢酶无影响
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依折麦布无 药物相互作用
降脂类药物
常用心血管药物
常用其他药物
阿托伐他汀 (立普妥 ) 洛伐他汀 (美降脂 ) 辛伐他汀 (舒降之 ) 普伐他汀 瑞舒伐他汀（可定） 非诺贝特
胆固醇吸收 • 代谢物比原药能更有效抑制胆固醇
吸收
依折麦布葡萄糖醛酸代谢物比其本身对于胆固醇吸 收的抑制作用更强
.
()
,
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在 (––) 及()的小鼠中依折麦布对胆固醇吸收的作 用
胆固醇吸收
–
*
*
*
–
*< . – 野生型小鼠; –杂合子小鼠; –– 缺失小鼠
–.
––
––
依折麦布 依折麦布
依折麦布的选择性吸收抑制，对其他脂溶性物质的 吸收无显著影响
吸收率 ( )
200 180 160
对照组
依折麦布(0.3 mg/kg)
*<
依折麦布(10 mg/kg)
140
120
100
80
60 40
*
20
0
胆固醇
孕酮
乙炔基雌 二醇
. ..
牛磺胆酸
依折麦布对胆固醇吸收的作用
依折麦布减少的胆固醇吸 收
.
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提高降胆固醇治疗达标率的可能途径
除了抑制胆固醇的合成，抑制胆固醇的肠道吸收是达到更有 效降低的另一种重要途径
联合应用的新途径 利用降脂药物机制上的互补，寻求降脂治疗的新策略
胆固醇代谢的稳态平衡及肠道的作用
肝脏合成*
天
他汀类抑制合成
依折麦布抑制吸收
胆内胆固醇
~1000 mg/天
饮食胆固醇
~300 mg/天–700 mg/天
肝外组织
肠道吸收的胆固醇有：吸收
饮食摄入的 ()， 由肝脏分泌经胆汁排入肠道的 ()
排泄
小肠
数字（天）反映了典型的西式饮食
*和肝外组织
引自 , . : . . : ；––； . : , .
降低
降低
降低
LDL-C降低 (%)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
. (). . . ().
他汀剂量 (mg)
影响他汀类治疗反应的因素
外在因素 （外源性影响）
依从性差 背景饮食 药物的时间和剂量 伴随药物治疗
内在因素 （遗传决定）
受体基因突变 基因突变
转运子多态性 多态性 多态性
胆固醇生物合成率 胆固醇吸收率
肠内腔
刷状缘 肠上皮细胞
胆固醇从肠内腔转运而来, 在肠上皮细胞内处理
照片提供者 Harry R. Davis, PhD.
• 依折麦布分布在小肠刷状缘并在此 通过抑制胆固醇吸收
• 依折麦布抑制全部肠内胆固醇吸收 的
• 导致: • 减少肠内胆固醇向肝脏输送 • 减少肝脏胆固醇储存，并增加血液
内的胆固醇清除 • 原药和葡萄糖醛酸代谢物都能抑制
他汀联合胆固醇吸收抑制剂有望进一步提高治疗达标率
胆固醇吸收抑制剂———依折麦布
依折麦布药物结构及药理学特点
• 结构 • 代谢 • 吸收分布清除 • 药代动力学 • 药物相互作用 • 特殊人群
依折麦布在体内主要通过葡萄糖醛酸化代谢
依折麦布
大部分
葡萄糖醛酸化 ,
<
F
OH
O
N
F
O
血浆中，葡萄糖醛酸化的
肾功能不全患者中的药代动力学
• 严重肾功能不全 (; 平均 ≤ ) 患者单剂量应用依折麦布后，其 总曲线下面积较正常人群()增加倍。此结果并无临床显著性意 义。
• 在肾功能损害患者中无需调整剂量。
产品说明书
肝功能不全患者的药代动力学
• 轻度肝功能不全患者(评分或)服用单剂量依折麦布后，总依折 麦布曲线下面积()较正常人群增加约倍。