骨髓干细胞治疗心脏病的研究与进展

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龚怡综述雷长城’审校（南华大学附属第二医院湖南衡阳４２１０００）【关键词】骨髓干细胞心血管疾病移植
各种心脏病发展到晚期大多导致心力衰竭，心力衰竭严重影响着心脏病患者的预后及生活质量。

而常规治疗手段效果有限，骨髓干细胞的临床研究越来越多。

现就骨髓干细胞的分类、作用机制、途径、存在的问题及前景等作简要介绍。

１研究背景及现状
冠状动脉粥样硬化性心脏病、风湿性心脏病、扩张型心肌病等各种原因所致的心肌损伤发展到晚期大多伴有心腔扩大和舒缩能力下降，虽然成熟的心肌细胞不是终末分化细胞，但由于其增殖、分裂能力有限，新生成的心肌细胞远远无法修复坏死的心肌，具有完整舒缩功能的心肌细胞数量相对或绝对减少，受损心肌细胞由纤维组织瘢痕修复，未受损的心肌细胞代偿肥大，造成心肌功能收缩功能下降，最终导致心力衰竭。

目前常规的治疗手段只能缓解心衰症状，不能修复死亡或濒死的心肌。

心肌细胞在出生后已失去增殖能力或增殖能力极低，因此增加具有完整舒缩功能的心肌细胞数目，是改善心功能的关键。

细胞移植是一个切实可行的增加成体心肌细胞的方法，骨髓干细胞在体外有良好增殖能力，能在心肌内环境下分化为损伤组织所需要的心肌细胞，且无移植后的免疫排斥反应，因此在心肌损伤的治疗中备受关注。

Ｓｏｏｎｐａａ等¨１首先尝试了心肌细胞移植，初步证实了心肌细胞移植的可行性。

他们将小鼠胚胎心肌细胞移植到正常小鼠心脏中，发现移植的心肌细胞能够存活并与受体心肌细胞产生闰盘连接。

随后，各种干细胞用于心脏病治疗。

干细胞移植成为心力衰竭治疗的一种新尝试。

德国和香港两个研究小组曾利用心肌梗死患者自身骨髓干细胞修复其受损伤的心脏取得成功。

另据报道，美国、德国、中国研究人员利用骨髓干细胞、或自体骨髓干细胞治疗心脏病或心肌梗死患者均取得重要进展。

与此同时，在巴西有利用心脏病患者自体骨髓十细胞或血液干细胞注射到患者右心室，能促使新心肌和血管的形成，使患者得到治愈。

２干细胞概况
干细胞（ｂｏｎｅｍＢ＿ｒｒｏｗｓｔｅｍｃｅｌｌ，ＢＭＳＣ）是一类具有多向分化潜能的细胞，主要分为胚胎干细胞（ＥＳＣ）和成体干细胞两大类。

干细胞具有以下几点主要的细胞生物学特性：①具有自我更新及自我维持的能力。

②具有多项分化的潜能，可以分化成心肌细胞、脂肪细胞和软骨细胞等。

③干细胞的分裂能力可维持相当长的时间，
・通讯作者有的可持续终生。

④具有生理性的更新能力。

⑤干细胞的自我更新和分化需要特定的微环境，这个微环境能够提供一些因子维持干细胞的未分化状态，并能将诱导干细胞分化的因子排斥在外。

２．１胚胎干细胞胚胎干细胞是～种源于早期胚胎组织（４～５ｄ）并能被诱导生成机体各种类型的细胞，具有自我更新能力的多能干细胞。

有研究表明，将胚胎干细胞移植到梗死心肌后，７一１２周可形成稳定的心肌结构，明显改善血液动力学，促使梗死区新生血管生成∞１但胚胎干细胞移植应用于临床还存在很多问题，比如胚胎干细胞免疫原性引起的免疫反应，移植带来的社会、伦理、法律、道德等问题。

２．２成体干细胞成体干细胞是未分化的细胞出现在已分化的特定组织中，能够自我更新产生由其来源的所有特定组织。

目前用于移植的成体干细胞主要是骨髓干细胞（ＢＭＳＣ）。

骨髓干细胞包括造血干细胞（ＨＳＣｓ）、间质干细胞（ＭＳＣｓ）和血管内皮祖细胞（ＥＰＣｓ）三大类细胞群。

不同于胚胎干细胞，患者可将自身的骨髓干细胞用于移植治疗，从而避免了伦理方面的问题，由于它属于自身组织，也降低了免疫排斥反应的可能性。

２．２．１造血干细胞造血干细胞是骨髓中发现最早的干细胞群。

早在上个世纪５０年代，临床就用骨髓移植的方法来治疗血液系统疾病。

在此后相当长的时间里，人们一直认为造血干细胞只能分化成血细胞，但近几年的研究结果显示并非如此。

Ｌａｇａｓｓｅ等Ｈｏ发现纯化后的造血干细胞在体内可分化为肝上皮实质细胞。

Ｏｒｌｉｅ等【５１发现包含肝星状细胞（ＨＳＣ）的¨ｎ—ｅ—ｋｉｔ＋细胞群在大鼠体内可以转化成心肌细胞，而不含ＨＳＣ的Ｌｉｎ—ｅ—ｋｉｔ＋细胞群则不能形成新生的心肌组织。

这一结果表明骨髓造血干细胞可分化成心肌细胞。

２．２．２骨髓间充质干细胞１９６８年Ｆｒｉｅｄｅｎｓｔｅｉｎ等在分离大鼠骨髓成骨细胞时，首次从骨髓基质中鉴定出一种非造血系成体多能干细胞，并证实这类细胞在体外能分化成各种间质细胞，如成骨细胞、软骨细胞、脂肪细胞、肌肉细胞等，甚至能横向分化为神经细胞和神经胶质细胞，因此称之为ＭＳＣｓｏＭＳＣｓ是中胚层来源的具有多向分化能力的干细胞，能实现自我更新和诱导分化。

体外培养细胞呈贴壁生长特性；典型细胞集落呈放射状排列。

免疫学检查ＭＳＣｓ不表达ＣＤ３４、ＣＤ４５、ＣＤｌ４等造血细胞的标记；而表达为ＣＤ２９、ＣＤ７３、ＣＤｇＯ、ＣＤｌ０５、ＣＤｌ６６等。

骨髓中ＭＳＣｓ含量很低，一般为０．００ｌ％一
万方数据
临乐和实验区学毒志２０１０年３＿弟９基弟５期・３８３・
０．０１％，故要利用ＭＳＣｓ就必须体外分离、扩增。

目前，分离培养的方法主要有贴壁筛选法、密度梯度离心法、免疫选择／流式细胞仪分离法。

１９９５年，Ｗａｋｉｔａｎｉ等帕Ｊ研究大鼠发现，其ＭＳＣｓ体外增殖培养可被５一氮杂胞苷诱导分化为心肌样细胞，但其心肌样细胞的特点不详。

Ｍａｋｉｎｏ等。

列用５一氮杂胞苷体外诱导骨髓来源的间充质干细胞，１周后３０％的细胞变大，形成类心肌细胞，与相邻细胞连接；２周后出现肌管样结构并出现自主样搏动；３周后分化细胞同步起搏；分化的心肌细胞表达出具有特异性的心房利钠肽（ＡＮＰ）、脑利钠肽（ＢＮＰ）基因，并与抗肌球蛋白、抗支架蛋白、抗肌纤维蛋白抗体结合；电镜下能见特异的类心肌结构。

另外，Ｗａｎｇ、Ｔｏｍｉｔａ等旧＇９ｏ将未经诱导的ＭＳＣｓ直接植入大鼠心肌组织，４周后发现植入的ＭＳＣｓ分化成了心肌细胞，这些研究证实，心肌微环境可诱导ＭＳＣｓ向心肌细胞分化。

２．２．３内皮祖细胞内皮祖细胞（ＥＰｃｓ）是一类具有特异性归巢于损伤区域并能分化增殖为成熟内皮细胞的一群干细胞。

１９９７年ＡｓＰｃａ等¨吼首次用免疫磁珠分选的方法在外周血液中成功分离具有单个核、体外呈梭形、能形成管腔样结构且表达ＣＤ３４＋的ＥＰＣｓ。

之后又陆续发现骨髓和脐带血中均存在ＥＰＣｓ。

近年的研究发现，ＥＰｃｓ定居于成体骨髓，可被血管内皮生长因子（ＶＥＧＦ）、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（ＧＭ—ＣＳＦ）、干细胞因子（ＳＣＦ）等动员到外周血，此外低氧预处理、组织的损伤及某些药物如他汀类亦可动员ＥＰＣｓ迁移、归巢到血管新生或损伤部位，在靶区域增殖分化为内皮细胞【１１］。

ｌ（ａｗａ啪ｔｏ等ｕ２。

将分离培养后的ＥＰＣｓ静注到已结扎冠状动脉前降支的雄性小鼠体内后，发现移植后的ＥＰＣｓ迁移聚集到梗死部位参与心肌血管再生。

Ｂａ－ｄｏ珊等¨纠则将人的ＥＰＣｓ移植到小鼠体内，发现ＥＰＣｓ同样可以分化为心肌细胞。

ＥＰＣｓ是内皮修复的关键因素之一，在维持血管损伤／损伤修复的平衡中发挥着重要作用。

３干细胞移植改善心功能的机制
骨髓干细胞具有取材方便、体外扩增能力强、基因转染效率高、低免疫源性等特点，被认为是细胞和基因工程理想的种子细胞，但其改善心功能的机制尚不完全清楚，推测其可能机制为：①干细胞在适当条件下经诱导科分化为心肌细胞，并与宿主心肌细胞达到功能上的整合。

②干细胞分化成血管平滑肌细胞和内皮细胞，参与促进血管发育。

③移植细胞通过旁分泌产生一些可溶性因子（如ＶＥＧＦ、肝细胞生长因子等）来促进组织修复和功能改善。

④干细胞特别是ＭＳＣ能选择性地降低细胞外基质基因表达，抑制心室重构。

⑤激活内源性心脏干细胞，使心脏自身的干细胞龛再生。

４移植途径４．１干细胞动员心肌损伤时，机体有自发的动员、归巢、分化过程以修复心肌和血管；同时，通过细胞因子刺激能促使更多的干细胞进入外周循环，通过归巢到达相应部位。

Ｏｄｉｃ等¨４ｏ给脾切除心肌梗死模型小鼠在心肌梗死前５ｄ至心肌梗死后３ｄ每天注入人Ｇ—ＣＳＦ和鼠ＳＣＦ，２７ｄ后与生理盐水对照组相比，死亡率降低６８％，梗死面积减少４０％，左心室舒张末期容量降低２６％。

４．２外周血管注射Ｋｏｃｈｅｒ等¨纠在心肌梗死模型小鼠中经外周血管注入人骨髓中提取的成血管细胞，１５周后发现显著的血管新生和血管生成，梗死面积减少２４％。

这是干细胞移植中最简单的方法。

但其缺点在于冠状动脉血流量很小，仅占心搏出量的３％，心脏每跳一次仅有一小部分移植细胞能进入冠状动脉，故需经多次循环之后才能使移植的细胞达到相应部位。

４．３冠脉内移植２００２年Ｓｔｒａｕｅｒ等¨刮首次对急性心肌梗死的患者进行选择性冠脉内注射自体骨髓单个核细胞的试验，与标准组对照，干细胞移植组梗死面积显著小于标准组，且每搏指数、左心室收缩末期容积、心肌收缩力等均有显著改善。

冠脉内移植的优点是可使损伤部位最大范围的接触移植细胞，但有人认为移植细胞有可能成为新的栓子而导致新的心肌梗死。

４．４心肌内直接注射此法可在直视下完成，能保证植入部位的准确性及细胞数量。

但此法为有创手术，较适合于同时行冠状动脉旁路移植术（ＣＡＢＧ）的患者。

Ｓｔａｍｍ等【１７ｏ在２００２年为实行ＣＡＧＢ术的病人直接心内注射ＡＣｌ３３＋的自体骨髓干细胞，随访中发现左心室射血分数和组织灌注都有所提高。

但此效应是由干细胞移植和ＣＡＧＢ共同所致，需不伴ＣＡＢＧ术的试验才可证明。

且心内直接注射是否引起恶性心律失常还有待证实。

５干细胞移植存在的问题及前景
干细胞移植治疗心脏病已成为心血管领域研究的热点。

目前对于临床研究的结论仍需谨慎对待。

首先，大多数例数样本不够大，不过数百例；而且很多试验缺乏随机双盲对照。

其结论无论有效或无效都不能完全说明干细胞移植的可靠性。

其次，现在虽有多种可供移植的干细胞种类，但目前的移植手段还未能使更多的移植细胞到达预定损伤部位，移植效率不高。

另外，对于干细胞移植后可能带来的安全性问题，主要是不良心血管事件（如严重心律失常、新发梗死、再狭窄等），有待大规模、多中心、随机对照双盲试验证实。

干细胞移植治疗心力衰竭的研究已经取得了举世瞩目的进展，少数研究已经进入了Ⅱ期临床试验。

骨髓来源的于细胞取材方便，患者易于接受，且体外培养与扩增较为容易，因此许多研究者采用它们作为种子细胞，随着研究的进一步深入，其优越性有可能更为突出。

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ｍ姗ｗｃｅｌｌｓ＊
ｐ目ｌｉｒ
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ｂｏｎｅ・－ｍａｒｒｏｗ——ｄｅｒｉｖｅｄａｎｇｉｏｂｌａｓｔｓｐｒｅ－
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ｉｎｔｒａｅｏｒｏｎａｒｙ
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（收稿日期：２００９一ｌｌ一１９）
万方数据。