慢性咳嗽的临床研究进展_赵祥安

引起慢 性 咳 嗽 的 第 一 位 的 原 因 是 CVA，然 后 是 UACS，EB，变应性咳嗽［4］。而两份来自日本的调查 显示： 引起咳嗽的最重要的原因是哮喘，然后是变应 性咳嗽，鼻窦支气管综合症［6，7］。
这些研究显示在全世界范围内慢性咳嗽的发病 率是大致相同的，但是咳嗽的相关因素如性别比率、 病原学的诊察、相关疾病比例上有些差别。这些差 别可能是因为生活方式和环境因素的区别。例如在 污染较为严重的国家 UACS 的发病率持续上升，饮 食习惯和肥胖的原因导致一些国家 GEＲD 引起的 咳嗽比率较高。除此之外对慢性咳嗽相关疾病定义 的诊断标准有着地域性的区别。如今当务之急是通 过全球的咳嗽指南来规范化慢性咳嗽的诊断标准， 因为现行的标准在对于造成慢性咳嗽众多疾病的诊 断上有相互重叠的部分，例如 UACS 和鼻窦支气管 综合症，LHS 和鼻炎诊断标准。当然我们对引起慢 性咳嗽的疾病认知程度仍然不够，如非哮喘性的嗜 酸性粒细胞支气管炎、变应性咳嗽、CVA 和过敏性 鼻炎都能够导致气道嗜酸性粒细胞增多和慢性咳 嗽。但是还不清楚是这些疾病的病理过程是否重复 或者重复多少，以及它们对于相似的治疗方案如吸 入皮质类激素是否都有效。诊断的不明确也导致了 临床治疗的混乱，当然这个问题可以通过 ＲCT 临床 实验解决。Chang 等［8］所做的大型的 ＲCT 临床研 究已经证实： 对有慢性咳嗽病史的儿童进行病因明 确和标准化治疗可以提高临床疗效。这份报告也为 研究成人之间和不同地域之间是否存在这种情况提 供了动力。当然慢性咳嗽诊疗规范化的过程仍有许 多问题需要克服，其难点和关键点在于对于众多引 起慢性咳嗽疾病描述的专业术语以及认知的标准 化。
2． 非嗜酸性粒细胞性哮喘 尽管现在对于哮喘 的气道炎症有许多炎症亚型这个观点有着一致的认 识，但是对于非嗜酸粒细胞性哮喘患者症状的激发 物和高反应性机制却知之甚少。临床观察提示咳嗽 和鼻炎是非嗜酸性粒细胞性哮喘表型的重要特征。 对哮喘病人有报道分析： 在非嗜酸性粒细胞性哮喘 中几乎所有的中性粒细胞性哮喘病人都带有一定程 度的咳嗽，其中有 75% 的病人咳嗽比较严重，相比 较于嗜酸性粒细胞性哮喘，中性粒细胞性哮喘患者 的 GEＲD 和鼻窦炎的发病率较高［18］。中性粒细胞 性炎症有可能称为成人和儿童慢性咳嗽的一个大 类，Niimi 等［16］ 人 研 究 发 现，在 CVA 患 者 中 超 过 40% 是中性粒细胞性支气管炎。目前，针对中性粒 性支气管炎的有效性治疗方法仍然匮乏，需要进一 步的研究。
doi： 10． 3969 / j． issn． 1009 － 6663． 2014． 011． 039 基金项目： 江苏省中医药局领军人才项目（ No lJ200914） 作者单位： 1． 210023 江苏 南京，南京中医药大学
2． 210000 江苏 南京，江苏省中医院 通讯作者： 朱佳，E-mail： jsnjzj@ 163． com
3． LHS 的语言病理学治疗 带有 LHS 的慢性 咳嗽患者往往对语言病理学干预和行为学管理的治 疗效果较佳，，可以作为常规药物治疗的辅助。特别 是对于 慢 性 顽 固 性 咳 嗽 患 者，则 显 得 尤 为 重 要。 Vertigan［27］等人对 111 名药物治疗欠佳的顽固性咳 嗽患者进行了 ＲCT 实验，发现语言病理学干预疗效 达到 87% ，远远高于对照组 14% 。他们还具体总结 过语言病理 学 治 疗 咳 嗽 的 具 体 内 容［28］。 包 括 对 病 人的教育指导、咳嗽抑制策略、声带保健训练和心理 疏导。例如声带保健主要包括增加咽喉的湿润、咳 嗽反射行为学的控制、减少对声带创伤性的行为和 减少吸入或食入刺激性物质。Murry［29］等临床实验 发现运用这些方法可以减少慢性咳嗽患者的咳嗽症 状和次数，提高发声的质量，并且降低 CＲS 和 LHS。 但是语言病理学治疗方法并没有在慢阻肺、肺纤维 化和支气管扩张的咳嗽患者进行临床运用的研究， 而且这个方法对痰量较多的患者疗效欠佳。这也意 味着在运用这个方法对患者治疗时需要对患者进行 择别。
临床肺科杂志 2014 年 11 月 第 19 卷第 11 期
20源自文库7
·综 述·
慢性咳嗽的临床研究进展
赵祥安1 王瑞1 朱佳2
咳嗽是临床上常见的症状，特别是慢性咳嗽，往 往影响患者的生活和工作。根据美国胸内科医师协 会 2006 年推荐的咳嗽诊治指南，将咳嗽基于咳嗽持 续的时间按照分为： 急性咳嗽（ ＜ 3 周） ，亚急性咳嗽 （ ＞ 3 周且 ＜ 8 周） ，慢性咳嗽（ ＞ 8 周） ［1］。如今对于 慢性咳嗽的研究已经从全球的视野上探索了慢性咳 嗽以及相关疾病的发病率，评价了炎症在咳嗽中的地 位。并且提出了新的的观念 － 喉感觉过敏（ laryngeal hypersensitivity，LHS） ，这种新的观点能够让人们增加 对咳嗽相关症状发生机制的理解，并且提供了新的治 疗思路，如行为学疗法和新的药理学治疗方法。关于 慢性咳嗽的临床研究进展，现阐述如下。
2． 咳嗽的检测 辣椒素咳嗽反射敏感性（ Capsaicin cough reflex sensitivity，CＲS） 测试已经广泛运 用于临床近 30 年了，显示出良好的耐受性和可重复 性，Dicpinigaitis［10］等对 56 份研究进行了系统荟萃， 发现 CＲS 测试能够很好的评价药物对咳嗽敏感性 的药理学作用，因此认为辣椒素咳嗽反射敏感性测 试是一个很好的评价一个药物潜在的治疗咳嗽作用 的工具。但同时也发现健康的志愿者通过治疗并没 有表现出 CＲS 的降低，但是健康的志愿者本身并没 有一个高反应性的咳嗽反射，所以 CＲS 测试在这一 人群中的运用受到了限制。用高渗气雾剂进行的咳 嗽激发实 验 一 种 新 型 的 咳 嗽 激 发 测 试，Purokivi［11］ 等发现对高渗气雾剂有咳嗽高敏感性的患者多与哮 喘有关，通过激素的治疗可以降低这种敏感性。而 且高渗生理盐水刺激实验比起常规肺功能检测如 FEV1 、eNO，可以更加有效的监测激素对于慢性咳嗽 治疗效果。
三、咳嗽的评价 1． 咳嗽的测量 有效的咳嗽评价工具对于客观 评价咳嗽和检测咳嗽治疗效果是必要的，MaCrory［9］ 等对 78 份顽固性慢性咳嗽评价工具的研究进行系 统 回 顾 发 现： 对 于 成 人，莱 斯 特 咳 嗽 调 查 问 卷
2058
临床肺科杂志 2014 年 11 月 第 19 卷第 11 期
35%［3，4］。但之前一直不清楚 EB 是否是儿童慢性 咳嗽的病 因。最 近 韩 国 的 实 验 已 经 证 实 了 这 一 点［15］，他们把 109 个带有咳嗽和 EB 的患儿和相同 数量的哮喘儿童、健康儿童相比，结果显示 EB 儿童 和哮喘儿童相似，都比正常儿童的一氧化氮呼出率 高。将 EB 患者从慢性咳嗽患者中择选出来非常重 要，因为 EB 患者对激素治疗效果很好。除了激素 治疗，白三烯的拮抗剂孟鲁斯特可能对 EB 引起的 慢性咳嗽患者有所帮助，但在临床推荐使用之前，还 需要更多的 ＲCT 实验来证实疗效［16，17］。
四、慢性咳嗽和支气管炎 对于哮喘病人的激素治疗，一直认为不同的炎 症表型表现出对激素不同的治疗效果。现在这个观 点同样 被 用 在 慢 性 咳 嗽。 Johnstone［12］ 等 人 了 一 份 对激素治疗未分病因的慢性咳嗽的疗效的系统评 价，涉及了 8 个随机实验，共咳嗽 570 名患者，尽管 最终结果显示激素对慢性咳嗽为有效，但是结果具 有很高的变异性。这意味着将用咳嗽的持续时间来 决定是否用激素治疗并不好，相反通过临床实验证 明以支气管炎症类型来选用药物疗效较佳［13］。 1． 嗜酸性粒细胞支气管炎 自从 1989 年首次 提出嗜酸性粒细胞支气管炎的概念后，EB 就一直被 认为是慢性咳嗽的一个重要原因。白人人群中，EB 患者 大 概 占 临 床 慢 性 咳 嗽 人 群 的 7% － 20% 之 间［14］，EB 在亚 洲 人 群 中 表 现 的 更 加 常 见，大 概 占
（ leicester cough questionnaire，LCQ） 和咳嗽质量生 活问卷（ Cough-specific Quality of Life Questionnaire， CQLQ） 运用的最为广泛，在评价咳嗽严重程度和生 活质量上具有相当的可靠性； 而对于儿童，父母填写 式的咳 嗽 质 量 生 活 问 卷 （ the Parent Cough-specific Qualityof Life Questionnaire） 和 儿 童 咳 嗽 调 查 问 卷 （ Paediatric Cough Ques-tionnaire） 能够很好的评价儿 童慢性咳嗽患者的生活质量。除此之外，在咳嗽的 监测电子工具上，Leicester 咳嗽监测仪对咳嗽次数 监测上显示了良好的精确性，但它与不同的咳嗽测 量工具联合使用，效用不一样。
五、慢性咳嗽和 LHS 1． 慢性咳嗽神经通路敏感化 感觉神经的高反 应性是慢性咳嗽的一个重要特征。外周神经的高反 应性已经通过辣椒素反射敏感性增加和 TＲP 通道 蛋白的表达增加所证实，现在人们认为咳嗽中枢神 经系统的敏感性在慢性顽固性咳嗽中也有所增加。 很重要的论据是慢性顽固性咳嗽和其他病理状态如 神经源性疼痛有许多相似点［19］，神经源性疼痛的在 中枢感觉上有许多特点： 感觉异常，痛觉过敏、触感 痛（ 非伤害性刺激即可引起疼痛） ，这些特点和慢性 顽固性咳嗽非常相似，慢性咳嗽往往有咽喉部的感 觉异常或者咽喉部有作痒感、对一些刺激物咳嗽敏 感性增加甚至是一些非咳嗽性刺激如说话和冷空气 等都可以引起咳嗽。这些症状说明咳嗽反射的中枢 神经敏感化［20，21］。而且这个观点也被临床所证实， 如用神经调节剂加巴喷丁治疗慢性顽固性咳嗽往往 效果较佳［22］。咳 嗽 中 枢 神 经 系 统 敏 感 性 增 加 的 观 点提出对于检测慢性咳嗽新的治疗方法如言语病理
临床肺科杂志 2014 年 11 月 第 19 卷第 11 期
2059
学干预、行为学治疗和 TＲP（ TＲPV1 和 TＲPA1） 的阻 断剂有着重要的意义，而且也催生了对慢性咳嗽机 制新的理解 － LHS。
2． LHS 慢性咳嗽患者的 LHS 被认为是一种咳 嗽高反应综合症［23］，即正常阈值内刺激即可引起咽 喉部感觉的异常，其机制主要是以脑干为中心的咽 喉反射对外界低阈值的刺激敏感化 － 过多的形成喉 肌痉挛，表现为发声异常、咳嗽等。LHS 的概念可以 运用在我们临床上许多常见引起慢性咳嗽的疾病上 如 EB、CVA 等，除此之外，LHS 还可以运用在许多 临床比价棘手的引起慢性咳嗽的疾病上，比如噫球 症、肌肉紧张性嗓音异常［24］和工作相关性的咽部不 适［25］，甚至是一些灾难性事件如 911 事件引起的呼 吸症状［26］。LHS 的概念的提出对这些疾病的慢性 顽固性咳嗽治疗有着重要的意义。但现在仍需要去 发展对 LHS 的衡量工具，能够有效的评价语言病理 学治疗和其他疗法对 LHS 的作用。
一、慢性咳嗽的流行病学 英国的流行病学研究中心发起的流行病学调查 发现在欧洲普通人群中有 12% 的人周而复始的困 扰于咳嗽［2］。 现 在 这 个 研 究 已 经 扩 大 观 察 样 本 量 到了亚洲，在中国广州地区对 1087 个大学生进行了 调查，发现咳嗽的发病率是 10. 9% ，其中 7. 6% 是急 性咳嗽，3. 3% 是慢性咳嗽。在白人人群中，成年女 性的慢性咳嗽发病率高于男性，但是在中国，男女的 发病率相当。 二、慢性咳嗽的病因 临床研究发现形成慢性咳嗽最常见的原因主要 包括： 上 气 道 咳 嗽 综 合 症 （ upper airway cough syndrome，UACS） 、咳嗽变异性哮喘（ cough variant asthma，CVA） 、胃食管反流性疾病（ gastroesophageal reflux dis-ease，GEＲD） 、嗜酸性粒细胞支气管炎 （ eosinophilic bronchitis，EB） 。 ［1，3，5］ 这些疾病引起慢性 咳嗽的原因被认为是形成了气道的高反应性。但是 在慢性咳嗽的病因上有着明显的地域差别。在中 国，一份包含 704 个慢性咳嗽患者的调查报告显示：