血液制品生产工艺特点及生产车间平面规划设计

16
蛋白 C ( Protein C)
17
活性蛋白 C ( Activated Protein C ,A PC)
18 α1 - 抗胰蛋白酶 ( Alp ha - 1 - antit ryp sin ,α1 - A T)
19
抗凝血酶 III( Antit hro mbin III)
20 补体 C1 脂酶抑制物 ( C1 - esterase inhibitor ,C1 - IN H)
在血浆中的
含量 ( mg/ dL) 3500～5500
1250 1250 0. 1～1 0. 1～0. 7 0. 5～2
200～450 0. 5
1. 5～4. 7
62
62
51
4. 8
62～67
5. 1
5. 9
0. 4～0. 5 0. 4～0. 5 150～350 15～30 23. 5 ±3. 0 250～430
26
血纤维蛋白溶酶 ( Plasmin)
27
α2 巨球蛋白 (α2 - Macroglobuin ,α2 - M)
28 α1 - 酸性糖蛋白 ( Alp ha - 1 - acid glycoprotein , AA G)
29
α1 - 蛋白酶 ( Alp ha - 1 - p rotease)
30 重构高密度脂蛋白 ( Reconsit uted HDL ,R HDL)
血浆蛋 白 的 组 分 分 离 主 要 采 用 低 温 乙 醇 沉 淀 法 ,低温乙醇法是利用蛋白质的亲水性和疏水性即 溶解度不同进行分离 ,根据各种血浆蛋白理化性质 的差别 ,加入不同浓度的乙醇 ,通过改变形响蛋白质 稳定性的条件 ,而分别沉淀提取 。乙醇引起蛋白质 沉淀反应主要在于它能显著降低蛋白质水溶液的介 电常数 ,亦即增加蛋白质自身及它们之间的静电引 力的相互作用 ,乙醇具有较低的介电常数 ,而其它溶 剂在大生产中几乎没有实用价值 。环境介电常数 大 ,蛋白质溶解度越大 ;环境介电常数低 ,蛋白质的 溶解度就越低 ,低温乙醇法分离人血浆蛋白质就是 应用了这个特性 。因此 ,血浆蛋白组分分离粗制区 应设计蛋白沉淀反应间 、压滤间 、器具清洗间 、配液 间 、中间检测间 、组分沉淀库 、监控室 、辅料库等 。为 了避免蛋白的变性 ,压滤间的温度为 0 ℃ ～ 5 ℃,国 外的部分血液制品厂将其设为 0 ℃～ - 6 ℃。蛋白 沉淀反应间的温度为 8 ℃～12 ℃,组分沉淀库的温度 为 - 25 ℃～ - 30 ℃。该区域设置一台低温净化空 调 ,并将蛋白沉淀反应间和压滤间设计为防爆区 ,进
面就每个分区的设计要点进行讨论 。 2. 1 血浆存储区
实行原料血浆“窗口期”的管理方法后 ,根据血 浆的投浆量 ,应建立与之相适应的血浆存储区 。该 血浆存储区可以设置在主车间内 ,也可以设置在厂 区内离主车间较近的地方 ,其功能在于储存三个月 的投浆量 ,该血浆存储区由冷库组成 ,冷库的温度要 求为 - 25 ℃～ - 30 ℃。冷库的制冷机组采用双台 (一开一备) 活塞式制冷机或多台 (含一备) 活塞制冷 机并联式的机组 ,采用并联式制冷机组有较好的安 全节能效果 。 2. 2 融浆破袋区
3
特种免疫球蛋白 ( Hyperimmune Ig’S)
4
FV III 因子 (factor V III)
5
FIX 因子 (factor IX)
6
FV II 因子 (factor V II)
7
FV IIa 因子 (factor V IIa)
8
凝血酶 ( Thro mbin , TB)
9
纤维蛋白原 ( Fibrinogen , Fg)
我国普遍采用塑料袋采集血浆 ,每袋装血浆 580ml 。每 25 袋血浆放置在一个塑料框内 ,存放在 冷库内 。根据生产工艺的安排 ,投浆前一天将血浆 领出 ,放到预融血浆库 ,该冷库的温度为 2 ℃～8 ℃。 根据 GM P 的要求 ,融浆破袋区应设计预融血浆库 、 血浆袋清 洗间 、血浆 破袋 融 浆 间 、冷 沉 淀 分 离 间 、 PCC 吸附分离间 、器具清洗间 、称量配制间 、废物处 理间 、相应的更衣 、洗衣 、洁具和物流缓冲间等 。考 虑到原料血浆存在的潜在病毒污染的风险 ,该区应 设置独立的人流和物流进出口 ,从该区域移出的物 品均应经蒸汽高压锅消毒灭菌 ,该区域的净化空调 器也应独立设置 。 2. 3 血浆蛋白组分分离区
随着医改的全面进行 ,对于药品价格的限制越 来越多 (如血液制品中的白蛋白产品价格国家就进
行了限价销售) ,而血源的管制 ,造成原料紧张和涨 价也越来越明显 ,这对于以血液制品为主要产品的
企业 ,所面临的生存和发展都存在着相当大的挑战 。 而我国人均白蛋白消耗与发达国家相比有 2. 86 —7. 14 倍的差距 ,详见表 2 。故此白蛋白在中国市场的 发展前景和潜力还相当可观 ,在追求高品质和好品 牌中 ,应以规模效益化解各类风险 。
计指明了方向 :一手抓白蛋白 、一手抓小制品 。
表 3 2007 年中期财务报告
产品
白蛋白 丙球 小制品
产值 (万元) 9755. 8 4462. 6 2898. 5
营业利润 (万元) 4285. 7 2864. 1 1032. 1
其它制品占白蛋白 产值/ 利润 75 % / 91 %
表 5 全球血液制品销售情况表 (来源与 BCC. Inc. 2001)
— 未开发
DNA 重
组制品
+ + ++ ++ 0 ++ 0 0 0 0 0 0 0 ++ + 0 0 0 0 0 0 0 -
转基因
制品
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 + + + 0 -
分子量 KD
66. 458
46. 548
等电点
PI 4. 7～4. 8 5. 8～7. 3 5. 8～7. 3
产品
白蛋白 FV III 因子 FV IX 因子
产值 (百万美元)
1500 1900 200
产量 (L ) 2190000 27596 15600
其它制品占白蛋 白产值 140 %
1. 2 血液制品生产工艺特点 血液制品是从原料血浆中分离纯化出来的多种
特殊功能性蛋白 ,血浆中含有几百种蛋白 ,其中含量 比较多的是白蛋白 ( Albumin) 和丙种球蛋白 ( Im2 mune Glo bulin) ,其余为微量蛋白 。国内已能生产 出白 蛋白 、丙 种球 蛋白 、凝血 酶原 复合 物 ( PCC) 、 FV III 因子 、纤维蛋白原和纤维蛋白胶等产品 ,随着 人民生活水平的提高和这些产品临床应用的扩大 , 使血液制品呈现供不应求的局面 。血液制品的生产
10
纤维蛋白胶 ( Fibrin sealant)
11
FXI 因子 (factor XI)
12
FXIII 因子 (factor XIII)
13
VWF 因子 ( Von Willebrand factor)
14
凝血酶原复合物 ( Prot hrombin complex , PCC)
15
活性凝血酶原复合物 (Activated PCC ,A PCC)
表 2 我国人均白蛋白消耗与国际比较 (来源 IT IS)
地区 欧/ 美等经济发达国家 瑞士/ 德国/ 日本等国 中国
人均年消耗量 (g/ a) 0. 2 0. 5 0. 07
如何规划好血液制品的结构 ,使单位资金发挥 最大的效益 ,使企业能面对市场的考验 ,这就需要在 产品规划和成本控制上进行优化设计 ,避免血液制 品生产车间建设中只考虑白蛋白生产常常出现规划
处于临床试验阶段 ,有两种血浆制品处于临床前期 原 、凝血酶原复合物等数种产品 ,处于临床试验阶段
第 3 期 周耀东 : 血液制品生产工艺特点及生产车间平面规划设计
117
的有抗凝血酶 III、补血康等 ,处于研究阶段的有α2 巨球蛋白 (α2 - M) 、高密度脂蛋白 ( HDL ) 、FV II 因 子 、FIX 因子等 。
产品除菌分装 、产品包装 。
产品
白蛋白 丙球 小制品
表 4 2006 年年度财务报告
产值 营业利润 其它制品占白蛋白
(万元) (万元)
产值/ 利润
25740. 21 10978. 43
37 % / 25 %
4087. 75 1266. 1
5471. 23 1443. 29
2 血液制品生产车间的平面设计
21
阿朴转铁蛋白 (Apot ransferrin)
22
甘露结合血凝素 ( Mannan binding Lectin)
23
阿朴脂蛋白 ( Apolipoprotein A - 1)
24
纤维结合蛋白 ( Fibronectin , Fn)
25
丁酰胆碱脂酶 (But yrylcholinesterase)
第 24 卷 第 3 期 2008 年 2 月
甘肃科技 Gansu Science and Technology
V ol . 24 N o. 3 Feb. 2008
血液制品生产工艺特点及生产车间平面规划设计
周耀东
(兰州生物制品研究所工程技术管理部 ,甘肃 兰州 730000)
摘 要 :根据血液制品生产的发展和全面实施 GMP 的要求 ,以工艺设计和投资效益为中心 ,探讨血液制品生产车间 工艺路线规划的几个关键问题 ,提出了血液制品生产车间的平面设计构想 。 关键词 :血液制品 ;工艺设计 ;平面设计 ; GM P 中图分类号 : TQ460. 8
主要采用低温乙醇沉淀分离法并部分结合柱层析纯
化的方法 ,我国的低温乙醇法已经走过了蛋白沉淀 采用离心机分离 (简称离心分离工艺) 到采用板框式
压滤分离 (简称压滤工艺) 的历程 。在 1998 年国家 先从血液制品车间实施 GM P 认证 ,各生产厂家的生 产车间第一次完成 GM P 改造时 ,多数血液制品生产 厂采用的是离心机分离蛋白沉淀的方法 ,在转换到 采用板框压滤分离蛋白沉淀方法的过程中 ,生产车 间已进行了部分改造 。我所是在上世纪 90 年代国 内第一家引进国外先进水平的压缩过滤工艺工艺分
450
294～407
725
5. 4
220～380
40
2. 7～3. 5 25～200
360
由表 1 可知 ,国外已经从人血浆中分离出 19 种 开发阶段 。而我国[2] 目前能够生产并正式获准使用
血浆制品用于临床治疗 ,并新开发出 7 种血浆制品 的只有白蛋白 、免疫球蛋白 、FV III 因子 、纤维蛋白
从国内外历届的“血浆制品生物技术会议”上了
及当今血液制品产品发展方向和先进技术 ,本文就 解到 ,越来越多的血浆蛋白制品被开发出来[1] ,见表
血液制品产品 ,着手工艺关键点和经济效益相结合 , 1 。
表 1 血浆蛋白制品一览表
序号
名称
1
白蛋白 (Albumin)
2
多价免疫球蛋白 ( Polyvalent immunoglobulin)
工程设计以工艺设计为先导 。在生物制品行业 对工艺路线和平面布局进行规划设计探讨 。
中由于每一品种都有其独特的秉性 ,工艺设计不能
一概而就 ,为此我们将生物制品工艺设计分为疫苗 、 1 血液制品产品的组成和工艺特点
诊断试剂和血液制品三大类 ,在遵循工艺要求和行 1. 1 组成
业相关条例规范外 ,依据国家最新药品 GM P 规范
不到位 ,厂房由于可扩展的空间有限不得不异地重 建 ,整个项目建设的前瞻性不足 、规划不到位造成的
浪费是难以现象 ,表 3 、4 是我国上市公司白蛋白等 血液制品生产销售相关数据 ,表 5 是全球血液制品 销售情况表 ,从下表中我门可以得出以下结论 :小制 品的产值和利润都在逐渐走高 ,国外小制品的产值 已超过白蛋白产值 ,国内小制品加丙球的产值也达 白蛋白产值的三分之二强 ,且逐年走高 ,趋势发展方 向明确 ,这也为以白蛋白为主要生产的车间规划设
人血浆
制品
++ ++ ++ ++ ++ ++ (+ +) ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++
+ ++ ++ ++
+ + + + 0 0 ++ + + +
注 : + + 已用于临床
( + + ) 未上市
+ 临床试验
0 临床前期开发或通过 DNA 重组 、转基因已表达
Baidu Nhomakorabea
离血浆蛋白的企业 ,在 1996 年进行了从瑞士 Octap2 harma 公司压滤工艺的车间改造 ,用进口的压滤机 取代了离心机 。由于原料血浆直接来源于人体 ,虽 然对献浆员进行了严格的筛选 ,但原料血浆中仍然 有存在已知或未知病毒的风险 。因此 ,国家食品药 品监督管理局 SFDA 对原料血浆的管理提出了非常 严格的要求 ,并在 2007 年开始推行原料血浆“窗口 期”的管理方法 ,同时要求对每袋血浆进行病毒检 测 。血液制品的生产工序可以简单概括为 :采血 、病 毒检测 、冷冻储藏 、放置 90 天 、再次病毒检测 、破袋 融浆 、血浆蛋白组分分离 、产品精制 、产品病毒灭活 、
根据上述的血液制品生产特点 ,血液制品生产 车间应包括如下生产区域 :血浆存储区 、融浆破袋区 (包括冷沉淀的分离和 PCC 吸附分离) 、血浆蛋白组 分分离粗制区 、小制品精制及分装区 、免疫球蛋白精 制和分装区 、白蛋白精制和分装区 、产品包装区 。下
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甘 肃 科 技 第 24 卷