激光光动力学治疗癌症的新进展

第３８卷第３期２００６年３月哈尔滨工业大学学报ＪＯＵＲＮＡＬＯＦＨＡＲＢＩＮＩＮＳｒｎＴＵＴＥＯＦＴＥＣＨＮＯＬＯＧＹＶ０１．３８Ｎｎ３ＭⅡ．２００６激光光动力学治疗癌症的新进展刘佳雯，杨玉强，张治国（哈尔滨工业大学凝聚态科学与技术研究中心，黑龙江哈尔滨１５０００１）摘要：激光医疗技术在某些医疗领域中发挥着无可比拟的作用，其中使用激光光动力学治疗肿瘤是现代肿瘤微创或无创领域的最新进展．介绍了光动力学疗法（ＰＤＴ）的历史，定义、机理、光敏剂、光源和光动力学疗法用于癌症治疗的必要性及其意义．在皮肤癌治疗中的应用，并对其发展趋势作了展望．关键词：光动力学疗法（ＰＤＴ）；癌症；光敏剂中图分类号：Ｒ３１８文献标识码：Ａ文章编号：０３６７—６２３４（２００６）０３—０３６２—０５ＬａｔｅｓｔｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆｌａｓｅｒｐｈｏｔｏｄｙｎａｍｉｃｔｈｅｒａｐｙｏｎｃａｎｃｅｒＬＩＵＪｉａ—ｗｅｎ，ＹＡＮＧＹｕ—ｑｉａｎｇ，ＺＨＡＮＧＺｈｉ—ｇｕｏ（ＣｅｎｔｅｒｆｏｒｔｈｅＣｏｎｄｅｎｓｅｄＭａｔｔｅｒＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ＨａｒｂｉｎＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｈａｒｂｉｎ１５０００１，Ｃｈｉｎａ）Ａｂｓｔｒａｃｔ：ＴｈｅｔｅｃｈｎｉｑｕｅｏｆＬａｓｅｒｍｅｄｉｃａｌｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｎｃａｎｃｅｒｅｘｅｒｔｓｕｎｅｘａｍｐｌｅｄｐｏｗｅｒｉｎｔｈｅｆｉｅｌｄｏｆｃａｎｃｅｒｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ．Ｕｓｉｎｇｐｈｏｔｏｄｙｎａｍｉｃｔｈｅｒａｐｙｔｏｔｒｅａｔｓｏｍｅｍａｌｉｇｎａｎｃｙｔｕｍｏｒｉｓｔｈｅｌａｔｅｓｔｐｒｏｇｒｅｓｓｉｎｔｈｅｍｏｄｅｒｎｔｕｍｏｒｍｅｄｉｃａｌｆｉｅｌｄｏｆｔｉｎｙｈｕｒｔｏｒｎｏｈｕｒｔ．Ｔｈｅｈｉｓｔｏｒｙ，ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ，ｍｅｃｈａｎｉｓｍ，ｐｈｏｔｏｓｅｎｓｉｔｉｓｅｒｓａｎｄｌｉｇｈｔｓｏｕｒｃｅｓａｒｅｉｎｔｒｏｄｕｃｅｄ，ａｎｄｔｈｅｎｅｃｅｓｓｉｔｙａｎｄｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅｏｆａｐｐｌｙｉｎｇｐｈｏｔｏｄｙｎａｍｉｃｔｈｅｒａｒｙｔｏｃａｎｃｅｒｔｒｅａｔ—ｍｅｎｔ．Ｍａｉｎｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓｏｆｔｈｅｍｅｔｈｏｄａｐｐｌｉｅｄｉｎｓｋｉｎｃａｎｃｅｒａｒｅｒｅｖｉｅｗｅｄ，ａｎｄｔｈｅｒｅｓｅａｒｃｈｔｒｅｎｄｓａｒｅｐｒｅ·ｄｉｃｔｅｄ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｐｈｏｔｏｄｙｎａｍｉｃｔｈｅｒａｐｙ（ＰＤＴ）；ｃａｎｃｅｒ；ｐｈｏｔｏｓｅｎｓｉｔｉｓｅｒｓ恶性肿瘤是威胁人类健康的常见病和多发病，是各个国家人口中的前三位死因之一，是危害人类生命健康极大的特殊疾病．我国每年患癌症而死亡者达８０多万人以上，全世界每年死于癌症的有近１千万人．目前，对恶性肿瘤的治疗主要是采用“放疗”，“化疗”，以及手术切除等方法，其副作用大，疗效差。

因此，发展诊断治疗癌症的方法和技术成了世界所关心的课题．在众多的诊断治疗手段中，激光技术为诊断治疗肿瘤提供了一种新的途径…，临床表明，利用激光技术治疗癌症的治愈率有较大幅度的提高．在这些激光技术中，激光光动力学疗法是一种新型的有效的治疗肿瘤的方法．关于激光光动力学治疗癌症的大量的研究文章、国际会议和临床治疗的报道，都标志着癌症治疗已经步入了一个新的阶段．收稿日期：２００４—０３—２３．作者简介：刘佳雯（１９７４一），女，博士研究生；１光动力学疗法光动力学疗法（ＰＤＴ）是激光技术、光导技术、光信息处理技术、生物光化学技术和现代医学技术有机结合的产物，是肿瘤治疗的新技术．它与传统疗法相比，有以下优点：１）有效性：治疗比较彻底、复发率低，对多数较早期的癌症可达到根治目的；２）广谱性：不受肿瘤细胞种类和来源的影响，对任何实体肿瘤都适用；３）可重复性：由于光敏剂本身无毒，并且其细胞毒性产生具有暂时性和局部性，机体不会对光敏剂产生抗药性，ＰＤＴ可以反复使用；４）灵活性：它可以完全独立使用也可以配合其他疗法作为辅助手段使用心１；５）微创性：治疗无需手术，治疗耗时短、相对创伤小，对病人而言痛苦也少；第３期刘佳雯，等：激光光动力学治疗癌症的新进展·３６３·这种治疗方法对于不宜接受手术治疗的局限性肿瘤，或者由于肿瘤生长部位而难以进行手术治疗的患者很有应用价值．１．１历史背景ＰＤＴ是一微侵袭性治疗手段．早在１００余年前即已发现光动力学原理．１９００年，Ｒａａｂ观察到在有光存在时，吖啶橙可使草履虫致命∞ｊ．１９０３年，Ｊｅｓｓｉｏｎｅｋ注意到将曙红应用于皮肤癌和肺结核可以获得很好的治疗效果ＨＪ．Ｔａｐｐｅｒｎｅｒ于１９０７年首先杜撰出“光动力学疗法”这个术语来＂Ｊ．１９１３年，ＭｅｙｅｒＢｅｔｚ通过给自己注射２００ｍｇ的血卟啉，发现了血卟啉在光作用上的反应№Ｊ．１９６０年，Ｌｉｐｓｏｎｅ等人首次描述了血卟啉衍生物（ＨｐＤ）的一些光动力学特性¨Ｊ，但直到１９７８年，Ｄｏｕｇｈ．ｅｒｔｙ等人才使用ＰＤＴ对皮肤和皮下肿瘤进行系统的治疗研究旧１，从而导致了对ＰＤＴ研究的突发性增长一１．近年来，由于光敏物质和光导系统的发展和进步，ＰＤＴ已逐步成为肿瘤的基本治疗手段乡一［１０］１．２定义光动力学疗法是使用光活性的药物（光敏剂）和非热量光源，达到对疾病细胞有选择性地进行光化学破坏，而对周围的正常组织有最小限度影响的一种技术…Ｊ．１．３医疗机理在ＰＤＴ中，需要３个基本要素：光敏剂、氧和单色光（常用激光）．其原理是：首先给病人注射或涂抹一种光敏剂，经过一段时间后，这种光敏剂就会在肿瘤组织处大量聚集，在合适的激光的照射下，光敏剂被激活，在肿瘤细胞中产生单态氧，利用活性很高的单态氧杀死癌细胞¨２Ｉ．ＰＤＴ的光化学和光物理原理已经被广泛研究¨３｜，如图１所示，在激光的照射下，光敏剂从基态激发到第一激发单重态，然后通过能级衰变转换到较低的三重态，此三重态的寿命较长，此激发的三重态可以通过两种机理发生光化学和光物理反应，从而引起癌细胞的坏死．这两条路径分别被定义为机理一和机理二¨４｜．机理二通常被认为在ＰＤＴ中占主要地位，单重态氧是产生生物损坏的主要细胞毒素¨５｜．在氧的浓度较低或较强极性环境下，机理一则被变为主要的反应机理【１１．４光敏剂光敏剂是能够吸收某一特定波长的光并且能将其转化成有用能量的化合物．理想的光敏剂应满足以下几个标准：（１）高的化学纯度；（２）对肿可从身体中迅速排除；（４）在对组织穿透较深的波长处有强的吸收；（５）较高的光活化组织损坏潜能；（６）光学和物理性质稳定．但大多数光动力学所需的光敏剂只满足其中的部分条件［１７｜．目前光敏剂可分为二代：ｏｓ卫１ｓ·１Ｓ＋—一３Ｓ＋ＴｙｐｅＩｍｅｃｈａｎｉｓｍ３Ｓ。

＋３Ｓ＋—＿Ｓ＋．＋Ｓ一．３Ｓ＋＋＿ＳｕｂｓｔｒａｔｅＳｕｂｓｔｒａｔｅ＋．＋Ｓ一·Ｓ一·＋０２（３∑ｇ一）＿ｏＳ＋０２一·Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ＋·＋０２（３乏ｇ一）—＿＋ＯｘｉｄａｔｉｖｅｄａｍａｇｅＳｕｂｓｔｒａｔｅ＋０２一·——＋０１）【ｉｄａｔｉｖｅｄａｍａｇｅＴｙｐｅＩＩｍｅｃｈａｎｉｓｍ３Ｓ‘＋０２（３乏ｇ一）ＨｏＳ＋０２（１Ａｇ）０２（１Ａｇ）＋ＳｕｂｓｔｒａｔｅＨＯｘｉｄａｔｉｖｅｄａｍａｇｅｏＳ（基态光敏剂），１Ｓ＋（第一激发单重态），３Ｓ’（三重态光敏剂），Ｓ＋·（光敏剂阳离子自由基），Ｓ一·（光敏剂阴离子自由基），Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ（底物），Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ＋·（底物阳离子自由基），０２（３∑。

一）（基态氧分子），０２一·（氧阴离子自由基），ｏｚ（１△。

）（单重态氧）．图１光动力学治疗的光化学和光物理原理第一代光敏剂：是血卟啉（ＨｐＤ）的衍生物，是使用最普遍的光敏剂，这些光敏剂的选择性差，实际上被注射的光敏剂只有０．１％～３％在肿瘤组织上被发现¨８｜．皮肤的光敏性可持续１个月或更长的时间¨９｜．第一代光敏剂主要被用于膀胱癌、肺癌、食道癌、和子宫癌的临床光动力学治疗‘驯．第二代光敏剂：这些光敏剂对肿瘤组织有很高的选择性，光敏期短［２１｜．第二代光敏剂包括ＡＬＡ、ｍＴＨＰＣ、苯卟啉衍生物等．其中，ＡＬ～是一种氨基酸，它通过亚铁血红素的循环产生内生光敏剂ｐｒｏｔｏｐｏｒｐｈｙｒｉｎ（ＰｐＩｘ）‘２２｜．ＰｐＩＸ的吸收峰在４１２ｎｍ、５０６ｒｉｍ、５３２ａｍ、５８０ｎｍ和６３５ｎｍ等波长处，这就意味着在表皮处的ＰＤＴ可使用全谱光源∞］．在用单色激光激活ＰｐＩＸ时，６３５ｎｍ的单色光效果最好Ⅲ］．为了改善ＡＬＡ的生物学有效性，ＡＬＡ已经与各种醇发生酯化，形成ＡＬＡ的酯，这种ＡＬＡ酯比ＡＬＡ本身的亲酯性要强，因此可使ＰｐＩＸ在细胞中有较高的积累，从而达到较好的ＰＤＴ效果∞Ｊ．１．５光和光源在ＰＤＴ中，光源通常采用光谱中的可见部分，不同波长的光穿透组织的能力是不同的悼１｜，蓝光和绿光穿透深度约为２ｍｍ，当穿透较深的时候，由于光能急剧减少，因此，不能产生很好的光·３６４·哈尔滨工业大学学报第３８卷透特性，穿透深度可达５ｍｍ，而且产生的光动学效果明显好于绿光ｍ１ｊ每一种光敏剂都有自己固有的吸收波长和辐射波长，有的吸收峰位于蓝光和紫外区，不能穿透到组织的深处，因此，临床的目标是在红外吸收峰处．最有效的办法是通过激光光源来解决．铜和金蒸汽激光是比较老的激光代表，但效果并不理想，因此，没有得到普遍的应用．染料激光可适用于几种光敏剂，因此，使它在实际中得到了一定的应用．但是，这种仪器移动不方便，而且价格昂贵旧７．驯．光动力学光源的发展趋势是使用便携的，可调的二极管激光，可以根据新型光敏剂的吸收峰进行匹配使用¨０’驯．２目前光动力学医疗研究概况在美、英、法、德和日本等西方国家，光动力学疗法已被正式列为食道癌、肺癌等主要治疗手段之一．对早期鼻咽癌ｍＪ、头颈部肿瘤【３¨、脑肿瘤‘３２１、膀胱肿瘤‘３３ｌ、腹腔肉瘤‘训、眼肿瘤‘３５｜、乳腺癌［３６３、妇科肿瘤‘３７｜、直肠癌‘３８｜、皮肤癌‘圳等都有临床报告，并且效果良好．在这里主要综述ＡＬＡ—ＰＤＴ在皮肤癌方面的应用现状．皮肤是光动力学疗法的一个目标器官，因为１）皮肤癌的发生率在不断增加，２）皮肤容易受光和光敏剂的影响，３）临床的有效性容易观测．在皮肤学中，光动力学疗法对治疗恶性皮肤病有着学术上和临床上的重大意义ｍＪ．光动力学治疗皮肤癌同样也需要光敏剂、氧和光的照射Ｍ¨．使用ＰＤＴ方法，对光化角质症、基底细胞癌（ＢＣＣ）ｍＪ、鳞状细胞癌（ＳＣＣ）［４３３和Ｂｏｗｅｎ’ｓ疾病Ⅲ１都已进行了系统的研究．光化角质症光化角质症是皮肤科医生主治的第三类最普通的疾病ⅢＪ，产生的原因主要是遗传和日积月累的太阳暴晒的综合结果．虽然冷冻疗法、刮除术和电烙术都是标准的治疗方法，但它们只限于治疗小面积的病变区域，而局部的ＡＬＡ—ＰＤＴ却是一种可选择的治疗方法ⅢＪ．对此病的光动力学治疗已经有很多成功的报导Ｈ瓦４８ｆ，ｍａｒｋｈａｍ和ｃｏｌｌｉｎｓ对４位患有头皮光化角质症的患者施实了ＡＬＡ—ＰＤＴ的治疗㈣Ｊ，此方法对所有的病人都非常有效，并且控制程度好于冷冻疗法．虽然治疗的最佳波长还没有确定，但绿光的效果好于红光ｍＪ，蓝光也显示出有效性ｂ１｜，完全应答率为８７．５％‘训．Ｂｏｗｅｎ’Ｓ疾病这种疾病患病部位多在小腿环境中而引起的．目前治疗Ｂｏｗｅｎ’Ｓ疾病的主要方法有冷冻疗法，刮除术，切除术，激光和光动力学医疗，其中使用ＡＬＡ—ＰＤＴ治疗Ｂｏｗｅｎ’Ｓ疾病的完全应答率为９０—１００％，复发率为０％一１０％［５３１，而且副作用小．Ｍｏｒｔｏｎ等唧３使用ＡＬＡ—ＰＤＴ和能量密度为１２５Ｊ／ｃｍ２的氙弧辐射（６３０±１５ｎｍ），对２０处损害处进行治疗，结果２０处都得到清除，在１２个月内没有复发．Ｃａｉｍｄｕｆｆ等人ｂ副使用ＡＬＡ和能量密度为１２５—１５０Ｊ／ｃｍ２的６３０ｎｍ激光光源对３６处损害部位进行治疗，其中有３５处取得最初的完全清除，在接下来的１８个月中，只有３例在中期旧病复发．因此，在治疗Ｂｏｗ—ｅｎ’Ｓ疾病方面，ＡＬＡ—ＰＤＴ是非常有效的．鳞状细胞癌ＳＣＣ是角化的红色的丘疹或红斑，多发生在暴露阳光的部位．Ｃａｌｚａｖａｒ—Ｐｉｎｔｏｎ用２０％ＡＬＡ，６３０ｎｍ氩染料激光对１２名患有浅表鳞状细胞癌的患者进行了ＰＤＴ治疗，照射６—８ｈ，完全应答率为９２％［５６１．最近，Ｆｒｉｔｓｃｈ等人用ＰＤＴ治疗了２８名ＳＣＣ患者，清除率为７９％［５７３．虽然使用此方法得到了一些令人鼓舞的结果，但由于残留的癌细胞有蔓延的可能和高的复发率，因此在使用局部ＡＬＡ—ＰＤＴ治疗ＳＣＣ时，应小心谨慎。