激光光动力学治疗癌症的新进展

第３８卷第３期２００６年３月

哈尔滨工业大学学报

ＪＯＵＲＮＡＬＯＦＨＡＲＢＩＮＩＮＳｒｎＴＵＴＥＯＦＴＥＣＨＮＯＬＯＧＹ

Ｖ０１．３８Ｎｎ３

ＭⅡ．２００６激光光动力学治疗癌症的新进展

刘佳雯，杨玉强，张治国

（哈尔滨工业大学凝聚态科学与技术研究中心，黑龙江哈尔滨１５０００１）

摘要：激光医疗技术在某些医疗领域中发挥着无可比拟的作用，其中使用激光光动力学治疗肿瘤是现代

肿瘤微创或无创领域的最新进展．介绍了光动力学疗法（ＰＤＴ）的历史，定义、机理、光敏剂、光源和光动力学

疗法用于癌症治疗的必要性及其意义．在皮肤癌治疗中的应用，并对其发展趋势作了展望．

关键词：光动力学疗法（ＰＤＴ）；癌症；光敏剂

中图分类号：Ｒ３１８文献标识码：Ａ文章编号：０３６７—６２３４（２００６）０３—０３６２—０５

Ｌａｔｅｓｔｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆｌａｓｅｒｐｈｏｔｏｄｙｎａｍｉｃｔｈｅｒａｐｙｏｎｃａｎｃｅｒ

ＬＩＵＪｉａ—ｗｅｎ，ＹＡＮＧＹｕ—ｑｉａｎｇ，ＺＨＡＮＧＺｈｉ—ｇｕｏ

（ＣｅｎｔｅｒｆｏｒｔｈｅＣｏｎｄｅｎｓｅｄＭａｔｔｅｒＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ＨａｒｂｉｎＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｈａｒｂｉｎ１５０００１，Ｃｈｉｎａ）

Ａｂｓｔｒａｃｔ：ＴｈｅｔｅｃｈｎｉｑｕｅｏｆＬａｓｅｒｍｅｄｉｃａｌｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｎｃａｎｃｅｒｅｘｅｒｔｓｕｎｅｘａｍｐｌｅｄｐｏｗｅｒｉｎｔｈｅｆｉｅｌｄｏｆｃａｎｃｅｒｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ．Ｕｓｉｎｇｐｈｏｔｏｄｙｎａｍｉｃｔｈｅｒａｐｙｔｏｔｒｅａｔｓｏｍｅｍａｌｉｇｎａｎｃｙｔｕｍｏｒｉｓｔｈｅｌａｔｅｓｔｐｒｏｇｒｅｓｓｉｎｔｈｅｍｏｄｅｒｎｔｕｍｏｒｍｅｄｉｃａｌｆｉｅｌｄｏｆｔｉｎｙｈｕｒｔｏｒｎｏｈｕｒｔ．Ｔｈｅｈｉｓｔｏｒｙ，ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ，ｍｅｃｈａｎｉｓｍ，ｐｈｏｔｏｓｅｎｓｉｔｉｓｅｒｓａｎｄｌｉｇｈｔｓｏｕｒｃｅｓａｒｅｉｎｔｒｏｄｕｃｅｄ，ａｎｄｔｈｅｎｅｃｅｓｓｉｔｙａｎｄｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅｏｆａｐｐｌｙｉｎｇｐｈｏｔｏｄｙｎａｍｉｃｔｈｅｒａｒｙｔｏｃａｎｃｅｒｔｒｅａｔ—ｍｅｎｔ．Ｍａｉｎｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓｏｆｔｈｅｍｅｔｈｏｄａｐｐｌｉｅｄｉｎｓｋｉｎｃａｎｃｅｒａｒｅｒｅｖｉｅｗｅｄ，ａｎｄｔｈｅｒｅｓｅａｒｃｈｔｒｅｎｄｓａｒｅｐｒｅ·ｄｉｃｔｅｄ．

Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｐｈｏｔｏｄｙｎａｍｉｃｔｈｅｒａｐｙ（ＰＤＴ）；ｃａｎｃｅｒ；ｐｈｏｔｏｓｅｎｓｉｔｉｓｅｒｓ

恶性肿瘤是威胁人类健康的常见病和多发病，是各个国家人口中的前三位死因之一，是危害人类生命健康极大的特殊疾病．我国每年患癌症而死亡者达８０多万人以上，全世界每年死于癌症的有近１千万人．目前，对恶性肿瘤的治疗主要是采用“放疗”，“化疗”，以及手术切除等方法，其副作用大，疗效差。因此，发展诊断治疗癌症的方法和技术成了世界所关心的课题．在众多的诊断治疗手段中，激光技术为诊断治疗肿瘤提供了一种新的途径…，临床表明，利用激光技术治疗癌症的治愈率有较大幅度的提高．在这些激光技术中，激光光动力学疗法是一种新型的有效的治疗肿瘤的方法．关于激光光动力学治疗癌症的大量的研究文章、国际会议和临床治疗的报道，都标志着癌症治疗已经步入了一个新的阶段．

收稿日期：２００４—０３—２３．

作者简介：刘佳雯（１９７４一），女，博士研究生；１光动力学疗法

光动力学疗法（ＰＤＴ）是激光技术、光导技术、光信息处理技术、生物光化学技术和现代医学技术有机结合的产物，是肿瘤治疗的新技术．它与传统疗法相比，有以下优点：

１）有效性：治疗比较彻底、复发率低，对多数较早期的癌症可达到根治目的；

２）广谱性：不受肿瘤细胞种类和来源的影响，对任何实体肿瘤都适用；

３）可重复性：由于光敏剂本身无毒，并且其细胞毒性产生具有暂时性和局部性，机体不会对光敏剂产生抗药性，ＰＤＴ可以反复使用；

４）灵活性：它可以完全独立使用也可以配合其他疗法作为辅助手段使用心１；

５）微创性：治疗无需手术，治疗耗时短、相对创伤小，对病人而言痛苦也少；

第３期刘佳雯，等：激光光动力学治疗癌症的新进展·３６３·

这种治疗方法对于不宜接受手术治疗的局限性肿瘤，或者由于肿瘤生长部位而难以进行手术治疗的患者很有应用价值．

１．１历史背景

ＰＤＴ是一微侵袭性治疗手段．早在１００余年前即已发现光动力学原理．１９００年，Ｒａａｂ观察到在有光存在时，吖啶橙可使草履虫致命∞ｊ．１９０３年，Ｊｅｓｓｉｏｎｅｋ注意到将曙红应用于皮肤癌和肺结核可以获得很好的治疗效果ＨＪ．Ｔａｐｐｅｒｎｅｒ于１９０７年首先杜撰出“光动力学疗法”这个术语来＂Ｊ．１９１３年，ＭｅｙｅｒＢｅｔｚ通过给自己注射２００ｍｇ的血卟啉，发现了血卟啉在光作用上的反应№Ｊ．１９６０年，Ｌｉｐｓｏｎｅ等人首次描述了血卟啉衍生物（ＨｐＤ）的一些光动力学特性¨Ｊ，但直到１９７８年，Ｄｏｕｇｈ．ｅｒｔｙ等人才使用ＰＤＴ对皮肤和皮下肿瘤进行系统的治疗研究旧１，从而导致了对ＰＤＴ研究的突发性增长一１．近年来，由于光敏物质和光导系统的发展和进步，ＰＤＴ已逐步成为肿瘤的基本治疗手段乡一［１０］

１．２定义

光动力学疗法是使用光活性的药物（光敏剂）和非热量光源，达到对疾病细胞有选择性地进行光化学破坏，而对周围的正常组织有最小限度影响的一种技术…Ｊ．

１．３医疗机理

在ＰＤＴ中，需要３个基本要素：光敏剂、氧和单色光（常用激光）．其原理是：首先给病人注射或涂抹一种光敏剂，经过一段时间后，这种光敏剂就会在肿瘤组织处大量聚集，在合适的激光的照射下，光敏剂被激活，在肿瘤细胞中产生单态氧，利用活性很高的单态氧杀死癌细胞¨２Ｉ．ＰＤＴ的光化学和光物理原理已经被广泛研究¨３｜，如图１所示，在激光的照射下，光敏剂从基态激发到第一激发单重态，然后通过能级衰变转换到较低的三重态，此三重态的寿命较长，此激发的三重态可以通过两种机理发生光化学和光物理反应，从而引起癌细胞的坏死．这两条路径分别被定义为机理一和机理二¨４｜．机理二通常被认为在ＰＤＴ中占主要地位，单重态氧是产生生物损坏的主要细胞毒素¨５｜．在氧的浓度较低或较强极性环境下，机理一则被变为主要的反应机理【１

１．４光敏剂

光敏剂是能够吸收某一特定波长的光并且能将其转化成有用能量的化合物．理想的光敏剂应满足以下几个标准：（１）高的化学纯度；（２）对肿

可从身体中迅速排除；（４）在对组织穿透较深的波长处有强的吸收；（５）较高的光活化组织损坏潜能；（６）光学和物理性质稳定．但大多数光动力学所需的光敏剂只满足其中的部分条件［１７｜．目前光敏剂可分为二代：

ｏｓ卫１ｓ·

１Ｓ＋—一３Ｓ＋

Ｔｙｐｅ

Ｉｍｅｃｈａｎｉｓｍ

３Ｓ。＋３Ｓ＋—＿Ｓ＋．＋Ｓ一．

３Ｓ＋＋＿ＳｕｂｓｔｒａｔｅＳｕｂｓｔｒａｔｅ＋．＋Ｓ一·

Ｓ一·＋０２（３∑ｇ一）＿ｏＳ＋０２一·

Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ＋·＋０２（３乏ｇ一）—＿＋Ｏｘｉｄａｔｉｖｅｄａｍａｇｅ

Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ＋０２一·——＋０１）【ｉｄａｔｉｖｅｄａｍａｇｅ

Ｔｙｐｅ

ＩＩｍｅｃｈａｎｉｓｍ

３Ｓ‘＋０２（３乏ｇ一）ＨｏＳ＋０２（１Ａｇ）

０２（１Ａｇ）＋Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ

ＨＯｘｉｄａｔｉｖｅ

ｄａｍａｇｅ

ｏＳ（基态光敏剂），１Ｓ＋（第一激发单重态），３Ｓ’（三重态光敏剂），Ｓ＋·（光敏剂阳离子自由基），Ｓ一·（光敏剂阴离子自由基），Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ（底物），Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ＋·（底物阳离子自由基），０２（３∑。一）（基态氧分子），０２一·（氧阴离子自由基），ｏｚ（１△。）（单重态氧）．

图１光动力学治疗的光化学和光物理原理

第一代光敏剂：是血卟啉（ＨｐＤ）的衍生物，是使用最普遍的光敏剂，这些光敏剂的选择性差，实际上被注射的光敏剂只有０．１％～３％在肿瘤组织上被发现¨８｜．皮肤的光敏性可持续１个月或更长的时间¨９｜．第一代光敏剂主要被用于膀胱癌、肺癌、食道癌、和子宫癌的临床光动力学治疗‘驯．

第二代光敏剂：这些光敏剂对肿瘤组织有很高的选择性，光敏期短［２１｜．第二代光敏剂包括ＡＬＡ、ｍＴＨＰＣ、苯卟啉衍生物等．其中，ＡＬ～是一种氨基酸，它通过亚铁血红素的循环产生内生光敏剂ｐｒｏｔｏｐｏｒｐｈｙｒｉｎ（ＰｐＩｘ）‘２２｜．ＰｐＩＸ的吸收峰在４１２ｎｍ、５０６ｒｉｍ、５３２ａｍ、５８０ｎｍ和６３５ｎｍ等波长处，这就意味着在表皮处的ＰＤＴ可使用全谱光源∞］．在用单色激光激活ＰｐＩＸ时，６３５ｎｍ的单色光效果最好Ⅲ］．为了改善ＡＬＡ的生物学有效性，ＡＬＡ已经与各种醇发生酯化，形成ＡＬＡ的酯，这种ＡＬＡ酯比ＡＬＡ本身的亲酯性要强，因此可使ＰｐＩＸ在细胞中有较高的积累，从而达到较好的ＰＤＴ效果∞Ｊ．

１．５光和光源

在ＰＤＴ中，光源通常采用光谱中的可见部分，不同波长的光穿透组织的能力是不同的悼１｜，蓝光和绿光穿透深度约为２ｍｍ，当穿透较深的时候，由于光能急剧减少，因此，不能产生很好的光