临床试验中的统计学要求汇总
样本例数的统计学要求
不少于100对
(只作生物等效性试验的可不作临床试验)
6
注册办法中样本含量的要求(V)
申请已有国家标准的注射剂、中药、 天然药物制剂注册，应当进行临床 试验，病例数不少于100对。
7
注册办法中样本含量的要求(VI)
避孕药 Ⅰ期临床试验20～30例； Ⅱ期：100对6个月经周期； Ⅲ期：1000例12个月经周期； Ⅳ期临床试验应当充分考虑该类药品的 可变因素，完成足够样本量的研究工作。
3、样本数量不足。 4、试验数据存在质量问题。
9
总体和样本
总体: 根据研究目的确定的有代表性的、所
有研究对象的全体。(例：高胆固醇患者)
样本：从特定的研究总体中，随机选择一部
分个体。(例：一个临床试验中150例高胆固醇 患者) 统计分析的目的是基于样本资料的信息，推论 一个总体的规律。
10
总体和样本
2
注册办法中样本含量的要求(I)
临床试验的最低病例数(试验组)要求： Ⅰ期: 20～30例， Ⅱ期: 100例， Ⅲ期: 300例， Ⅳ期: 2000例。
3
注册办法中样本含量的要求(II)
生物利用度: 18～24例； 已获境外上市许可的药品，应当进行
人体药代动力学研究和至少100对随机
临床试验。多个适应症的，每个主要
8
一个临床试验例子
在一个治疗高血压新药临床试验中，两组各 观察30例患者，对舒张压治疗前后的变化统 计分析得，平均降低血压的效果：试验药为 8mmHg , 安慰剂为5mmHg。两组差异检验 结果为P>0.05, 差异无统计学意义。
有四种可能的解释：
1、试验药有降压作用，偶然原因造成此差别。 2、试验设计存在偏倚。
新药II期临床试验方案的设计及生物统计学要求-精选文档
方案首页的设计
××药II期临床试验方案 ××药与××药对照治疗××（病症）评价其
有效性和安全性的随机、双盲、多中心临床研 究 国家药品监督管理局批准临床试验的批准文号 申办者单位名称 临床研究的负责单位 试验方案的设计者姓名 方案制定和修正时间
方案摘要的内容
试验药物名称 研究题目 试验目的 有效性评价指标（包括主、次要指标） 安全性评价指标
治疗方案（四）
服药方法
即给药途径、剂量、给药次数、疗程。
药品清点
每次随访时，观察医生详实记录患者接受、服用和归还的药品 数量，用以判断受试者服药的依从性如何，必要时应列出计算 依从性的公式。
药品保存
研究用药由研究单位统一保存，分批分次发放给受试者。 应有药品保管的温度、环境要求等。
合并用药
其它目的---次要指标
次要指标是指与试验主要目的有关的附加支持指标 ，也可以是与试验次要目的有关的指标，在设计时也 需明确说明与定义。
试验目的（二）
复合指标
如果从与试验目的有关的多个指标中难以确定单一 的主要指标时，可以将多个指标组合起来构成一个复 合指标，作为主要研究指标。如临床上常采用的量表 就是由多个指标组成的，其总分就是其中的一种。
不良事件的观察 （一）
试验药品的常见不良事件
根据申办者提供的资料，列举该试验药品在国内 外临床研究中所出现不良事件的种类和比率。
不良事件的记录
在设计方案中对不良事件应作出明确的定义。并要 求研究者如实填写不良事件记录表，记录不良事件的 发生时间、严重程度、持续时间、采取的措施和转归 。并说明不良事件严重程度的判断标准，判断不良事 件与试验药物关系的5级分类标准（肯定有关、可能有 关、可能无关、无关和无法判定）。
医疗器械临床试验统计学要求
5-Year Mortality Rates for Randomized and Registry Diabetic Patients
Randomized
PTCA CABG p Value RR
All-cause mortality (%) 34.5 19.4 0.0024 1.87
Cardiac mortality (%) 23.4 8.2 0.0002 3.10
Event rate at 12-months would be 8% and equal in both groups Non-inferiority margin of 3.5% and one-sided type I error of 0.05
• 2300 patients would yield >90% power to detect non-inferiority
体重: 17 - 23kg 血压下降: 20 ± 9 mmHg N=6/group
把握度 (power) 分析
计算机模拟举例 -1
• 假设
试验组死亡率为 20% (x%) 对照组死亡率为 50% (y%) 试验组和对照组的样本量均为 (n) = 50 重复100 (m) 次试验 (随机抽样) 显著性水平为双侧 0.05 检验方法 = 卡方检验
PRIMI: Multivessel vs. Culprit PCI
Wald DS, et al. N Engl J Med 2013; 369:1115-1123
样本量计算
影响因素
效应值 (Effect Size) 的影响
1%
2%
10%
20%
样本量计算 决定样本量的关键因素—”变异”
临床试验中的统计学
小胖说统计之一：认识α,β要了解生物统计在临床试验中的应用，首先需从认识α,β开始，就是这两个不起眼的符号贯穿了临床试验生物统计的始终。
α和β的定义是比较拗口的，特别是对于那些没学过统计的人来说，这两个东西是怎么也搞不明白具体是怎么回事。
虽然比较拗口，但咱还得在这里重复一下α和β的科学定义：α又称第I类错误或显著性水平，指拒绝了实际上成立的H0，β又称第II类错误，指不拒绝实际上不成立的H0。
对应β的还有一个概念叫power，国内翻译为把握度，它等于1－β，指拒绝实际上不成立的H0的概率。
说得通俗一点，临床试验中你会犯俩错误，一种错误就是两种药本来没啥区别，却说成您的药优于人家的药，这就是α；另一种错误就是你的药的确优于人家的药，却说成两种药没啥区别，这就是β。
那1－β呢，就是咱的优秀药物被发现的概率啊。
不知道，上边的解释，您听明白了吗？如果听明白了，小胖要问您了，谁应该最关心α啊，那又谁应该最关心β啊？最关心α的当然是我们伟大的SFDA以及诸如FDA之类的药品审批机构啊，为啥？他们当然不希望一种药明明和别的药没啥区别，却被药厂说成疗效更好，换言之，他们可不希望审批无效的药物进入市场。
所以啊，它们要限定这种错误发生的概率，也就是我们的α了，一般情况下，α被限定为0.05。
最关心β的当然是我们的药厂了，为啥？为钱，哈哈！药厂当然不希望明明他的药优于别人的药，却被说成两种药没啥区别吧，所以它们希望降低这种错误发生的概率，也就是降低β了。
换言之，他希望提高把握度（1－β），使自己的药能有更高的概率作出来优于别的药物，从而进入市场，赚取钞票。
一般情况下，β应小于0.2，甚至0.1，对应的把握度为80％或90％。
当然药厂降低β，也就是提高把握度，会提高你试验成功的概率，但这也同时意味着同等条件下样本量的增加，样本量的增加就意味着money的增加，这些都是矛盾的，没办法，谁让这世界本来就是一个矛盾的世界呢，你只好去权衡利弊，找个平衡点呗。
临床试验中的统计学知识
数据统计方法与临床试验方案5．1．1统计在新药临床试验中的重要作用医药产品的有效性和安全性最终应当由按照GCP原则实施的临床试验来确证。
在临床试验的设计和分析中，统计学家起着必不可少的重要作用。
GCP、GMP、GLP、GRP和GVP都与统计有关。
统计学是一门处理来自群体或个体的大量资料的科学，也是处理资料中变异性的科学和艺术，其目的在于取得可靠的结果。
例如，一个医生偶然发现一例患偏头痛病人在喝了橙汁以后感觉有所改善，但这并不是说从这单一个病例观察就可以认为橙汁是治疗偏头痛的有效方法。
医生需要统计学资料证明，是否有一组病人在服橙汁后报告症状改善者比采用其他治疗后更多。
又如一个每天吸烟50支且嗜酒的人活了95岁并健康良好，但人们不能相信他的习惯能导致健康和长寿。
个体对疾病的敏感性变异很大。
要研究这些问题，就应当研究不同生活习惯的人群组的发病率和死亡率；也就是说应当进行统计学研究。
收集数据、并用统计图表或简单统计量来描述资料的特征称之为描述性统计。
但统计学的任务远不止于此，统计学可以通过仔细制订试验计划来提高数据质量；统计推断方法则是从所研究问题的大量数据中得出结论的主要客观手段。
应当明白，统计学是在收集、归类、分析和解释大量数据的过程中完成使命的。
如果在试验设计阶段不考虑统计原则，所获结果的统计分析不管做的如何精巧都挽救不了一个设计糟糕的临床研究这是一个必须执行的基本原则。
表8 可能导致临床试验失败的原因在新药研制过程中，按科学原则进行的临床试验是评价一种新治疗方法的有效性和安全性的惟一可靠的基础。
一个临床试验，如果不能恰当地评价试验药物的安全性和/或效性，不能提供关于新药的最好使用方式的充分信息或者提供了误导信息，因而不能对药物的研制、管理、上市和安全有效地使用做出有益贡献，那么这就是一个失败的临床试验。
可能导致临床试验失败的原因很多，有些原因是可以控制的，有些则是较难控制的。
其中试验设计对于临床试验的成功与否起着极其重要的作用。
【指导原则】药物临床试验的生物统计学指导原则
附件药物临床试验的生物统计学指导原则一、概述新药经临床前研究后，其有效性和安全性由人体临床试验进行最终验证。
临床试验是根据研究目的，通过足够数量的目标受试者（样本）来研究药物对疾病进程、预后以及安全性等方面的影响。
临床试验除了遵循《药物临床试验质量管理规范》（GCP）以外，还必须事先应用统计学原理对试验相关的因素作出合理、有效的安排，最大限度地控制混杂与偏倚，减少试验误差，提高试验质量，并对试验结果进行科学的分析和合理的解释，在保证试验结果科学、可信的同时，尽可能做到高效、快速、经济。
因此，统计学是临床试验设计、实施和分析的有力工具，在药物的临床研发过程中发挥不可或缺的重要作用。
本指导原则以临床试验的基本要求和统计学原理为核心，阐述统计学在临床试验中的作用和地位，以及在试验设计阶段、试验实施阶段和结果分析阶段的统计学考虑，旨在为药品注册申请人和临床试验的研究者针对临床研发中如何进行设计、实施、分析和评价提供技术指导，以保证药物临床试验的科学、严谨和规范。
本指导原则适用于以注册为目的的药物（化学药物、生物制品、中药民族药和天然药物）的确证性临床试验，对探索性临床试验以及上市后临床试验也同样具有指导意义。
二、临床试验的总体考虑（一）临床研发规划药物临床试验的主要目标是评价和确定受试药物的风险/获益比，同时也要确定可能从该药获益的特定适应症人群及适宜的用法与用量。
为此，需要设计一系列的临床试验，而每一个临床试验都有其特定的目的，其设计、执行和拟采用的分析方法等细节均应在试验方案中予以明确。
所以每个研究药物都应首先考虑其临床研发的总体规划。
创新药物的临床研发一般由Ⅰ期临床试验开始，进入Ⅱ期概念验证试验（Proof-Of-Concept，POC）和剂量探索（Dose Finding）试验，然后是Ⅲ期确证试验，每期试验由于研究目的的不同，可能包含着多个试验项目。
临床研发规划就是这些试验研究的总体规划。
在新药申请时，应当清晰地描述该药临床研发规划的主要内容，以及每个临床试验在其中的地位和作用。
抗肿瘤药物临床试验统计学设计指导原则
抗肿瘤药物临床试验统计学设计指导原则在当今医学领域，肿瘤治疗一直是备受关注的热门话题。
随着科学技术的不断进步，越来越多的抗肿瘤药物被研发出来。
然而，要想将这些药物带给患者，并在临床上验证其疗效，就需要进行临床试验。
而临床试验统计学设计确保了试验的科学性、准确性和可靠性。
本文将围绕着抗肿瘤药物临床试验统计学设计指导原则展开深入探讨。
一、扩大样本量在进行临床试验时，样本量的大小直接影响到试验结果的可靠性。
尤其是在抗肿瘤药物的临床试验中，疾病的复杂性和患者的个体差异都会对试验结果产生较大的影响。
为了确保试验结果的准确性，我们需要尽可能地扩大样本量，以提高统计学的效力和敏感性。
只有确保样本量的充足，才能更好地检测出药物对肿瘤的治疗效果，从而为临床应用提供可靠的数据支持。
二、随机分组设计在抗肿瘤药物的临床试验中，随机分组设计是一种常见且有效的方法。
通过随机分组，可以有效地减少实验结果的偏差，从而提高试验的可信度和科学性。
随机分组还能够有效地消除患者个体差异对试验结果的影响，确保不同治疗组之间的比较具有客观性和可比性。
在设计抗肿瘤药物临床试验时，应尽可能采用随机分组设计，以确保试验结果的可靠性和科学性。
三、双盲对照设计在抗肿瘤药物的临床试验中，双盲对照设计是一种常用的试验方法。
通过双盲对照设计，可以有效地减少实验结果的偏差，提高试验结果的可信度。
双盲对照设计还能够有效地减少患者和医生对试验结果的主观干预，确保试验结果的客观性和可靠性。
在设计抗肿瘤药物的临床试验时，应尽可能采用双盲对照设计，以保证试验结果的科学性和可信度。
总结回顾抗肿瘤药物临床试验统计学设计指导原则，是保证抗肿瘤药物临床试验能够科学、准确地评估药物疗效的关键。
通过合理的样本量、随机分组设计和双盲对照设计，可以确保试验结果的可靠性和科学性。
这些统计学设计原则也为抗肿瘤药物的临床应用提供了重要的数据支持，为临床医生的治疗决策提供了科学依据。
我们应当充分重视抗肿瘤药物临床试验统计学设计指导原则，确保试验结果的可靠性和科学性。
样本例数的统计学要求
84 189 21 47 63 141 16 35 119 268 30 67 93 210 23 53
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主要疗效指标为定性（分类）指标的样本量估计方案
方案 α 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 样本估计参数 β 率 0.1 0.80 0.1 0.80 0.1 0.85 0.1 0.85 0.2 0.80 0.2 0.80 0.2 0.85 0.2 0.85 0.1 0.80 0.1 0.80 0.1 0.85 0.1 0.85 0.2 0.80 0.2 0.80 0.2 0.85 0.2 0.85 率之差 0.15 0.10 0.15 0.10 0.15 0.10 0.15 0.10 0.15 0.10 0.15 0.10 0.15 0.10 0.15 0.10 估计样本数 非劣 等效 122 149 274 336 97 119 218 268 88 112 198 251 70 89 158 200 185 212 417 476 148 169 332 379 143 166 321 374 114 132 256 298 25
般取 =0.05或0.01，其大小必须按第 I类错误 的危害性来决定。 例：在一个新药临床试验中，第 I类错误会将 疗效依旧的一种药不恰当地奉为高明的创新药， 致使无故废弃常规药，没有必要的重新投入市 场。要彻底消灭这类错误使得 =0是做不到的。
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假设检验与两类错误
在假设检验中， 的数值也是事先选定的。
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样本例数估计举例
第I类错误 ＝0.05,u =1.96 第II类错误=0.10,1-=0.90, u =1.282 两组率之差Δ=0.650-0.429＝0.221
临床试验统计学要求
临床试验统计学要求临床试验统计学是临床医学中非常重要的一个分支，它主要研究如何在进行临床试验时，通过收集、整理和分析数据，从而对新的治疗方法进行评估和判断。
临床试验统计学的目标是提供科学依据，指导临床医生在治疗中做出决策。
以下是临床试验统计学中的一些要求。
首先，临床试验统计学要求数据的收集和整理工作要严格遵循科学原则。
在试验进行过程中，应该采取相应的方法来保证数据的质量，避免数据的损失和错误。
同时，研究者应该根据实际需要选择合适的方法来收集数据，比如可以采用问卷、观察、实验等不同的方法来获取试验所需的数据。
其次，临床试验统计学要求数据的分析过程要科学合理。
在进行数据分析时，研究者应该根据实际情况选择合适的统计方法，避免使用过于简单或过于复杂的方法。
一般来说，对于定性变量，可以采用卡方检验或Fisher精确检验，对于定量变量，可以采用t检验或方差分析等方法进行分析。
此外，还可以通过计算相对危险度、相对风险度等指标来评估治疗效果。
再次，临床试验统计学要求对试验结果进行科学的解释和表达。
在分析完数据之后，研究者应该对试验结果进行解释和分析，从而得出结论。
同时，还应该注意在报告中准确地表达试验结果，比如用适当的统计指标、图表、表格等方式来展示试验结果。
此外，还应该提供不同统计方法的可靠性和有效性的评估结果，以便读者更好地理解和评价试验结果。
最后，临床试验统计学要求研究者在进行数据分析和结果解释时要考虑潜在的偏倚和伪影。
在进行临床试验时，可能会存在各种偏倚和伪影的影响，比如选择偏倚、记忆偏倚、测量偏倚等。
因此，在进行数据分析和结果解释时，研究者应该采取相应的方法来避免或减少这些偏倚和伪影的影响，比如采用随机分组、双盲法、交叉设计等措施。
综上所述，临床试验统计学要求在数据收集、整理、分析和结果解释等方面都要遵循科学原则，确保数据的质量和结果的可靠性。
只有这样，才能为临床医生提供科学依据，指导治疗决策，从而最大限度地提高临床治疗的效果和质量。
非劣效临床试验的统计学考虑
非劣效临床试验的统计学考虑在医学研究和药物开发领域，临床试验是至关重要的环节，用于评估新疗法或新设备的有效性和安全性。
其中，非劣效临床试验旨在验证新疗法或新设备与现有标准疗法或设备的比较效果，本文将详细介绍非劣效临床试验中的统计学考虑。
非劣效临床试验是指通过比较新疗法或新设备与现有标准疗法或设备的疗效，来评估新疗法或新设备是否非劣于现有疗法或设备。
非劣效临床试验通常采用双盲、随机、对照的设计，以消除偏倚和增加试验的可靠性。
在非劣效临床试验中，统计学原理是试验设计和数据分析的基础。
通过运用随机化和对照原则，能够减少偏倚、提高试验的内部效度和外部效度，并最终得出可靠的结果。
在非劣效临床试验中，样本的选取是至关重要的。
通常，研究人员会根据研究目的、研究假设、研究人群和研究资源等因素来制定样本的选取原则。
在确定样本的选取原则后，研究人员需要选择适当的试验组和对照组。
试验组为接受新疗法或新设备的患者，对照组为接受现有标准疗法或设备的患者。
在选择试验组和对照组时，研究人员需要考虑匹配和随机化的原则，以减少偏倚对试验结果的影响。
研究人员还需要评估试验结果的置信区间。
置信区间是用于描述试验结果不确定性的指标，通常是指从样本统计量加减一定比例的抽样误差所得到的一个范围。
在非劣效临床试验中，置信区间的评估对于判断新疗法或新设备的非劣效性具有重要意义。
在非劣效临床试验中，常用的统计学方法包括但不限于以下几种：意向性分析：这是非劣效临床试验中最重要的统计学方法之一。
它按照患者的原始分组进行统计分析，从而能够充分利用所有收集到的数据。
随机化分组和盲法：这些技术有助于减少偏倚，提高试验的内部效度和外部效度。
参数估计和假设检验：这些技术用于描述和解释试验结果，以及推断新疗法或新设备是否非劣于现有疗法或设备。
结论与启示非劣效临床试验在评估新疗法或新设备的疗效方面具有重要意义。
通过运用统计学原理和方法对试验结果进行分析，研究人员可以得出可靠的结论，从而为临床医生和患者提供更多有效的治疗选择。
样本例数的统计学要求
导致检验功效低下试验的原因 h过高地估计了试验药物的作用 过高地估计了试验药物的作用 h低估了试验中存在的可能变异 低估了试验中存在的可能变异 h样本例数估计不充分或主要变量 样本例数估计不充分或主要变量 选择不当 h试验质量较低 试验质量较低
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检验功效低下的试验
当一个规定样本数(n)的试验得出检验 的试验得出检验 当一个规定样本数 功效低下的结论(P>0.05)时，对组间 功效低下的结论 时 确实存在差异的总体而言， 确实存在差异的总体而言，不能认为 此试验可以证实此差异的存在。 此试验可以证实此差异的存在。 检验功效低下的试验提示此试验犯第 II类错误的概率较大。 类错误的概率较大。 类错误的概率较大 检验功效低下的试验缺乏检验灵敏度。 检验功效低下的试验缺乏检验灵敏度。
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总体和样本
总体: 根据研究目的确定的有代表性的、所 总体 根据研究目的确定的有代表性的、
有研究对象的全体。 有研究对象的全体。(例：高样本：从特定的研究总体中，随机选择一部
分个体。 一个临床试验中150 150例高胆固醇 分个体。(例：一个临床试验中150例高胆固醇 患者) 患者) 统计分析的目的是基于样本资料的信息，推论 一个总体的规律。
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样本例数估计举例
第I类错误 α＝0.05,uα =1.96 第II类错误β=0.10,1-β=0.90, uβ =1.282 两组率之差∆=0.650-0.429＝0.221
1.960 × 0.5395 1 − 0.5395) + 1.282 × 0.65 × (1 − 0.65) + 0.429 × (1 − 0.429) （ n= (0.75 − 0.429)2 = 114
样本例数估计举例
临床试验方案设计的统计学要求
n 申办者应根据生物统计学专业人员产生的随 机表对试验用药品进行编码，经过编码后的 药品已达到了处理的随机分配要求，研究者 应严格按照试验用药品编号的先后顺序入 组，不得随意变动，否则会破坏随机化效果。
n 随机化的方法和过程应在试验方案中阐明， 但使人容易预测的（如分段长度等）随机化 的细节不应包含在试验方案中。
n 可减少试验中非处理因素的对试验结果的影响
在新药临床试验中，非处理因素是除药物因素以外的 其它所有能够影响评价临床主要疗效指标的各种因素，包 括试验条件、受试者本身、环境因素等，只有通过设立对 照才能鉴别药物的作用。
试验组：T + NT = Te + NTa
对照组： NT =
NTa
式中，T 为处理因素；NT 为非处理因素；Te为处理效应；NTa 为非处理因素的影响
析因设计举例
n 通过科学设计的双盲双模拟安慰剂和活性药对照的 临床试验，初步明确XXX中药对血脂的调节作用， 并比较评估XXX中药和辛伐他汀单独或合并治疗高 脂血症的疗效，为下一步多中心临床研究的方案设 计提供依据。
n 采用双盲双模拟、随机平行对照析因设计 n 遵循降脂饮食控制后血浆TC或TG仍满足入选标准
的患者。
析因设计举例(续)
n 患者入选后进行4周饮食控制，在基线期末符合 入选标准的患者被随机分为四组：
– XXX中药模拟片，加舒降之模拟片 (O) – 160mgXXX中药，加舒降之模拟片 (A) – 20mg舒降之，加XXX中药模拟片 (B) – 160mgXXX中药，加20mg舒降之 (A+B)
（4）外部对照（历史对照）
n “基线对照试验” 属于外部对照试验，将观察到的相对于基 线的变化或研究期之间的变化与所估计的无治疗干预时可 能发生的状况相比较。
临床试验统计学要求
1 1 -- β 0.80134 0.83464 0.86201 0.88608 0.90630
最后选择n 1 =160,n 2 =80,可使得α=0.05,β=0.0937<0.1。 再考虑脱落因素，按20%计，取n 1 =200,n 2 =100。
样本含量估计不足的后果：
科学角度： 试验结果不能做出判断 可能得到不可靠或错误结论 风险： 机会原因，有效治疗误判为无效 浪费资源
界值δ的建议标准：
两个率比较： δ一般取10%或取阳性对照组率 的10%，
两个均数比较：δ可取1/5-1/2个标准差，或对 照组均数的1/10-1/5.
也可根据既往经验，血压：2-3mmHg， 胆固醇：20mg/dl。
（结合临床实际确定）
样本含量估计举例
例：根据已有资料得知试验组有效率为71.6%,对照组为
内容概要
n 一、临床试验的目的与类型 n 二、对照组的选择 n 三、随机化与盲法 n 四、样本含量估计 n 五、多中心临床试验 n 六、统计分析的数据集 n 七、有效性评价 n 八、安全性评价 n 九、临床试验的数据管理
每个临床试验的样本量应符合统计学要求。
1、确定样本含量的因素
• 试验设计的类型； • 主要变量的性质(数值变量或分类变量)； • 临床上认为有意义的差值； • 检验统计量、检验假设、Ⅰ型和Ⅱ型错误等。
n 存在无法控制偏倚使外部对照试验限于在治疗作用十分显 著、疾病的一般过程是可以准确预测的条件下使用（如抗 休克治疗、心脏复苏、可测量肿瘤缩小）。
另外，疗效评价指标应被限于终点是客观，且基线和治疗 对终点的影响可准确描述的试验。
n 由于不能采用盲法设计，因此，外部对照存在由患者、研 究人员引起的偏倚，往往过高地估计试验治疗的有效性。
临床试验设计中的统计学问题
临床试验方案
主要内容 研究目的、研究假设、主要疗效评价 指标、评价方法、样本量计算依据、具体 实施过程、数据收集、数据管理、质量控 制、统计分析方法） 经过伦理委员会批准
研究假设 由研究问题及前期工作产生
最常见问题
无研究假设！
Valsartan Heart Failure Trial Val-HeFT研究
研究问题及假设的产生 —— PICO原则
明确以下四个要素：
Participants: （P）研究对象特征 Interventions: （I）研究的干预措施或暴露因素 Comparator: （C）研究的对照 Outcomes: （O）评价的结局
XX治疗效果评价的PICO?
SAVOR研究：评估糖尿病患者治 疗期间心血管风险
阴性对照（优效性试验）
安慰器械（但必须符合伦理学要求）
对照方式—平行对照
平行对照（最常见）
试验组与对照组同时开始、同时结束，两组受试者 在试验中处于相同的条件，唯一的不同点是各组所 使用的器械不同
A B
入组
器械1 器械2 试验终点
对照方式—交叉对照
洗脱期的确立原则：没有第一次治疗的残余效果
A B 器械1 器械1
•组间疗效差（T-C）的95%CI的上限<0
优效
Null Ho
Alternative H1 0 T-C
Inferior
（
Superior
优效性试验评价方法—率比
• 率比：瞬时风险比（HR）、比数比(OR) • 一般为低优指标 • 试验组与对照组发生事件风险（T/C）的 95%CI 的上限 < 1
1. Saxa superior to Placebo
临床试验设计中的统计学问题
0
ORT/C
1
优效成立
优效不成立
代文®显著降低未服用过ACEI的 心衰患者联合死亡率和发病率
1.000
366例
代文组
无事件概率（%）
0.914
0.829 0.743 0.657 0.571 0.486 0.400
p<0.001
安慰剂组 44% RRR
HR=0.56; 95%Cl : 0.39-0.81
研究目的:
评估在标准抗心衰治疗的基础上,加用缬沙坦对心 衰患者心血管发病率、死亡率和生活质量的长期 影响
治疗方案
所有患者入组前均接受2周以上的标准抗心衰治 疗；入组后在原治疗基础上加用安慰剂或代文 40mg bid
8 Cohn et al. N Engl J Med 2001;345:1667-
对照的选择
对照人群
- 对照人群应与研究人群在重要的患者 特征和影响因素上是可比的 - 除了使用的器械不同外，其它方面应 尽可能相同（基线均衡）
对照产品？
阳性对照（非劣效/等效性试验）
目前临床正广泛使用的、对相应适应症 的疗效已被证实、得到社会公认的有效 器械 阴性对照（优效性试验） 安慰器械（但必须符合伦理学要求）
（例：死亡率、事件发生率、手术成功率、 血管狭窄程度、肿瘤缩小直径)
尽量不选主观评价指标（生活质量）
最大限度降低获得虚假结论的可能性
问题1：多个主要终点
《伐尼克兰和尼古丁替代制剂对于无症状轻 度COPD患者戒烟的疗效对比研究》 主要终点 ① 治疗后4周到第52周的持续戒断率（CAR） ② 肺功能 ③ 血清IL-6和CRP水平
(Primary Safety Analysis)
临床试验中的统计学 (2)
临床试验生物统计的三个基本要求
应用
通用统计 分析软件
熟知
试验统计学 专业人员
公认统计 分析方法 分析
反应
统计学专业人员工作职责
• 协助主要研究者和申办者完善试验设计方案，完善病例报告表。
• 指导多中心(双盲)临床试验的标准化操作，包括随机化，设置盲底， 协助药物编码。
分析指标
主要 指标
Analysis
次要
安全
指标
指标
指导原则公认的规定 相关研究已采用（可
观性强、易于量化） 依照试验目的而定 必须明确定义和说明
临床试验进行中
试验监视
入组率
中期分析
样本量调整
提早终止试验
独立数据监视 委员会
适应性设计
数据集的确定
ITT(Intention-To-Treat)原则:
意见稿）--2018.6
参考指导原则（2）
ICH
E3: 临床研究报告的结构与内容 E6(R1):药物临床试验管理规范指导原则
E6(R2):药物临床试验管理规范综合附录 E8: 临床试验的一般性考虑 E9: 临床试验的统计原则
E9(R1) 临床试验中的估计目标与敏感性分析 E10: 临床试验中对照组的选择以及相关问题 E17:计划和设计多地区临床试验的一般性原则
➢ 数据库锁定后是否有修改及修改说明 ➢ 入组、完成病例数与实际发生情况一致（未入组、剔除原因） ➢ 数据库与CRF和原始病例记录的主要疗效指标及安全性（AE、
SAE、超正常值范围）指标一致性 ➢ 重要方案违背和合并用药情况一致 ➢ 统计报告、总结报告例数与锁定数据库的一致性
统计过程再现
样本例数统计学要求
注册办法中样本含量的要求(I) – 临床试验的最低病例数(试验组)要求：
❖Ⅰ期: 20～30例， ❖Ⅱ期: 100例， ❖Ⅲ期: 300例， ❖Ⅳ期: 2000例。
3
注册办法中样本含量的要求(II) – 生物利用度: 18～24例； – 已获境外上市许可的药品，应当进行人
体药代动力学研究和至少100对随机临床 试验。多个适应症的，每个主要适应症 的病例数不少于60对。
9
总体和样本
• 总体: 根据研究目的确定的有代表性的、所有研
究对象的全体。(例：高胆固醇患者)
• 样本：从特定的研究总体中，随机选择一部分
个体。(例：一个临床试验中150例高胆固醇患者)
• 统计分析的目的是基于样本资料的信息，推论一 个总体的规律。
10
总体和样本
总体
对总体规律的推断
样本
基于样本资料 的推论
= 第 I 类错误 (假阳性) 当Ho 是真实时，拒绝 Ho 的概率
(例：当试验药与对照药总体无差异时，推论其有差异)
= 第 II 类错误 (假阴性) 当Ho 是不真实时，不拒绝 Ho 的概率
(例：当试验药与对照药总体确有差异时，不能推论其 有差异)
16
假设检验与两类错误
• 在假设检验中， 的数值是事先选定的。一般
– 浪费了有限的资源
13
假设检验与两类错误
无效假设 Ho: t - c = = 0
试验药与对照药不存在差异
备择假设 H1: t - c = 0
试验药与对照药存在差异
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假设检验与两类错误
原告辩护律师获胜
假设被告无罪
(犯罪嫌疑人)
推论结功效
错误 1 -
15
临床试验要求
临床试验要求1。
属注册分类1和2的，应当进行临床试验。
（1）临床试验的病例数应当符合统计学要求和最低病例数要求；（2）临床试验的最低病例数（试验组）要求：I期为20至30例，II期为100例，III期为300例，IV期为2000例。
（3）避孕药的I期临床试验应当按照本办法的规定进行；II期临床试验应当完成至少100对6个月经周期的随机对照试验；III期临床试验完成至少1000例12个月经周期的开放试验；IV期临床试验应当充分考虑该类药品的可变因素，完成足够样本量的研究工作。
2。
属注册分类3和4的，应当进行人体药代动力学研究和至少100对随机对照临床试验。
多个适应症的，每个主要适应症的病例数不少于60对。
避孕药应当进行人体药代动力学研究和至少500例12个月经周期的开放试验。
属于下列二种情况的，可以免予进行人体药代动力学研究：（1）局部用药，且仅发挥局部治疗作用的制剂；（2）不吸收的口服制剂。
3。
属注册分类5的，临床试验按照下列原则进行：（1）口服固体制剂应当进行生物等效性试验，一般为18至24例；（2）难以进行生物等效性试验的口服固体制剂及其他非口服固体制剂，应当进行临床试验，临床试验的病例数至少为100对；（3）缓释、控释制剂应当进行单次和多次给药的人体药代动力学的对比研究和必要的治疗学相关的临床试验，临床试验的病例数至少为100对；（4）注射剂应当进行必要的临床试验。
需要进行临床试验的，单一活性成份注射剂，临床试验的病例数至少为100对；多组份注射剂，临床试验的病例数至少为300例（试验药）；脂质体、微球、微乳等注射剂，应根据注册分类1和2的要求进行临床试验。
4。
对于注册分类6中的口服固体制剂，应当进行生物等效性试验，一般为18至24例。
需要用工艺和标准控制药品质量的，应当进行临床试验，临床试验的病例数至少为100对。
5。
减免临床试验的申请，应当在申请药品注册时一并提出，并详细列出减免临床试验的理由及相关资料。
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临床试验中的统计学要求临床试验是以病人为研究对象，比较临床治疗干预措施和对照措施的效果及其临床价值的前瞻性研究。
临床试验以人为研究对象，与动物实验不同。
在临床试验中，研究者不能完全支配病人的行为，只能要求病人避免采用某些干扰试验的治疗或行为，因此必须考虑病人的依从性问题。
临床试验还必须考虑医学伦理学问题，当新药已被证实对病人弊大于利，尽管试验仍未完成，也要中止。
当已经存在经医学验证对试验疾病有效的药物时，使用安慰剂对照是不适当的。
当病人出现紧急情况需要额外治疗措施时，也必须给予。
因此临床试验要面对比动物实验更多的问题，在设计上有着更严格的特殊要求。
新药的临床试验分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期：Ⅰ期临床试验是初步的临床药理学及人体安全性评价试验，观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢动力学，为制定给药方案提供依据；Ⅱ期临床试验是随机盲法对照临床试验，对新药有效性及安全性作出初步评价，推荐临床给药剂量；Ⅲ期临床试验是扩大的多中心临床试验，遵循随机对照原则，进一步评价有效性和安全性；Ⅳ期临床试验是新药上市后的监测，在广泛使用条件下考察疗效和不良反应，尤其是罕见不良反应。
本节主要讨论II期和III期临床试验的统计学要求。
例11.1 临床观察发现急性心肌梗塞后，梗塞区膨出和左心室重构常导致左心室增大和心功能不全。
为研究急性心肌梗塞后长期使用卡托普利治疗对心脏的保护作用，需设计一个药物疗效评价的临床试验，在设计中要考虑以下问题。
1．观察变量的选择(1)主要变量和次要变量主要变量 (primary variable)又称目标变量(target variable),即能够为临床试验目的提供可信证据的变量。
临床试验的主要变量一般只有一个，必要时可有多个。
主要变量应易于量化、客观性强、被相关研究领域所公认。
次要变量（secondary variable)是指与试验主要目的有关的附加的变量，也可以是与试验次要目的有关的变量。
两种变量均应在临床试验的设计方案中明确定义，并说明其被选择的理由。
临床试验的样本含量估计、疗效或安全性评价应以主要变量为依据。
(2)复合变量(compound variable) 当与临床试验主要目的有关的变量很多,难以确定单一的主要变量时，可预先确定一种综合计算方法(如求和，加权求和等)，或用多元分析的方法(如主成分分析等)将多个变量综合成一个复合变量，如临床研究中采用的各种量表就是一种复合变量。
当组成复合变量的某些单项变量具有临床意义时，也可以单独进行统计分析。
(3)全局评价变量(global assessment variable) 将客观指标和研究者对病人的病情及其改变总的印象综合起来所设定的变量称为全局评价变量，它通常是有序分类变量。
全局评价变量往往带有一定的主观成份。
因此，如果需选择全局评价变量，应在方案中明确说明它与试验的主要目的有关，有选择的依据和可靠的基础，同时具有明确判断等级的方法。
客观性较好的全局评价变量应该作为主要变量之一单独加以考虑。
例11.1中，研究目的是为评价卡托普利治疗对左心室容量、收缩功能和舒张充盈的作用，因此主要指标是用多普勒超声心动图测定左心室容量和射血分数。
次要变量可选择左心室充盈速率。
评价左心室容量和充盈速率的变量有多个，各变量的结果不一致时，难以对药物作总的结论。
因此在统计分析时可以将多个变量综合成一个变量进行分析，这综合变量就是复合变量。
上例中研究的最终目的是卡托普利治疗对心功能的保护作用，因此可以选择心功能级别作为全局评价变量。
２．对照组的选择临床试验中对照组与试验组唯一的差别是试验组中受试者接受新药治疗, 而对照组的受试者则接受对照药物的治疗。
临床试验要求试验组和对照组来自相同的受试者总体。
两组受试者不但在试验开始时要求基本情况相似, 而且在试验进行中除了试验药物不同外, 其它条件均需保持一致。
临床试验中常用的对照组设置有以下3种类型:（１）安慰剂对照安慰剂(placebo)是一种虚拟药物, 其外观剂型、大小、颜色、重量、气味和口味等都与试验药尽可能保持一致, 但不含有试验药物的有效成份。
设置安慰剂对照的目的在于消除研究者、受试者和参与评价人员等由心理因素等影响而形成的偏倚，分离出由试验药物所引起的真正的效应和不良反应。
安慰剂可以用于平行对照或自身交叉对照。
（2）阳性药物对照在临床试验中采用已知的、已批准上市的有效药物作为试验药的对照, 称为阳性药物对照。
阳性对照药物必须是合法的、公认有效的、并对所研究的适应症最为有效安全的药物。
设计方案可以是平行对照也可以是自身交叉对照。
（3）剂量-反应对照将试验药物设计成几个剂量, 而受试者随机地分入其中一个剂量组；它可以包括安慰剂对照即零剂量，也可以不包括安慰剂组。
剂量-反应对照主要用于研究剂量与疗效和不良反应的关系, 或者仅用于说明疗效。
剂量-反应对照有助于回答给药方案中采用的剂量是否合适。
例11.1中急性心肌梗塞病人不适宜采用安慰剂对照，因此采用常规治疗包括溶栓剂、阿斯匹林等作阳性药物对照，试验组采用常规治疗加卡托普利治疗。
一个临床试验不一定只有一个对照组, 可以根据实际情况设立多个对照组。
如在一个阳性药物的临床试验中，增加一个安慰剂对照组, 就形成同时使用安慰剂和阳性药物对照组的试验，常称为三手试验(three-arm study); 又如在安慰剂对照试验中，根据医学伦理学要求，有时需对每个受试者在给予一种标准治疗药物的同时，试验组给予试验药物，对照组给予安慰剂，这种试验称为标准治疗加安慰剂的试验(placebo-standard study)。
３．避免偏性的重要技巧??盲法盲法(blind method)系指按试验方案的规定，尽量不让参与临床试验的受试者、研究者、参与疗效和安全性评价的医务人员、监视员、数据管理人员和统计分析人员知道病人所接受的是何种药物，从而避免他们对试验结果的人为干扰。
在具体实施过程中常常根据盲态的程度分为双盲(double blind)和单盲(single blind)两种临床试验。
在具备条件的情况下，应当采用双盲试验，尤其在试验的主要变量易受主观因素干扰时更应采用双盲试验。
若条件不完全具备，也可采用单盲设计。
确实难以实施者，也可不采用盲法(open label)。
采用单盲或非盲法试验应在研究方案中申述理由。
双盲临床试验系指临床试验中受试者、研究者、参与疗效和安全性评价的医务人员、监查员、数据管理人员和统计分析人员都不知道治疗分配程序，并在整个试验过程中不知道哪一个病例属于试验组或对照组。
当反映疗效和安全性的主要变量是主观评定的 (如疼痛、认知功能障碍评分), 而用以评定的量表内容极易由主观因素造成偏倚时, 必须使用双盲试验。
即使主要指标为客观指标(如生化指标、血压测量值等), 为了避免研究者选择病例的误差或填写病例报告表受主观因素影响, 也应尽量采用双盲试验。
在双盲临床试验中，不论是安慰剂对照，还是阳性药物对照，都需要具备药品检验部门的检定，同时要求试验药品与对照药品剂型、外形等一致。
但是有时试验药品与对照药品剂型不相同，（这种情况大部发生在使用阳性对照的临床试验），如试验药为片剂，对照药为胶囊；有时，虽然两种药物剂型相同（如同为片剂），但外观不同，服用量不同（如试验药为2次/日，1片/次，而对照药每3次/日，2片/次）。
为了执行双盲试验，需要用双模拟技术(double dummy)。
即由申办者制备一个与试验药外观相同的安慰剂，称为试验药的安慰剂；再制备一个与对照药外观相同的安慰剂，称为对照药品的安慰剂。
按编码结果，试验组服用试验药加上对照药的安慰剂；对照组服用对照药加上试验药的安慰剂；各药和其安慰剂服用方法相同。
因此从整个用药情况来看，每个病例所服用的药物，每日次数，每次片数都是一样的，这就保证双盲法的实施。
从医学伦理学方面考虑，双盲试验应为每一个受试者编号设置一个应急信件(emergency letter)，信件内容为该编号的受试者所分入的组别。
应急信件是密封的，随相应编号的试验药物发往各临床试验中心，由该中心负责人保存，非必要时切勿拆阅。
在发生紧急情况（如严重不良事件，或病人需要抢救）必须知道该病人接受的是何种处理时，由该中心负责人拆阅。
一旦被拆阅，该编号病例就作为脱落处理，不计入疗效分析；但有不良反应时仍需计入安全性分析；应急信件的拆阅率超过20%，意味着双盲试验的失败。
所有应急信件在试验结束后随病例报告表一起收回。
双盲应自始至终地贯串于整个试验之中，从方案制定、产生随机数编制盲底、根据随机数分配药物、病人入组用药、记录和整理试验结果、监查员的检查、数据管理直至统计分析都必须保持盲态。
在统计分析结束后才能揭盲。
在这以前任何非规定情况所致的盲底泄露,称为破盲(breaking of blindness)。
双盲试验需要制定严格的操作规范，防止盲底编码不必要的扩散。
如果在临床试验执行的过程中，一旦全部或大部分病例被破盲，试验将被视作无效，需要重新实施新的试验。
单盲试验或非盲试验应尽可能按照双盲要求进行，即随机产生处理编码，每个编码封存于一个信封之中，并由各临床试验中心保存。
只有当病例符合纳入标准并确定入组时，方可打开对应的编码信封，按编码入组。
在单盲和非盲试验中，最好另请一位不知道处理编码的研究者协助观察，尽可能地避免主观偏性。
例11.1采用了双盲法，即病人不知道自己是否接受了额外的卡托普利治疗，进行治疗和作多普勒超声心动图等检测的医生不知道病人是否接受了额外的卡托普利治疗，统计分析人员也不知道哪组是实验组。
为了保证病人不知道服用药物的不同，采用模拟方式，即对照组病人服用与卡托普利外形相同的安慰剂。
４．数据管理新药临床试验最基础的工作是保证新药研究原始试验资料和档案的真实、科学、规范和完整。
数据管理的目的是将得自受试者的数据迅速、完整、无误地纳入报告。
数据管理包括根据试验方案所制定的病例报告表(case report form, CRF)的规范化操作。
研究者是数据填写的第一执行者，监查员需核实研究者填写的数据的真实、可靠; 数据管理员保证将CRF表数据完整真实地录入计算机; 统计分析人员对数据的逻辑合理进行检查，并对数据锁定直至作出统计分析,写出统计分析报告。
（１）数据库数据库管理员应该在第一份病例报告表送达前准备好数据库。
数据库需要保密性强、可靠。
在第一份病例报告表到达后对数据库试运行，在运行过程中作进一步必要的完善，以便在大批病例报告表到达后数据库能正式运行。
（２）CRF表的进一步检查数据管理员对数据进行审查，包括研究日期、入组标准、排除标准、脱落、缺失值等。
当发生疑问时，用质询表(query form)的方式由监查员通知研究者作出回答；研究者的回答应填入质询表，由监查员交回数据管理员。