DNA损伤修复基因Eme1在肿瘤发生及放化疗调控中作用的研究进展
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山东医药２０１９ 年第５９ 卷第７ 期
Ｄ及Ｎ放Ａ化损疗伤调修控复中基作因用Ｅｍ的ｅ研１ 在究肿进瘤展发生
邓于红，徐祖敏 （广东医科大学附属医院，广东湛江５２４０００）
摘要：ＤＮＡ 损伤修复基因异常表达可致ＤＮＡ 损伤修复的失调，进而引起基因组的不稳定，最终可能导致肿瘤
的发生发展。ＤＮＡ 损伤修复基因也能够一定程度地修复肿瘤细胞放化疗引起的ＤＮＡ 损伤，这也是肿瘤治疗过程
１０２
山东医药２０１９ 年第５９ 卷第７ 期
敏感的第８１ 号独立序列”，发现Ｍｕｓ８１ 在ＤＮＡ 重 组和复制过程发挥作用［１３］。有研究对处于分裂中
组修复中可识别、促进乙烷磺酸盐和紫外线引起的 期的细胞用秋水仙碱处理后发现，敲除一个等位基
ＤＮＡ 损伤或参与损伤耐受过程。２００１ 年，Ｂｏｄｄｙ 因的Ｅｍｅ１ ＋ ／ － 细胞出现染色单体和染色体畸变如缺
等［１５］又在裂殖酵母中发现Ｅｍｅ１ 蛋白通过与Ｍｕｓ８１ 口、断裂的概率比野生型细胞大，证实了Ｅｍｅ１ 参与
蛋白的Ｃ 末端相连，共同将ＤＮＡ 形成的Ｈｏｌｌｉｄａｙ 交 维持染色体稳定性［１１］。染色体脆性位点是染色体
叉解离为线性双螺旋结构，并证明Ｅｍｅ１ 和Ｍｕｓ８１ 上随机的断裂点，它的存在预示着染色体的不稳定
体的精确分离起着重要作用。Ｍｕｓ８１Ｅｍｅ１ 复合物 感性和不稳定性升高，致使染色体发生突变、重排、
可以解螺旋带有切口的Ｈｏｌｌｉｄａｙ 交叉结构，产生基 丢失和断裂等，从而导致细胞内重要基因（癌基因、
中放化疗耐受的一个原因。Ｅｍｅ１ 作为ＤＮＡ 损伤修复基因之一，现已发现其遗传变异与多种肿瘤的发生相关，且
可能在肿瘤放化疗敏感性调控中发挥作用，对Ｅｍｅ１ 进行深入研究有望获得新的肿瘤标志物和治疗靶点。近年来
在对Ｅｍｅ１ 的研究中发现该基因的遗传变异可能使肿瘤易感性增加，且Ｅｍｅ１ 介导的ＤＮＡ 损伤修复可能导致肿瘤
治疗过ｅ１ 基因；ＤＮＡ 损伤；肿瘤；放化疗敏感性
： ｄｏｉ １０． ３９６９ ／ ｊ． ｉｓｓｎ． １００２２６６Ｘ． ２０１９． ０７． ０２８
： （ ） 中图分类号： 文献标志码： 文章编号
Ｒ７３０
Ａ
１００２２６６Ｘ ２０１９ ０７０１０２０４
是核Ｈｏｌｌｉｄａｙ 交叉解离酶的亚基。在有丝分裂和减 性，肿瘤细胞的染色体重排和缺失常常发生在这些
数分裂的重组过程中，以及ＤＮＡ 双链断裂时的同源 脆性部位，这些不稳定的染色体及其脆性位点像基
重组途径中会出现由四条ＤＮＡ 单链构成的中间体， 因一样可以遗传，有些脆性位点也是致癌剂敏感点
即Ｈｏｌｌｉｄａｙ 交叉结构，这个结构的解螺旋对于染色 和癌基因同位点，在某些因素作用下，脆性位点的敏
ＤＮＡ 是生物遗传信息的主要载体，因此保持 性肿瘤的发生发展相关，且可能参与肿瘤放化疗敏 ＤＮＡ 的完整性和稳定性对细胞的延续及其发挥正 感性的调控过程。现就Ｅｍｅ１ 在ＤＮＡ 损伤修复中 常的生理功能具有非常重要的意义。基因组ＤＮＡ 的作用及其与肿瘤易感性、放化疗敏感性等的关系 面临各式各样的损伤，面对这些损伤机体如果不能 进行综述。 及时正确地修复，可能导致基因组不稳定甚至肿瘤 １ Ｅｍｅ１ 基因及其编码蛋白的结构 的发生。为了维持基因组的稳定性，生物在进化过 人类Ｅｍｅ１ 基因位于细胞核１７ 号染色体长臂 程中逐步建立出一套完整而精密的损伤应答系统来 ｑ２１，３３，序列总长度为２０ ｋｂ，包含９ 个外显子，属于 监控和修复ＤＮＡ 损伤。ＤＮＡ 损伤的原因有内源性 ＥＭＥ１ ／ ＭＭＳ４ 家族，编码的Ｅｍｅ１ 蛋白由５８３ 个氨基 （例如细胞代谢过程产生的活性氧自由基）和外源 酸构成，相对分子质量为６５ ｋＤａ［９］。其结构包括一 性（包括电离辐射、化学药物等）［１，２］，根据损伤类型 个中心核酶活性区，Ｃ 末端有两个重复的螺旋—发 可分为ＤＮＡ 双链断裂和ＤＮＡ 单链断裂［３］。ＤＮＡ 夹—螺旋（ＨｈＨ）模序结构、一个螺旋接头和一个柔 损伤的后果短期可出现生理功能紊乱、异常增生和 性结构域内接头组成，Ｃ 末端区域对于Ｅｍｅ１ 的 代谢、细胞死亡，长期效应则有肿瘤的发生、老化、疾 ＤＮＡ 修复功能是必需的，可识别ＤＮＡ 及与Ｍｕｓ８１ 病。双链断裂是ＤＮＡ 损伤的主要形式，其修复方式 结合，辅因子为Ｍｇ２＋ 。 ［１０］ Ｍｕｓ８１ 蛋白通过其Ｎ 端 主要有同源重组和非同源末端连接修复［４］，两者可 与细胞核固定，并利用其Ｃ 端与Ｅｍｅ１ 蛋白结合形 相互协调共同完成ＤＮＡ 双链断裂的修复［２，５］。真 成异源二聚体。Ｍｕｓ８１ 蛋白的结合蛋白在酿酒酵母 核生物中ＤＮＡ 双链断裂修复的主要通路是同源重 中为Ｍｍｓ４，在粟酒裂殖酵母和哺乳动物中为 组， ［６］ ＤＮＡ 损伤修复基因Ｅｍｅ１ 编码的蛋白质参与 。 是 发挥核酸内切酶 Ｅｍｅ１［１１］ Ｅｍｅ１ ／ Ｍｍｓ４ Ｍｕｓ８１ 了ＤＮＡ 双链断裂的同源重组修复过程［７，８］。Ｅｍｅ１ 活性的必要条件。Ｅｍｅ１ 与Ｍｍｓ４ 蛋白质只有少量 与Ｍｕｓ８１ 可形成异二聚体蛋白质复合物，作为结构 的序列相似性，这主要局限于它们的Ｃ 端包含一个 特异性核酸内切酶起作用，在ＤＮＡ 双链断裂修复及 假定存在的ＨｈＨ 模序结构和有缺陷的核酸酶结构 异常Ｈｏｌｉｄａｙ 连接、复制叉结构、Ｄｌｏｏｐｓ 等的切除过 域，而这个区域对与Ｍｕｓ８１ 蛋白的结合是重要的， 程中发挥了重要作用。正常细胞具有复杂的ＤＮＡ 也有助于与ＤＮＡ 的结合 。 ［１２］ Ｅｍｅ１ 蛋白在成人许 损伤修复反应途径，其激活可引起细胞周期停滞、细 多组织和胚胎发育的不同阶段普遍表达［１３］。 胞凋亡或者细胞衰老，还可抑制细胞癌变的发生，而 ２ Ｅｍｅ１ 的功能 肿瘤细胞中的ＤＮＡ 损伤修复反应的激活可能导致 ２０００ 年，Ｂｏｄｄｙ 等［１４］在酵母菌中首次鉴定得 对放化疗不敏感。近年来研究发现，Ｅｍｅ１ 与多种恶 到Ｍｕｓ８１ 基因，并称之为“对乙烷磺酸盐及紫外线
Ｄ及Ｎ放Ａ化损疗伤调修控复中基作因用Ｅｍ的ｅ研１ 在究肿进瘤展发生
邓于红，徐祖敏 （广东医科大学附属医院，广东湛江５２４０００）
摘要：ＤＮＡ 损伤修复基因异常表达可致ＤＮＡ 损伤修复的失调，进而引起基因组的不稳定，最终可能导致肿瘤
的发生发展。ＤＮＡ 损伤修复基因也能够一定程度地修复肿瘤细胞放化疗引起的ＤＮＡ 损伤，这也是肿瘤治疗过程
１０２
山东医药２０１９ 年第５９ 卷第７ 期
敏感的第８１ 号独立序列”，发现Ｍｕｓ８１ 在ＤＮＡ 重 组和复制过程发挥作用［１３］。有研究对处于分裂中
组修复中可识别、促进乙烷磺酸盐和紫外线引起的 期的细胞用秋水仙碱处理后发现，敲除一个等位基
ＤＮＡ 损伤或参与损伤耐受过程。２００１ 年，Ｂｏｄｄｙ 因的Ｅｍｅ１ ＋ ／ － 细胞出现染色单体和染色体畸变如缺
等［１５］又在裂殖酵母中发现Ｅｍｅ１ 蛋白通过与Ｍｕｓ８１ 口、断裂的概率比野生型细胞大，证实了Ｅｍｅ１ 参与
蛋白的Ｃ 末端相连，共同将ＤＮＡ 形成的Ｈｏｌｌｉｄａｙ 交 维持染色体稳定性［１１］。染色体脆性位点是染色体
叉解离为线性双螺旋结构，并证明Ｅｍｅ１ 和Ｍｕｓ８１ 上随机的断裂点，它的存在预示着染色体的不稳定
体的精确分离起着重要作用。Ｍｕｓ８１Ｅｍｅ１ 复合物 感性和不稳定性升高，致使染色体发生突变、重排、
可以解螺旋带有切口的Ｈｏｌｌｉｄａｙ 交叉结构，产生基 丢失和断裂等，从而导致细胞内重要基因（癌基因、
中放化疗耐受的一个原因。Ｅｍｅ１ 作为ＤＮＡ 损伤修复基因之一，现已发现其遗传变异与多种肿瘤的发生相关，且
可能在肿瘤放化疗敏感性调控中发挥作用，对Ｅｍｅ１ 进行深入研究有望获得新的肿瘤标志物和治疗靶点。近年来
在对Ｅｍｅ１ 的研究中发现该基因的遗传变异可能使肿瘤易感性增加，且Ｅｍｅ１ 介导的ＤＮＡ 损伤修复可能导致肿瘤
治疗过ｅ１ 基因；ＤＮＡ 损伤；肿瘤；放化疗敏感性
： ｄｏｉ １０． ３９６９ ／ ｊ． ｉｓｓｎ． １００２２６６Ｘ． ２０１９． ０７． ０２８
： （ ） 中图分类号： 文献标志码： 文章编号
Ｒ７３０
Ａ
１００２２６６Ｘ ２０１９ ０７０１０２０４
是核Ｈｏｌｌｉｄａｙ 交叉解离酶的亚基。在有丝分裂和减 性，肿瘤细胞的染色体重排和缺失常常发生在这些
数分裂的重组过程中，以及ＤＮＡ 双链断裂时的同源 脆性部位，这些不稳定的染色体及其脆性位点像基
重组途径中会出现由四条ＤＮＡ 单链构成的中间体， 因一样可以遗传，有些脆性位点也是致癌剂敏感点
即Ｈｏｌｌｉｄａｙ 交叉结构，这个结构的解螺旋对于染色 和癌基因同位点，在某些因素作用下，脆性位点的敏
ＤＮＡ 是生物遗传信息的主要载体，因此保持 性肿瘤的发生发展相关，且可能参与肿瘤放化疗敏 ＤＮＡ 的完整性和稳定性对细胞的延续及其发挥正 感性的调控过程。现就Ｅｍｅ１ 在ＤＮＡ 损伤修复中 常的生理功能具有非常重要的意义。基因组ＤＮＡ 的作用及其与肿瘤易感性、放化疗敏感性等的关系 面临各式各样的损伤，面对这些损伤机体如果不能 进行综述。 及时正确地修复，可能导致基因组不稳定甚至肿瘤 １ Ｅｍｅ１ 基因及其编码蛋白的结构 的发生。为了维持基因组的稳定性，生物在进化过 人类Ｅｍｅ１ 基因位于细胞核１７ 号染色体长臂 程中逐步建立出一套完整而精密的损伤应答系统来 ｑ２１，３３，序列总长度为２０ ｋｂ，包含９ 个外显子，属于 监控和修复ＤＮＡ 损伤。ＤＮＡ 损伤的原因有内源性 ＥＭＥ１ ／ ＭＭＳ４ 家族，编码的Ｅｍｅ１ 蛋白由５８３ 个氨基 （例如细胞代谢过程产生的活性氧自由基）和外源 酸构成，相对分子质量为６５ ｋＤａ［９］。其结构包括一 性（包括电离辐射、化学药物等）［１，２］，根据损伤类型 个中心核酶活性区，Ｃ 末端有两个重复的螺旋—发 可分为ＤＮＡ 双链断裂和ＤＮＡ 单链断裂［３］。ＤＮＡ 夹—螺旋（ＨｈＨ）模序结构、一个螺旋接头和一个柔 损伤的后果短期可出现生理功能紊乱、异常增生和 性结构域内接头组成，Ｃ 末端区域对于Ｅｍｅ１ 的 代谢、细胞死亡，长期效应则有肿瘤的发生、老化、疾 ＤＮＡ 修复功能是必需的，可识别ＤＮＡ 及与Ｍｕｓ８１ 病。双链断裂是ＤＮＡ 损伤的主要形式，其修复方式 结合，辅因子为Ｍｇ２＋ 。 ［１０］ Ｍｕｓ８１ 蛋白通过其Ｎ 端 主要有同源重组和非同源末端连接修复［４］，两者可 与细胞核固定，并利用其Ｃ 端与Ｅｍｅ１ 蛋白结合形 相互协调共同完成ＤＮＡ 双链断裂的修复［２，５］。真 成异源二聚体。Ｍｕｓ８１ 蛋白的结合蛋白在酿酒酵母 核生物中ＤＮＡ 双链断裂修复的主要通路是同源重 中为Ｍｍｓ４，在粟酒裂殖酵母和哺乳动物中为 组， ［６］ ＤＮＡ 损伤修复基因Ｅｍｅ１ 编码的蛋白质参与 。 是 发挥核酸内切酶 Ｅｍｅ１［１１］ Ｅｍｅ１ ／ Ｍｍｓ４ Ｍｕｓ８１ 了ＤＮＡ 双链断裂的同源重组修复过程［７，８］。Ｅｍｅ１ 活性的必要条件。Ｅｍｅ１ 与Ｍｍｓ４ 蛋白质只有少量 与Ｍｕｓ８１ 可形成异二聚体蛋白质复合物，作为结构 的序列相似性，这主要局限于它们的Ｃ 端包含一个 特异性核酸内切酶起作用，在ＤＮＡ 双链断裂修复及 假定存在的ＨｈＨ 模序结构和有缺陷的核酸酶结构 异常Ｈｏｌｉｄａｙ 连接、复制叉结构、Ｄｌｏｏｐｓ 等的切除过 域，而这个区域对与Ｍｕｓ８１ 蛋白的结合是重要的， 程中发挥了重要作用。正常细胞具有复杂的ＤＮＡ 也有助于与ＤＮＡ 的结合 。 ［１２］ Ｅｍｅ１ 蛋白在成人许 损伤修复反应途径，其激活可引起细胞周期停滞、细 多组织和胚胎发育的不同阶段普遍表达［１３］。 胞凋亡或者细胞衰老，还可抑制细胞癌变的发生，而 ２ Ｅｍｅ１ 的功能 肿瘤细胞中的ＤＮＡ 损伤修复反应的激活可能导致 ２０００ 年，Ｂｏｄｄｙ 等［１４］在酵母菌中首次鉴定得 对放化疗不敏感。近年来研究发现，Ｅｍｅ１ 与多种恶 到Ｍｕｓ８１ 基因，并称之为“对乙烷磺酸盐及紫外线