第十一章 管理毒理学
【教学课件】第十一章__管理毒理学 (2)
– 用于有阈值化学物
• 实际安全剂量(virtual safety dose, VSD)
– 用于遗传毒性致癌物和致突变物（理论无阈值） – 化学致癌物的VSD是指低于此剂量能以99%可信限的水
平使超额癌症发生率低于10-6，即100万人中癌症超额 发生低于1人。
青海大学医学院
管理毒理学
青海大学医学院
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2020/8/19
管理毒理学
• 第一节：管理毒理学概述（了解） • 第二节：安全性评价（熟悉） • 第三节：危险性分析（掌握） • 第四节：全球化学品统一分类和标签制度介绍（自习）
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管理毒理学概述
• 管理毒理学（regulatory toxicology）是毒理学的一 个分支，是将毒理学的原理、技术和研究结果应 用于化学物质管理，以期达到保障人类健康和保 护生态环境免遭破坏的目的。
– 与其它的毒理学分支不同，管理毒理学需要行政管理 人员和毒理学工作者的共同参与和密切合作。在这里， 双方的交流和影响是双向进行、相辅相成的。
– 一方面，行政管理部门在很大程度上要依据毒理学工 作者提供的毒理学原理和实验数据做出决策。
– 另一方面，行政管理部门则通过制定规范、程序、准 则对毒理学研究的设计和执行施加重要的影响。
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危险性分析
• 危险度（risk）：又称危险性，指在具体暴露条件下，因 接触某种水平的因素而造成机体、系统或人群的预期概率。
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安全性评价
• 安全性（safety）：即在规定条件下化学物暴露对人体和 人群不引起健康有害作用的实际确定性（概率）。
第11章 管理毒理学 PPT课件
4.1 危险性分析基本概念
❖ 危害（hazard）：当机体、系统或人群暴露时可能产生有 害作用的某种因子或场景的固有性质。
❖ 危险度（risk）：在具体的暴露条件下，某种因素对机体、 系统或人群产生有害作用的概率。
❖ 危险性分析（sisk analysis）：对机体、系统或人群产可能 暴露于某一危害的控制过程。包括危险度评定、危险性管理 和危险性交流。
❖ 2002年12月在联合国危险货物运输和全球化学品统一分类 和标签制度专家委员会第一届会议上核准了GHS文件（第一 版），2003年由联合国正式出版。因其封面为紫色，被称 为“紫皮书”。
❖ 2002年9月，在约翰内斯堡召开的“联合国可持续发展世界 首脑会议”上，联合国要求所有国家从2008年开始实施 GHS 。
3.1 安全性和安全性评价的概念
❖ 安全性（safety）：是在规定条件下化学物暴露对 人体和人群不引起健康有害作用的实际确定性。
❖ 安全性评价（safety evaluation）：是利用规定 的毒理学程序和方法评价化学物对机体产生有害效 应（损伤、疾病或死亡），并外推和评价在规定条 件下化学物暴露对人体和人群的健康是否安全。由 于安全性难以确切定量，因此近年来用危险度评定 得到了迅速发展。
3.2.1毒理学试验前的准备工作
❖ 在进行毒性鉴定之前，必须尽可能地收集受 试样品的相关资料，包括化学组成、理化性 质及生产工艺方面的资料。这是进行毒理学 试验设计的基础。
❖ 要求受试样品必须是配方组成和工艺流程固 定、成分稳定、纯度一致的定型产品。
❖ 待测样品一次提供足够实验用的数量。
3.2.2 不同阶段的毒理学试验项目
2 全球化学品统一分类和标签制度
❖ GHS的来由 ❖ GHS的目的 ❖ GHS的范围 ❖ GHS的内容 ❖ GHS关于危险化学品的分类 ❖ GHS标签所需要的信息 ❖ GHS物料安全数据单
第十一章管理毒理学
第十一章管理毒理学
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（二）动物保护和3R原则
中国«实验动物管理条例»规定“对实验动物 必须爱护，不得戏弄或虐待”。
3R原则：替代(replacement)、减少(reduction)和 优化(refinement)
第十一章管理毒理学
第十一章管理毒理学
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GHS对健康危害分类和分级
▪ 急性危害
根据LD50或LC50值或急性毒性估计值划分为5种毒性类
别。相当于极毒、剧毒、中等毒、低毒、实际无毒。
▪ 皮肤腐蚀和刺激
▪ 严重眼损伤与眼刺激
▪ 呼吸或皮肤致敏作用
▪ 生殖细胞致突变性
▪ 致癌性
第1类： 已知或假定的人类致癌物
第1A类：已知对人类有致癌可能；对化学品的分类主要
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（三）人体医学科学研究的伦理学要求
涉及人体试验应遵循世界医学会的«赫尔辛基宣言»，国际 医学科学组织委员会(Council for International Organization of Medical Sciences,CIOMS)的«人体生物医学研究国际伦理指南»，中国«药
物临床试验质量管理规范»的伦理原则进行。 For example“The animal experiment was performed in accordance with the
安全性评价：在毒理学中指利用规定的毒理学程序和方 法评价化学物对机体产生有害效应（损 伤、疾病或死亡），并外推和评价在规定 条件下化学物暴露对人体和人群的健康是 否安全。
第十一章管理毒理学
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二、毒理学安全性评价的基本内容
各国政府部门通常根据化学物质的种类和用途发布毒 理学安全性评价的规范、标准或指导原则。 毒理学安全性评价遵循分阶段试验的原则。
人卫第六版毒理学基础笔记(GXMU预防)解读
毒理学笔记（人卫第六版）第一章绪论◎机制毒理学作用：①、评定危险度；②、排除实验动物有害反应发生于人类的可能性；③、帮助设计和生产安全的化学品以及合理治疗化学中毒和其他疾病（★第一个禁用药品：反应停）；④、准确了解人和实验动物间的差异，针对性预防和治疗。
◎20世纪20年代，美国科学家开始了早起神经毒理研究，发现磷酸三甲苯酯（TOCP）、甲醇、Pb都是神经毒物。
◎毒理学研究方法：体内试验、体外实验、人体观察、流行病研究。
◎毒理学应用：安全性评价、危险度评定、危险性管理与交流。
第二章毒理学基本概念◎毒性：物质引起生物体有害作用的固有能力，是化学物的固有能力。
◎毒效应：化学物毒性在某些条件下引起机体健康有害作用的表现，改变条件就可以影响毒效应。
◎毒物：在较低剂量下可导致生物体损伤的物质。
◎毒效应普：1、生物体对外源化学物的负荷↑；2、意义不明的生理和生化改变；3、亚临床改变；4、临床中毒；5、死亡。
◎毒作用分类：1、速发型和迟发型；2、全身或者局部‘3、可逆或不可逆；4、超敏反应；5、特异质反应。
◎毒理学动物实验分类：急性毒性实验（1次或24h内多次染毒）、短期重复（≤1m重复染毒）、亚慢性（1~3m重复染毒）、慢性（3m以上重复染毒）。
◎合理利用剂量-反应关系概念前提：1、所研究反应由接触化学物引起；2、强度与剂量有关；3、有定量测定方法和准确表示毒性大小手段。
◎剂量-反应关系重要意义：1、确认效应是该化学物或者药物的毒性反应；2、确定研究群体的平均反应和易感性范围；3、其斜率给出有效剂量范围内随着剂量↑，收影响对象比例的变化。
◎烷烃类的H若被卤素取代，其毒性↑，取代↑，毒性↑，CC l4＞CHC13＞CH2C12＞CH3Cl。
◎带两个基团的苯环化合物毒性是：对位＞临位＞间位，对称＞不对称。
◎靶器官：外源性化学物可以直接发挥毒性作用的器官。
◎生物标志：暴露标志（包括内剂量标志和生物效应剂量标志，作为吸收剂量或靶剂量标志，可评价暴露水平或建立生物阈值）、效应标志（早期生物效应、结构和功能改变、疾病）、易感性标志（可筛查易感人群，保护高危人群）。
第十一章管理毒理学
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物联网技术
纳米技术
实现远程实时监测和数据传输， 为环境管理和决策提供及时、准 确的信息支持。
应用于传感器和检测设备的微型 化、智能化，提高监测的灵敏度 和便携性。
数据处理和分析技巧分享
利用图表、图像等方式将数据呈现出 来，便于观察和理解数据分布和规律 。
建立数学模型对数据进行拟合和预测 ，为环境管理和决策提供科学依据。
应急处理方案编制要点提示
01
应急组织体系建立
成立应急指挥部，明确各级应急 组织职责，建立高效的应急指挥
体系。
03
应急资源保障
储备必要的应急物资和装备，确 保在紧急情况下能够及时有效地
进行应急处置。
02
应急预案制定
针对不同类型的事故和紧急情况 ，制定相应的应急预案，明确应
急处置措施和程序。
04
应急演练实施
发展历程
管理毒理学起源于20世纪60年代，随着工业化和现代化进程的加速，毒物对人 体和生态环境的危害日益严重，管理毒理学逐渐受到重视并得到发展。
研究对象与任务
研究对象
管理毒理学的研究对象包括各种毒物 ，如化学毒物、生物毒物和物理毒物 等，以及它们对人体和生态环境的危 害。
任务
管理毒理学的任务是通过对毒物的研 究，制定和实施相应的管理措施和策 略，以减少或消除毒物对人体和生态 环境的危害，保障人类健康和生态环 境安全。
完善毒性评价方法
未来将进一步探索和完善毒性 评价方法，提高评价的准确性 和可靠性。
强化管理措施和政策
针对当前存在的问题和挑战， 未来将进一步强化管理措施和 政策，加大监管力度，确保人 类免受毒物危害。
推动无毒或低毒替代品的 发展
管理毒理学
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生殖与发育毒性试验包括致畸试验和 繁殖试验， 繁殖试验，用于观察受试物对生殖过程的 不利影响。 不利影响。 毒动力试验了解受试物在体内的吸收、 毒动力试验了解受试物在体内的吸收、 分布和消除情况，判断蓄积性大小， 分布和消除情况，判断蓄积性大小，确定 靶器官及剂量-反应关系。 靶器官及剂量-反应关系。
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4、致癌试验、慢性毒性试验 致癌试验、
目的：检测受试物与机体长期接触所致的一般毒 目的： 性和致癌作用，确定靶器官，探讨中毒机制， 性和致癌作用，确定靶器官，探讨中毒机制，获 得NOAEL和LOAEL，判断受试物能否使用。 NOAEL和LOAEL，判断受试物能否使用。
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（三）人群暴露资料 具有决定性意义
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):公众和社会在精神 可接受危险度(acceptable risk):公众和社会在精神、 ):公众和社会在精神、 心理等方面对某种损害可以承受的危险度。 心理等方面对某种损害可以承受的危险度。 对某种损害可以承受的危险度 ):相应于可接 实际安全剂量(virtual safe dose, VSD):相应于可接 ): 受危险度的外源化学物暴露剂量。 受危险度的外源化学物暴露剂量。
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基础是安全性评价，危险度评定， 基础是安全性评价，危险度评定，危险度管理。
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管理对毒理学的影响 管理对毒理学的影响
1、法规毒理学和GLP(Good Laboratory Practice ) 法规毒理学和 2、动物保护和3R原则 动物保护和3 原则 替代(replacement) 替代( ) 减少( 减少(reduction) ) 优化( 优化(refinement) ) 3、人体医学科学研究的伦理学要求
化学毒物而造成机体损伤、疾病，死亡的预期概率。 化学毒物而造成机体损伤、疾病，死亡的预期概率。
第十一章-管理毒理学
学试验 第四阶段：为慢性毒性试验和致癌试验
第二节 安全性评价
1.实际工作中常常是先安排试验周期短、费用低、预测 价值高的试验。
2. 一般来说，投产之前或登记、销售之前，必须进行第 一二阶段的试验。
3. 凡属我国首创的化学物质一般要求选择第三阶段甚至 第四阶段的某些有关项目进行测试，特别是对其中产量 较大、使用面广、接触机会较多或化学结构提示有慢性 毒性、遗传毒性或致癌性可能者，必须进行全部四个阶 段的试验。
第十一章 管理毒理学
劳动卫生与环境卫生学教研室
主要内容
第一节 概述 第二节 安全性评价 第三节 危险性分析
教学目的
1、掌握管理毒理学及危险度评价、危险度评价组成 2、掌握安全性评价的意义及基本内容 3、熟悉安全性评价注意事项
第一节 概 述
管理毒理学产生的背景 磺胺酊剂中毒事件 反应停致畸事件 水俣病事件 糖精的毒理学研究
5. 不同的评价程序对毒性试验划分的阶段性有不同的 要求，有些程序要求进行人体或人群试验。
健康相关产品毒理学评价阶段与试验项目
法规名称
第一阶段 第二阶段 第三阶段 第四阶段 第五阶段
农药
食品
化妆品
消毒产品
《农药安全性毒理学评 价程序》，《农药登记毒
理学试验方法》 GBl5670— 1995
《食品安全性毒理学评 价程序和方法》
因不明的中枢神经系统疾病。 1974年官方承认的水俣病患者已达1400人，同时也确认了先
天性水俣病。 水俣病是通过流行病学研究发现病因的第一个公害病，推动
了环境医学的发展和相关法律的建立。
第一节 概 述
糖精发明于1879年，用作甜味剂。 糖精安全性早期资料显示急性毒性低；生物化学性能稳定；
第十一章 管理毒理学
第十一章管理毒理学Chapter 11 Regulatory Toxicology卫生毒理学系Department of Toxicology教学目的与要求掌握：管理毒理学的一些基本概念（危险度、安全、安全性、可接受危险度、实际安全剂量、安全系数等），危险度分析内容和应用，安全性毒理学评价程序；熟悉：危险度评价的意义，毒理学评价结果的不确定因素，毒理学安全性评价需注意的问题；了解：全球化学品统一分类和标签制度, 毒理学网络信息资源等内容。
授课内容摘要概述安全性评价危险度分析新药临床前安全性评价优良实验室规范一、概述管理毒理学（regulatory toxicology）:现代毒理学的重要组成部分，把毒理学的原理、技术、研究结果应用于化学毒物的管理，以期达到保障人类健康和保护生态环境免遭破坏的目的。
它需要毒理学工作者与行政管理人员的共同参与和合作。
毒理科学与政府管理毒理科学的目的是研究和试图解释自然现象，特点是谨慎、渐进、尊重事实；而政府管理目标是影响人们的行为规范，解决人际纠纷，特点是偶然性和决断性，寻求问题的解决而不一定探索真理，而且，各部门的法规往往存在矛盾、各方利益冲突、拥护者坚持己见，造成对管理的阻力，且毒理学和流行病学提供的信息往往不足。
科学的评价转化为法规决策可能包括非科学的考虑,包括法律可行性、技术上的解决和费用-危险平衡的评价，与现行法律和公众认知的相容性。
依法管理已制定法规包括食物、饮用水、消毒产品、化妆品、玩具、工作场所、环境介质(大空气、室内空气、水、土壤)、饲料，遗传基因修饰产品等。
已管理各类物质包括药品、工业化学物、化妆品、杀虫剂、食品添加剂、饮用水成份、天然毒素、工业和环境化学物等。
管理对毒理学的影响•法规毒理学与优良实验室规范（GLP）•动物保护和3R原则：19世纪以来兴起了动物保护主义，各国成立各种动物保护组织。
中国《实验动物管理条例》规定“对实验动物必须爱护，不得戏弄或虐待”。
管理毒理学
卫生毒理学教研室 梁洁
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主要内容
• 第一节 概述 • 第二节 安全性评价
• 第三节 危险度评定 • 第四节 全球化学品统一分类和标签制度介绍
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第一节 概述
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毒理学主要研究领域
• 描述毒理学：毒性鉴定
• 机制毒理学：细胞、生化、分子水平 • 管理毒理学：将毒理学研究成果应用于外源化学物质危害 管理的应用学科，包括收集、处理和评价流行病学和实验
(lifetime excess risk)。
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评定方法
• 1．完全禁止法 • 2．不确定性系数法
• 3．数学外推模型法
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四、暴露评定（exposure assessment）
• 暴露评定是指机体、系统或（亚）人群对一种因子（和其 衍生物）的评价。
• 危险度评定的第三阶段 • 目的：定性和定量评定暴露程度、暴露频率暴露持续时间 和内剂量。
应发生率。
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危害性效应的分类
• 有阈值效应 一般毒性、生殖毒性、发育毒性作用
• 无阈值效应 致突变、致癌作用
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1.有阈值化学毒物剂量-反应关系评价 —安全评价法
• 目的：利用动物或人的定量研究资料，确定人暴露于该物 质不致引起有害健康效应的最高剂量，以此做为参考值(或
基准值)，来评价危险人群在某种暴露量下的危险度； • 推算该物质在环境介质中的最高容许浓度(或可接受的限量) • 参考剂量（RfD）和参考浓度（RfC）：日均暴露剂量或浓
确定伴随的不确定性。 • 危险度评定由4个步骤组成：危害识别、危害表征（剂量-
反应评定）、暴露评定、危险表征（包括定量和定性的危 险度和不确定性）
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二、危害识别（hazard identification）
第十一章管理毒理学
2021/3/17
第十一章管理毒理学
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③可疑致癌物 此类化学物质经动物实验及流行病学调查 研究均有一定的线索，但均未能确切证实 其有致癌性；
④非致癌物 据目前的研究结果，还为发现其有致癌性。
3.为卫生标准的制订提供科学依据； 4.为危险度管理提供依据。
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在 一 定 条 件 下 造 在特定条件下不引起
成机体损害的概率 ；机体出现损害效应的概
可无阈值；
率；
无零危险度。
有阈值；
在 阈 值 以 下 视 为 安 全 。
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可接受的危险度(acceptable risk)
是指公众和社会在精神、心理等各方 面均能承受的危险度。
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第十一章管理毒理学
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2、危险度与安全性 危险度：指化学毒物在一定条件下
造成机体损害的概率 。
安全性：指化学毒物在特定条件下 不引起机体出现损害效应的概率。
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第十一章管理毒理学
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相同点
危险度
安全性
评价化学物的指标； 都属于统计学概念； 反映对机体的损害概率。
不同点
如上例情况，则在此剂量下，致癌物 和致畸物引起人群中的肿瘤发生率或 畸胎发生率分别不会超过1／100000或 1／1000。
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第十一章管理毒理学
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3、危险度评价与危险度管理
危险度评价（Risk assessment）是在综合分析人 群流行病学调查、毒理学试验、环境监测和健康 监护等多方面研究资料的基础上，对化学毒物损 害人类健康的潜在能力进行定性和定量的评估， 以判断损害可能发生的概率和严重程度。
管理毒理学
第一节 管理毒理学概述
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毒理学主要三大பைடு நூலகம்究领域
➢ 描述毒理学 （Descriptive toxicology） ➢ 机制毒理学 （Mechanistic toxicology） ➢ 管理毒理学 （Regulatory toxicology）
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★ Toxicology
Toxicology is the study of the effects harmful (toxic) substances have on the body.
生殖医学国家重点实验室 State Key Laboratory of Reproductive Medicine, China
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第十一章 管理毒理学
（Regulatory Toxicology）
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【目的要求】
➢掌握管理毒理学的基本概念、危险度评价 过程、安全性评价程序及注意事项 ➢掌握毒理学安全性评价 ➢熟悉毒理学安全性评价程序的选用原则 ➢了解农药安全性毒理学评价程序
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提供依据
管理毒理学与毒理学评价/研究的关系 39
如何解决行政管理与毒理学评价/研究的脱节现象？
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国内有关有毒化学品的卫生管理法规
单行法： 《药品管理法》、《食品安全法》、《矿山安全法》、
《职业病防治法》 管理机构： 国家药品监督管理局、卫计委卫生监督司、国家环境保
护总局、劳动部和农业部等有关部门和单位被授予执法 权
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对特定化学物质产生毒害的可能性作出准确的评价，在此 基础上制定相关的法律、法规、标准和条例，作为国家行 政部门监督执法的依据，对化学品实施有效的管理以保护 人民的身体健康和生产生活环境，显得十分重要。
管理毒理学应运而生并迅速发展。
10.第十一章__管理毒理学-文档资料
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安全性评价
第三阶段：包括亚慢性毒性试验、生殖和毒动学 试验
亚慢性毒性试验是为了确定较长时间内反复接触受试 物所引起的毒效应强度、性质和靶器官，初步估计 LOAEL和NOAEL，预测对人体健康的危害性，并为慢 性毒性试验和致癌试验的剂量设计和指标选择提供参 考依据。 生殖毒性试验（繁殖试验），用于观察受试物对生殖 过程的不利影响。 毒动学试验旨在了解受试物在体内的吸收、分布和消 除情况，判断蓄积性的大小，寻找靶器官及剂量-反应 关系。
管理毒理学
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青海大学医学院
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管理毒理学
第一节：管理毒理学概述（了解）
第二节：安全性评价（熟悉）
第三节：危险性分析（掌握）
第四节：全球化学品统一分类和标签制度介 绍（自习）
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管理毒理学概述
管理毒理学（regulatory toxicology）是毒理学 的一个分支，是将毒理学的原理、技术和研究结 果应用于化学物质管理，以期达到保障人类健康 和保护生态环境免遭破坏的目的。
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青海大学医学院
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安全性评价
人群接触资料
由于实验动物与人之间、实验条件与人群接触 受试物的实际情况之间存在诸多差异，将毒理 学试验的结果外推到人具有不确定性。 通常的解决办法是以动物试验的NOAEL或 LOAEL除以适当的安全系数（不确定系数）来 制定卫生标准，以增加标准的可靠性，达到保 护人类健康的目的。 但人群接触资料能直接反映受试物与机体接触 后所造成的损害作用，一旦确定，即具有决定 性意义。
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青海大学重复剂量试验、遗传毒性 试验和发育毒性试验。
本阶段的试验目的是了解受试物与机体多次接 触后在体内的蓄积情况及可能造成的潜在危害， 并判断受试物是否具有致突变性，进而估测其 致癌危险性。并研究受试物是否具有发育毒性。
卫生毒理学――第十一章 管理毒理学
卫生毒理学――第十一章管理毒理学概述一、基本概念（一）危险度与安全性1．危险度（risk）指在特定条件下，因接触某种水平的化学毒物而造成机体损伤、发生疾病，甚至死亡的预期概率。
2．安全性（safety）指化学物质在特定条件下不引起机体出现损害效应的概率。
3．可接受危险度（acceptable risk）指公众和社会在精神、心理等各方面均能承受的危险度。
见表11-1。
就特定化学物质引起的具体疾病而言，即使从未接触过该化学物的人群中也可以出现一定比例的患者。
当接触人群中的发病率与非接触人群相比基本一致或略有增高时，即可将该水平的发病率是为这种化学物质所致人体检看个危害的可接受危险度。
4．实际安全剂量（virtual safe dose VSD）指与可接受危险度相对应的化学毒物的接触剂量。
如上例，则表示在此剂量下，致癌物和致畸物引起人群中的肿瘤发生率或畸胎发生率分别不会超过10-6和10-3。
5．ADI：acceptable daily intake，每日容许摄入6．MAC：maximum allowable concentration 最高耐受剂量（二）危险度评价危险度评价（risk assessment）是在综合分析人群流行病学调查、毒理学试验、环境监测和健康监护等多方面研究资料的基础上，对化学物损害人类健康的潜在能力作定性和定量的评估，对环境评价过程中存在的不确定性进行描述与分析，进而判断损害可能发生的概率和严重程度。
目的是确定可接受的危险度和实际安全剂量，为政府部门正确的作出卫生和环保决策、制定相应的管理法规和卫生标准提供科学依据。
危险度评价程序（一）危害认定目的是确定待评化学毒物在一定条件下与机体接触后，能否产生损害效应；效应的性质、特点和强度如何；化学毒物和损害效应之间有无因果关系。
在进行研究之前，首先要获得足够的相关科学资料作为依据，这是认定的基础。
如待评化学物的资料----化学结构、理化特性、用途、使用方式及范围、环境中的稳定性及活性；人群流行病学调查资料、毒理学试验资料等。
第十一章 管理毒理学-
3 ）凡要求将已登记的原药混配成各种剂型的 制剂时，一般应先提供急性经口联合毒性的 试验资料，以表明无协同作用，如有明显增 强作用，则需进行其它试验。
4 ）根据农药的用途、品种的理化特性，对某 些特殊用途的农药（如卫生杀虫药、生物农 药等）可按程序规定的项目做适当增减。
评价指标和依据
表
级别
农药的急性毒性分级
3）制定每人每日容许摄入量： 根据动物慢性毒性试验中最大无作用剂量计算 公式： 每日容许摄入量（ADI（mg/kg）=最大无作用 剂量/安全系数 根据农药的性质及其它因素确定安全系数， 一般定为100。 每 人 每 日 容 许 从 食 品 中 摄 入 的 农 药 量 = ADI （mg/kg)×60（人体标准体重，kg） 4）收集人群接触毒物和意外事故的毒性资料 5）了解代谢产物和主要杂质的毒性
第二阶段：包括蓄积试验和致突变试验
目的：了解受试物与机体多次接触后 在体内的蓄积情况及可能造成的潜在危 害，并判断受试物是否具有致突变性， 进而估测其致癌危险性。
第二阶段 试验项目
体内哺乳动物骨髓细胞染色体畸变试验 体内哺乳动物骨髓嗜多染红细胞微核试验 哺乳动物精原细胞/初级精母细胞染色体畸
致突变试验结果评价
在我国食品及农药等安全性评价程序 中，致癌危、小鼠骨髓多染 红细胞微核试验（或骨髓细胞染色体畸变 分析）、显性致死试验（或睾丸生殖细胞 染色体畸变分析）。当三项试验呈阳性时， 除非该化学物质具有非常重要的价值，一 般应放弃使用；如一项阳性，再加两项补 充试验仍呈阳性者，一般也应放弃。
经口 LD50 (mg/kg) 经皮 LD50 (mg/kg)4 小时 ＜20 20～ 200～2000 ＞2000 吸入 LC50 (mg/m3)2 小时 ＜20 20～ 200～2000 ＞2000
毒理学 管理毒理学
公共卫生学院 徐莉春
L/O/G/O
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产生背景
1937年美国发生磺胺酏剂事件， 二甘醇作Tex为t in溶剂，107人死亡。1938 年成立美he国reFDA（食品药品管理局）
1957~1962，全球30多个国家和地区共报 告“海豹肢” 1万余例，西德至少6000例， 英国5500例，日本约1000余例，台湾至少69 例。
性、Ti遗tle传in 毒here 性试验
得到慢性
得到亚慢性 LOAEL和 NOAEL；确定 生殖和发育毒性；
LOAEL和 NOAEL； 研究致癌作 用
检测生物转运和
生物转化
第四阶段：
慢性毒性试
第三阶段： 亚慢性毒性
验和致癌试 验
试验、生殖
和发育毒性
试验和毒物
代谢动力学
试验
局部毒性
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遗传毒性试验
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二、毒理学安全性评价的基本内容
毒理学安全性评价程序原则
遵循分阶段或分层（tiered testing)试验 的原则，初步试验是其他试验的基础。
试验周期短、费用低、预测价值高的试 验应优先安排。
在最短的时间内，用最经济的办法，取 得可靠的结果。
安全性毒理学评价程序原则是 A 按一定顺序进行 B 最短的时间 C 最经济的办法 D 以上都是 E 以上都不是
沈阳化工研究院农药检验实验室也通过了认证。
2012-3-2，中科院上海药物所安评中心 成为国内首个通过OECD多国GLP认证的 机构。为中国自主研发新药进入国际市场 和参与国际竞争创造了机会和条件。
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通过国家GLP认证的机构
截至2012-6，通过国家GLP认证的机构共 有45家。
毒理学基础：第10章 管理毒理学
新化学物毒理学评价分层测试方案
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安全性评价
（一）毒理学试验前的准备工作 尽可能地收集受试样品的相关资料,包
括样品的化学性质、理化性质及生产工艺 方面的资料。这些是进行毒理学实验设计 的基础。
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安全性评价
（二）不同阶段的毒理学试验项目 —— 毒理学安全性评价四阶段试验
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安全性评价
第一阶段——急性毒性试验和局部毒性试验 急性毒性试验是绝大多数毒理学试验的基 础，主要是测定LD50、LC50或其近似值，从 而为后续的致畸试验、亚慢性毒性试验和 某些致突变试验的剂量设计提供参考依据。
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重复剂量毒性试验：主要有14天和28天经口（经 皮或吸入）毒性试验。
遗传毒性试验：通常包括原核细胞基因致突变试 验、真核细胞基因突变和染色体畸变试验、微核 试验或骨髓细胞染色体畸变试验等。
为观察不同的遗传学终点，常采用反应不同遗传 学终点的组合配套试验。
发育毒性试验：主要是传统致畸试验。
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第三阶段——亚慢性毒性试验、生殖毒性试 验和毒物动力学试验
第三阶段试验分别从受试样品的较长时间重复暴 露对人体健康的危害；对生殖过程的有害影响以及 受试样品在体内的代谢、吸收情况进行了毒性评价。
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根据这3项试验中所采用的最敏感指标所得的最大 无作用剂量进行评价，若最大无作用剂量≦人可 能摄入量的100倍，毒性较强，放弃。
为适应上述需要，管理毒理学应用而生并迅速发 展起来。
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管理毒理学概述
➢ 管理毒理学是毒理学的分支学科，是将毒理学 的原理、技术和研究结果应用于化学物的监督 管理，并为法律法规、卫生标准等的制定提供 科学依据，以达到防止人类中毒性健康危害的 发生和保护环境的目的。
危险度管理08
不确定性等。
• 如果能获得流行病学研究数据或从临床研究获得人体数据，在危害识别及其他步骤中应当充
分利用。
• 然而，对于大多数化学物，临床和流行病学资料是难以得到的。
第二阶段
危害表征
• 危害表征（Hazard Characterization）定性或定量地描述具有引起有害作用能力的某因素
• 数学外推模型，主要有两类，
概率分布模型（probability distribution models）或称统计学模型（statistical models） 概率分布模型、Logistic 模型Weibull模型；机制模型（mechanistic models） 一次命 中模型 多次命中模型 多阶段模型
• 安全性评价和危害识别所用的毒理学实验方法基本相同。
• “安全性评价”
表示为建立安全的决策程序 常用于①暴露可能受控制时，例如用于食物添加剂和在食物中杀虫剂和兽药的残留物；②新
化学物或新产品的许可和管理
• 危险度分析的目的是预测危险和控制危险。
• 对于致癌性，一般认为某化学物终生暴露所致的危险度在百万分之一（10-6 ）或以下，为可
出了不确定系数的范围。采用不确定系数，如同下述的定量危险性法，不能保证每一个个体 的绝对安全。
• US EPA在对非致癌物的危险度评定中提出了参考剂量（reference dose，RfD）和参考浓度
（reference concentration，RfC）的概念。
• RfD和RfC 为日平均暴露剂量或浓度的估计值，人群（包括敏感亚群）终生暴露于该水平，
预期发生非致癌或非致突变的有害效应的危险度可以忽略。
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第十一章管理毒理学◆管理毒理学概述◆全球化学品统一分类和标签制度介绍安全管理◆安全性毒理学评价◆危险性分析第一章绪论1．描述毒理学毒性鉴定。
观察和识别外源物对人体和环境的作用、影响，采用动物实验来预测化学物的潜在危害，和对人体的直接观察，为其评价和管理提供科学依据。
2．机制毒理学毒作用的细胞、生化和分子机制。
与人类损害作用的比较；设计和生产较为安全的药品或化学品；建立敏感的预测性实验（毒物基因组学 toxicogenomics）。
3．管理毒理学政府部门对化学物制定的管理政策，相应的法规条例等；提出安全标准。
管理毒理学regulatory toxicology将毒理学知识、技术及成果应用于外源化学物的管理，以保护人类免遭化学物危害，并保护环境。
毒理学实验室获得的化学物质毒性资料是行政部门制定防治法规和卫生标准时不可缺少的科学依据.定义：管理毒理学包括收集，处理和评价流行病学和实验毒理学数据，以基于毒理学针对化学物有害效应保护健康和环境的决策。
管理毒理学支持标准方案和新测试方法的发展，是改进决策程序的科学基础。
目标：毒理学科学的目的是研究和试图解释自然现象，特点是谨慎、渐进、尊重事实。
政府作为管理者的目标是影响人们的行为规范，解决人际纠纷，特点是偶然性和决断性，寻求问题的解决而不一定探索真理。
各部门的法规的往往存在矛盾、以及各方的利益冲突、拥护者的坚持己见、造成对管理的阻力，并且毒理学和流行病学提供的信息往往不足。
基于这些原因，管理者处在调解并满足各种要求和期望的压力之下，由于时间的限制，管理者必须根据当时所掌握的资料作出最好的决定, 以缓解公众焦虑，延迟决定有可能引起严重后果。
管理对毒理学的影响：法规毒理学和GLP，动物保护和3R原则，人体医学科学研究的伦理学要求毒理学家在管理过程中的作用：◎参与法律法规的制订◎提出有先管理的化学品◎分类、分级标签管理提供技术咨询◎卫生标准，环境标准的制订，安全限值◎新化学物，化学品进行毒理学安全性评价◎重要污染物和化学品进行健康危险度评价◎参与化学事故的应急救援管理毒理学 regulatory toxicology○管理方式登记：登记制度、生产管理、市场营销管理和使用管理○登记六个环节：政府主管部门◎有关法规◎申请登记程序◎资料要求（毒理学资料。
）◎登记有效期限◎登记有效期限◎重新登记制度全球化学品统一分类和标签制度介绍•GHS•要素：①按其健康、环境和物理危害对物质和混合物进行分类的统一标准；②统一危害公示要素，包括标签和安全数据单的要求。
•GHS制度到2008 年全面运转。
全球化学品统一分类和标签制度介绍•WHO于2003 年公布GHS，2005 年修订。
•GHS包括5个部分：第1 部分导言第2 部分物理危害第3 部分健康危害第4 部分环境危害9个附件全球化学品统一分类和标签制度介绍•GHS是适用于所有化学品和化学品混合物的统一制度。
•制度各组成部分的适用因产品类型或生命周期的阶段而可能不同。
一旦对某种化学品作了分类，在就给定产品或使用背景决定应采取何种信息步骤或其他步骤时可考虑不利影响的可能性。
•药品、食品添加剂、化妆品和食品中杀虫剂残留物等将不在GHS的覆盖范围。
不过，在工人可能接触它们的场合，以及在运输过程中如果潜在的接触有此需要，则这些类型的化学品将在GHS的覆盖范围内。
•GSH的健康危害部分全面阐述了目前毒理学界对化学品毒效应分类和分级的统一意见，该制度对于急性毒性规定在某个剂量下可引起机体的有害作用的物质为毒物；•而对致癌、致畸、致突变性及靶器官毒性则根据证据的充分性来确定为人或动物的致癌物、致畸物、致突变物及特定靶器官毒物，并详细论述了混合物毒效应分级。
•2005年修订本中，健康危害还增加了呛吸危害一章。
•该制度将有助于全球各国化学品管理工作的接轨，也将促进毒理学的全面发展，特别是对人体毒理学和靶器官毒理学的研究。
化学物的安全管理职业卫生标准 TLV、 MAC国立职业安全和卫生研究所（NIOSH）制定TLV职业安全和卫生管理局（OSHA）颁布卫生标准的范围：车间空气、大气、饮水。
化学物的安全管理制定的化学物安全管理有关的卫生标准已形成一个完整的体系。
涉及化学物管理的有环境卫生、劳动卫生、食品卫生、放射卫生、学校卫生国际上的有关管理机构✓环境保护局EPA (致癌物评价组)✓国际癌症研究机构（IARC）✓美国毒理计划署（NTP)✓国立职业安全与卫生研究所（NIOSH）✓食品和药物管理局（FDA）国际上的有关管理机构✓职业安全与卫生管理局（OSHA）✓美国国家科学研究顾问委员会（NRC）✓国际化学品安全规划署（IPCS）✓食品法典委员会（CAC）✓欧共体经互会（OECD）✓（ICH）✓欧盟医药产品评价署（EMEA）✓。
我国的有关管理机构国家药品监督管理局卫生部卫生监督司国家环境保护总局劳动部农业部。
化学物安全管理有关规定的条文形式：法法律、法令、条例、命令、决定等标准对重复性事物和概念所做的统一规定规程和规范对具体技术要求和实施程序所作出的规定 指导性技术文件卫生标准的分类和分级我国现行卫生标准分级国家标准代号 GB行业标准卫生行业标准代号WS地方标准相应代号为DB和DG企业标准组织生产的依据国家部颁布和地方颁部标准 强制性标准 GB、DB、DG、WS推荐性标准以上以外的标准 GB/T，WS/T国家卫生标准的制定程序和机构 全国卫生标准委员会 1981成立 7个分委会科研机构研制，标委会组织成果评审通过的标准报预防医学科学院转卫生部卫生部征询有关部委，协调意见后，正式颁布化学物管理法律、法规•《中华人民共和国环境保护法》（1989年）•《中华人民共和国大气污染防治法》（1987年）•《中华人民共和国水污染防治法》（1984年）•《中华人民共和国药品管理法》（1984年）•《中华人民共和国药品管理法实施方法》（1989）《麻醉药品管理办法》（1987）•《医疗用毒性药品管理办法》（1988）•《精神药品管理办法》（1988）•《化妆品卫生监督条例》（1989）•《中华人民共和国食品卫生法》（1995年）安全性评价—新产品毒理学安全性评价毒理学安全性评价✦安全性和安全性评价✦毒理学安全性评价的基本内容✦安全性评价需注意的问题概述toxicological safety evaluation通过动物实验和对人群的观察，阐明某种物质的毒性及潜在的危害，对该物质能否投放市场作出取舍的决定，或提出人类安全的接触条件，即对人类使用这种物质的安全性作出评价的研究过程称为毒理学安全性评价（toxicological safety evaluation）进行毒理学安全性评价必须严格遵照最新的法律法规来进行评价和管理。
“凭安全性取证”与国际贸易和国际合作交流发展I CH，OECD，ISO….程序和标准在不断建立，不断完善标准，规范，程序。
安全性评价程序的概况及意义◆2003年发布国标《食品安全性毒理学评价程序》（procedures for toxicologicaassessment on food safey）GB 15193．1－94并予以实施。
◆ 1995年8月17日发布国标《农药登记毒理学试验方法》（toxicological test methods ofpesticides for registration）GB 15670-1995◆ 2002年颁布《新药（西药）临床前药理和毒理学研究指导原则》◆《化妆品安全性评价程序和方法》(procedures and mehtods of safety evaluation forcosmetics）GB7919-8◆ 2003年3月卫生部食品卫生监督检验所发布了《保健食品功能毒理学评价程序和检验方法》概况及意义＠卫生部于 1999年3月制定了关于健康相关产品的审批工作程序。
＠法律、法规：《中华人民共和国食品卫生法》、《化妆品卫生监督条例》、《保健食品管理办法》、《生活饮用水卫生监督管理办法》、《消毒管理办法》＠健康相关产品：由卫生部审批的食品、化妆品、涉及饮用水卫生安全产品、消毒药剂和消毒器械等各类与人体健康相关的产品。
＠世界各国对化学物质进行毒理学安全性评价均以人类使用相对安全为前提。
＠评价的依据是人类或社会能够接受的安全性。
＠对安全性的要求是指中华人民共和国法律法规允许下的安全，指我国社会发展到现今阶段所能接受的危险度水平。
＠如何进行毒理学测试和研究，必须有严格规范的规定与评价准绳。
＠关于毒理学试验中使用的动物，国家颁布了规范化管理的标准，规定必须使用经权威部门认证合格的实验动物。
同时，为了保证毒性鉴定的质量符合科学实验的要求，试验结果在国内和国际上具有可比性。
◎世界上一些组织和国家发展制定了良好实验室规范（GLP）准则，如美国、英国、日本、OECD对药品安全性试验的质量均以 GLP进行监督。
◎当今世界各国的实验室主要参照美国食品和药品管理局（FDA）或环境保护局（EPA）的GLP 准则。
＠我国已规定对新开发的药物、食品的生产实施GMP（good management practice）管理，对安全性试验也开始逐步要求对试验操作及资料记录实施GLP准则。
＠评价对象：药品、食品（食品添加剂、食品污染物等）、农药、工业化学品、化妆品等人们在日常生活和生产中广泛接触的化学物质，新物质，如基因工程产品、新的生物物质等。
毒理学安全性评价程序的内容本节内容一、毒理学安全性评价程序的选用原则二、试验前的准备工作三、不同阶段安全性评价的毒理学项目程序的选用原则◎一般根据化学物质的种类和用途来选择国家标准、部委和各级政府发布的法规、规定和行业规范中相应的程序。
◎毒理学评价采用分阶段进行的原则◎不同的评价程序对毒性试验划分的阶段性有不同的要求◎分阶段进行的原则，即各种毒性试验按一定顺序进行，明确先进行哪项试验，再进行哪项试验。
◎分阶段原因和目的：○毒理学的试验设计本身决定的，各种毒理学试验之间有联系的○从经济的角度考虑：以最短的时间，用最经济的办法，取得最可靠的结果。
实际工作中常常是先安排试验周期短、费用低、预测价值高的试验。
•一般来说，投产之前或登记、销售之前，必须进行第一、二阶段的试验。
•凡属我国首创的化学物质一般要求选择第三阶段甚至第四阶段的某些有关项目进行测试，特别是对其中产量较大、使用面广、接触机会较多或化学结构提示有慢性毒性、遗传毒性或致癌性可能者。
必须进行全部四个阶段的试验•产品分类：如新药一类、二类、三类、四类•对于有一定毒性资料的仿制品。
若生产单位能证明其产品的理化性质，纯度，杂质成分及含量与国外原产品相似，并经一项急性毒性试验和诱变性试验，如实验结果与国外产品或文献资料一致，一般不再继续进行实验，可参考国外有关资料或规定进行评价。