大剂量甲氨蝶呤多药联合治疗骨肉瘤不良反应的处理和分析
骨肉瘤行大剂量甲氨蝶呤单药化疗后粒细胞缺乏的护理
本组 ２ ８例患 者 中 出现 粒 细 胞 缺 乏 １ ６例 ， 患 者 主 要 表 现
为高热 、 恐惧 、 口腔 黏膜及皮肤 黏膜的损害 ， 给予积极 的护 理
干预后 ， 病情好转 出院 ， 其 中心 电图改变有 ２例 ， 经药物治疗 １ 周后恢 复正常。
便后使用温 水坐浴 ， 多食水果蔬菜 ， 保持 大便通畅 ， 防止 肛周 感染 ， 对于肛周皮肤破溃者 ， 可给予亚 叶酸钙局部涂抹护理。
吉林 医 学 ２ ０ １ ３年 ２月 第 ３ ４卷第 ４期
骨 肉瘤行 大 剂 量 甲氨 蝶 呤单 药化 疗 后 粒 细胞 缺 乏 的护 理
张向苹 ， 刘晓波 ， 李 ［ 摘 爽， 王冬 梅 （ 吉林省肿瘤 医院内五科 ， 吉林 长春 １ ３ ０ ０ １ ２ ）
要］ 目的 ： 总结骨肉瘤行大剂量 甲氨蝶呤单药 化疗后粒细胞缺乏的护理。方法 ： 分析 ２ ８例骨 肉瘤 行大剂量 甲氨蝶 呤
乏的护理是治疗成功的关键 。
［ 关键词 ］ 骨肉瘤 ； 甲氨蝶呤 ； 单药化疗 ； 粒细胞缺乏 骨 肉瘤是临床上 常见 的恶性肿瘤之一 ， 大 剂量 甲氨蝶 呤 （ Ｈ ｉ ｇ ｈ ｄ ｏ ｓ ｅ ｍ ｅ ｔ ｈ ｏ ｔ ｒ ｅ ａ ｔ ｅ ， Ｈ Ｄ Ｍ Ｔ Ｘ） 可穿透脑 、 眼及睾丸屏障杀伤 肿瘤细胞 。近年来用 Ｈ Ｄ Ｍ Ｔ Ｘ单药 化疗 常出现 骨髓 抑制 ， 成 熟 的中性粒细胞 减少或缺 乏和机体免疫 功能进一 步下降 ， 极
呤结束后每 ６小时 １ 次肌 内注射给予解救治疗 。
１ ． ３ 粒细胞 缺乏 的诊断标 准 ： 成人外周血 中性粒细胞绝对值 ０ ． ５ Ｘ １ ０ ／ Ｌ为粒细胞 缺乏 Ｉ Ｖ度下降 。
２ 结 果
内裤 ， 勤更 换衣裤 ， 温水擦浴 ， 如血小 板低 者应观 察患者 皮肤 是否有出血倾 向 ， 如鼻 、 牙龈 出血 ， 皮肤淤斑 ， 避 免磕 碰 ， 每次
疏肝健脾方对骨肉瘤患者大剂量甲氨蝶呤化疗后肝损伤的预防和修复作用观察
３ １ 两组胆 红素毒性 分级 的比较 ．
表１
两组胆红素毒性分级 （ ） ｎ
３２ 两组谷 丙转氨 酶毒性 分级 的比较 ．
表２
见表 ２ 。
两组谷丙转氨酶毒性分级 （ ） ｎ
（ 州 市 第三 人 民 医院 ・ 州 ３ ００ ） 杭 杭 １０ ９
骨 肉瘤病人采 用大剂 量 的 甲氨蝶 呤 （ Ｘ） ＭＴ 化疗后 ， 易 出现肝功能受损 ， 而延 误 了化疗 的顺 利进 行。对于 药物 从 性肝损伤 ， 中药具有预 防和修复作 用。笔者 发现 ， 肉瘤大 骨 剂量化疗后的病人 ， 多呈现肝 郁脾 虚之证侯 。因此 ， 笔者在 表 ２中由于治疗组无 Ⅳ度毒性 ， 且对 照组也 只有 ｌ例 ， 故将 Ⅳ度毒性 反应 剔除 ， 不进 行统 计分 析。从谷 丙转 氨酶
化疗， 待肝功 能正 常后才停用阿拓莫兰治疗 。 ２ ２ 观察指标 ． 在化疗的 １ 个周 期 中， 根据肝 功能化验 结 果测得的胆红素 、 谷丙 转氨酶数值 （ 由于骨 肉瘤本身 会引起 碱性磷酸酶升高 ， 因此 不把 碱性磷 酸酶 作为 肝功 能评价 指 标 ） 并按 照抗 癌 药 物毒 副 反应 的 ＷＨ 分度 标 准进 行 分 ， Ｏ 级 Ｊ 。胆红素 和 谷 丙 转 氨 酶 的 分 级 ： ０度 为 ≤正 常 值 的
中国中医药科 技 ２ １ ５月第 １ ０ ２年 ９卷第 ３期 Ｍａ ０２ Ｖ １１ ｏ３ ｙ １ ｏ．９ Ｎ ． ２ 细胞上升缓慢 ， 在第 ４周才 明显上升 ， 治疗 组升 白细胞作用
・６ ２ ３・
１ ｇｍ ２／ 或成人 ８／ 第 １ 、 ８天 ， Ｄ １０ ／ 第 １ ｇｍ 天 第 Ｄ Ｐ ０ ｍｇｍ ５
毒性肝炎及化疗前有肝功能异 常的患 者。全部病人 中男性 ５ ２例 ， 女性 ４ Ｏ例 ； 龄 １ 年 ０～５ ４岁 ， 中位 年龄 １ ６岁 ； 中病 其
大剂量甲氨蝶呤多药联合治疗儿童骨肉瘤1例并文献体会
大剂量甲氨蝶呤多药联合治疗儿童骨肉瘤1例并文献体会朱星光1 卢俊2（1苏州大学附属儿童医院药剂科江苏苏州 215003）（2苏州大学附属儿童医院血液肿瘤科江苏苏州 215003）骨肉瘤是儿童和青少年期的恶性骨肿瘤，虽然发病率很低，但其恶性程度高，病死率及致残率高。
近30年来，随着大剂量甲氨蝶呤(High Dose Methetraxe,HD-MTX) 多药联合化疗的开展，使骨肉瘤治愈率明显提高[1]。
然而联合化疗的不良反应强, 其中单用HD-MTX 的化疗致死率就接近6%, 所以采用HD-MTX治疗骨肉瘤不良反应的防治就成为了临床日益关心的问题。
本院收治儿童骨肉瘤1例，采用含HD-MTX的多药联合化疗，观察HD-MTX治疗时的不良反应,现综合国内外文献，作一回顾和总结。
1 临床资料患者，女，5岁4个月。
因左膝部疼痛半年、加重2d于2007年10月10日入院，无外伤史。
体检：双下肢不等长，左下肢较右侧长2 cm，左膝部肿胀，肿块周围界限不清，伴压痛，膝关节活动自如。
左下膝X线片示：较大溶骨性破坏；膝关节MR平扫：左股骨下段干骺端左侧有处40 mm×32 mm骨质破坏，异常信号区；胸部CT未见转移灶；99mTC-MDP全身骨显像示：左侧股骨下段局限性异常成骨活跃。
肿块局部活检病理诊断：（左股骨下端）骨肉瘤（纤维组织细胞瘤样型）。
血生化示乳酸脱氢酶536.5 U/L，碱性磷酸酶685.0U/L。
骨肉瘤诊断明确，予以顺铂（100 mg/m2 d1）+阿霉素（30 mg/m2 d1-2）治疗，2周后用HD-MTX（12g/m2）治疗2个疗程（疗程间隔2周），开始HD-MTX18h后亚叶酸钙（CF15 mg/m2）解救，如此2个循环.第10周行外科保肢手术，行病理切片检查示：肿瘤细胞坏死率达100%。
乳酸脱氢酶、碱性磷酸酶恢复至正常值范围，即按反应良好组继原方案治疗4个循环，直至28周停止化疗。
此后每半年行膝部MR、胸部CT、全身骨扫描、临床生化指标等检查，均未见异常。
《大剂量甲氨蝶呤亚叶酸钙解救疗法治疗恶性肿瘤专家共识》(2019)要点汇总
269.《大剂量甲氨蝶呤亚叶酸钙解救疗法治疗恶性肿瘤专家共识》（2019）要点甲氨蝶呤（MTX）为一种干扰叶酸代谢的抗肿瘤药，其结构与叶酸类似，通过竞争性抑制细胞中二氢叶酸还原酶（DHFR）的活性，阻止二氢叶酸还原为四氢叶酸，使胸腺嘧啶核苷和嘌呤核苷酸合成中的一碳单位转移受阻，抑制肿瘤细胞DNA和RNA的合成，从而抑制肿瘤细胞的增殖和复制。
大剂量MTX（HD-MTX）血药浓度明显增加，既可以透过血脑屏障，又可以达到血运不佳的实体肿瘤，通过被动扩散进入细胞质内。
目前，HD-MTX广泛应用于急性淋巴细胞白血病（ALL）、骨肿瘤、淋巴瘤等。
对于提高原发中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）无病生存率，降低患儿ALL髓外白血病的发生，降低伯基特淋巴瘤和淋巴母细胞淋巴瘤中枢侵犯，提高总体生存率均起到关键作用。
大剂量甲氨蝶呤亚叶酸钙解救（HD-MTX-CFR）疗法中应用的MTX剂量属于致死量，在增加细胞毒作用提高抗肿瘤疗效的同时，也会出现极为严重的骨髓抑制及多脏器功能衰竭等损伤，合理的甲酰四氢叶酸钙（CF）解救和水化碱化显得尤为关键。
1HD-MTX-CFR治疗恶性肿瘤的作用机制1.1HD-MTX的定义及作用机制MTX多数剂量达到20mg/kg或500mg/m2，比常规剂量大10倍以上；也有剂量40mg/kg或1000mg/m2，比常规剂量大20倍以上为HD-MTX。
HD-MTX静脉滴注维持在4～24h，滴注结束时MTX血清峰浓度至少达到100µmol/L。
值得注意的是，即使应用20mg/kg或500mg/m2对于患者也是致死性剂量，必须使用合适剂量的CF进行解救。
HD-MTX的基本原理为利用长时间连续滴注高浓度的MTX，使血液中MTX峰浓度达到100～1000µmol/L以上，血液中高浓度的MTX进入肿瘤组织后，顺浓度梯度被动扩散穿透肿瘤细胞膜进入细胞内，使细胞内MTX浓度提高数倍或数十倍，从而克服肿瘤细胞对MTX的耐药性，达到治疗的目的。
大剂量甲氨蝶呤治疗成人骨肉瘤的血药浓度监测分析
最 小值 为 ２４ ３ ｘ ｏ Ｌ 最 大 值 为 ９９ ６ ｘ Ｌ ４ ． １ｔ ｌ ， ｍ ／ ２ ． ８ｉ ／ ｍｏ Ｌ ４ｈ血药 浓度 为 （６ １ ５ ５ ）ｘ ｏ Ｌ， 。２ ． １４ ．９ ｔ ｌ 最小 值 － ｍ ／ 为 ０ ７ ￣ｏ Ｌ 最 大 值 为 ２ ．４Ｉ ｏ Ｌ ． ３ｐ ｌ ， ｍ ／ ８ ２ ｍ ｌ 。血 药 浓 ｘ ／ 度 差异 不但 存在 于个 体 之 间 ， 存 在 于 不 同 时 间之 也
早破等 ， 多为引起新生儿窒息的高危因素 ， 均增加 了 心 肌损 伤发 生 的可 能性 。早产 儿 除发 生黄疸 概率 较
高 以外 ， 同 时有多 种合 并症 ， 宫 内窘 迫 、 常 如 窒息 、 肺 炎 、 内出血 、 肿症 等 ， 多或少 有缺 氧 的存在 ， 颅 硬 或 因 而不 能除外 心 肌酶 的增 高 与 缺 氧有 关 ， 至有 时 缺 甚 氧 是 心肌 酶升 高 的 主要 影 响 因素 。 因此 ， 早 产 儿 对
１ ３． ７
高 ， 早产 儿 在判 定 心肌 酶对 心 肌 损 伤 的 意义 时要 故
考 虑 黄疸 的影 响 。
目前 ， 产 的原 因仍有 许多 不 明之处 ， 早 母体 因素 可能 起 主要作 用 。常见 如母 亲在 孕期 患有 妊娠 高血 压 综 合征 、 重贫 血 、 严 营养 不 良及 急性 感 染 等 疾 病 ， 以及 前置 胎盘 、 胎盘 早剥 、 带过 短 、 水过 多 、 脐 羊 羊膜
ｈ血 药浓 度高 于安全 值 ， ２ ４ 药浓 度均 低于 与 ４、８ｈ血 安全 值 的患者 相 比 ， 肝功 能损 害级 别增 加 ， 示 曾有 提
大剂量甲氨喋呤化疗的不良反应及护理策略
大剂量甲氨喋呤化疗的不良反应及护理策略【摘要】目的介绍大剂量甲氨喋呤在临床化疗中的护理措施，指导护理人员有效护理高剂量甲氨喋吟化疗患者，以预防或减轻因高剂量甲氨喋呤化疗所致的不良反应，改善患者的生活质量。
方法对2008年1月至2011年6月本科收治的应用大剂量甲氨喋呤化疗后出现的各种不良反应患者进行回顾性分析。
结果护士能够正确按医嘱为患者实施给药治疗，针对患者出现的不良反应实施合理的护理干预。
结论患者大剂量甲氨蝶呤化疗前后有效的护理措施可减少不良反应的发生，使患者治疗安全、有效进行。
【关键词】大剂量甲氨喋呤；不良反应；护理甲氨蝶呤（MTX），又称氨甲蝶呤，化学结构与叶酸相似，叶酸拮抗剂，抗代谢药物，常规剂量是30～40 mg/m2，大剂量是20 mg/kg/次或≥1 g/m2/次，大剂量甲氨蝶呤（HDMTX）长时间作用于肿瘤细胞能克服肿瘤细胞对甲氨蝶呤的耐药性而达到治疗目的。
HDMTX是临床治疗急淋白血病、非霍奇金淋巴瘤、骨肉瘤等恶性肿瘤的方法之一。
患者在HDMTX化疗后会出现不同程度的骨髓抑制、胃肠道反应、消化道黏膜炎、肝功能损害、肾功能损害、皮肤异常等毒副作用，如果不加强予以预防、发生后未正确的治疗和护理，不仅会增加患者痛苦和经济负担，影响了治疗效果，使患者丧失治疗的信心，甚至导致死亡，因此有效的护理对保证患者安全、有效完成治疗具有重要意义。
1 临床资料34例接受HDMTX的患者系2008年1 月至2012 年12月本科住院患者，其中恶性淋巴瘤30 例，骨肉瘤4例。
男18 例、女16例，年龄7～63 岁。
出现不良反应是：34例均有不同程度的恶心、呕吐，12例出现1～3度骨髓抑制、8例出现口腔黏膜炎。
2 护理措施21 对护士进行HDMTX治疗的相关知识培训HDMTX治疗肿瘤是本科2007年开展的新治疗方法，在开展本治疗方案前，为了给患者提供正确的护理，对病区全体护士进行了相关知识的培训，使每个护士都能熟练掌握药物的配制、治疗方法、病情的观察、患者的健康教育等护理技能。
大剂量甲氨喋呤化疗不良反应的观察
大剂量甲氨喋呤化疗不良反应的观察
王千山;解海容
【期刊名称】《临床和实验医学杂志》
【年(卷),期】2006(5)3
【摘要】近年来,大剂量甲氨喋呤（HD-MTX）的应用在提高急性淋巴细胞白血病（ALL）和恶性淋巴瘤的缓解率及延长生存期方面起着重要作用,为此我们观察了自2000年1月～2004年8月在我院住院的40例次HD-MTX化疗病人的不良反应,并与既往应用29例次中剂量甲氨喋呤（ID-MTX）化疗的病例进行了对比分析,并报告如下.
【总页数】1页(P278)
【作者】王千山;解海容
【作者单位】朝阳市第二医院,辽宁,朝阳,122000;朝阳市第二医院,辽宁,朝
阳,122000
【正文语种】中文
【中图分类】R5
【相关文献】
1.大剂量甲氨喋呤联合多药治疗骨肉瘤的毒副反应观察及护理干预 [J], 孟娜
2.大剂量甲氨喋呤化疗不良反应的防治与护理 [J], 孙家君;辛爱华;冯连桂
3.大剂量甲氨蝶呤化疗不良反应的观察与护理 [J], 束华;刘伟
4.吡喃阿霉素联合大剂量甲氨喋呤治疗淋巴系统恶性肿瘤的效果观察及对患者炎性因子水平的影响 [J], 郭莉;丁珊珊;梁霄;李姗;胡欣
5.混合维生素制剂治疗淋巴瘤患儿大剂量甲氨喋呤化疗后口腔溃疡的效果观察 [J], 宋伟娜
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甲氨蝶呤副作用
甲氨蝶呤副作用
甲氨蝶呤是一种抗代谢药物，用于治疗某些癌症和自身免疫性疾病。
然而，它也可能引起一些不良反应。
以下是一些常见的甲氨蝶呤的副作用：
1. 恶心和呕吐：许多患者在使用甲氨蝶呤期间报告了恶心和呕吐的症状。
这可能是由于药物对消化系统的刺激作用引起的，但通常可以通过同时服用抗恶心药物来缓解。
2. 脱发：甲氨蝶呤也被观察到可能导致脱发的副作用。
这是由于药物对毛囊细胞的影响，通常在停止用药后会逐渐恢复。
3. 骨髓抑制：甲氨蝶呤可能会对骨髓功能产生抑制作用，导致贫血、易出血和感染等问题。
定期进行血液检查以监测血细胞计数是非常重要的。
4. 肝毒性：少数患者可能会出现肝功能异常的副作用，如肝酶升高。
这需要定期进行肝功能检查。
5. 皮肤反应：与其他化疗药物一样，甲氨蝶呤也可能引起皮肤反应，如皮疹、潮红和瘙痒等。
请注意，上述副作用并非所有患者都会出现，而且可能会因个体差异而有所不同。
在使用甲氨蝶呤之前，务必咨询医生，并遵循其建议。
大剂量甲氨蝶呤在淋巴瘤中的应用及其解救方式的研究
大剂量甲氨蝶呤在淋巴瘤中的应用及其解救方式的研究目的观察大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）及亚叶酸钙（CF）不同应用方式在淋巴瘤患者中的疗效和毒副作用。
方法回顾性分析2010年1月～2014年12月于我院应用HD-MTX化疗的淋巴瘤患者83例，根据用药方式不同分为两组，一组为甲氨蝶呤静脉点滴4h，结束6h后开始解救，简称短期早解救组，二组为甲氨蝶呤持续静脉滴注24h，结束12h后开始解救，简称长期晚解救组，对比两组患者的疗效及毒副作用。
结果两组患者化疗有效率分别为85.0%（34/40）和65.1%（28/43），差异有统计学意义（P=0.037），短期早解救组Ⅲ～Ⅳ级消化道反应发生率、白细胞下降率、血红蛋白下降率、血小板下降率、粒缺并感染发生率均较长期晚解救组低，差异具有统计学意义（P＜0.05）。
结论大剂量甲氨蝶呤短期早解救在淋巴瘤患者应用中疗效好，且毒副作用较长期晚解救组少，值得临床推广。
[Abstract] Objective To observe the curative effects and toxic side effects of different application methods of high-dose methotrexate （HD-MTX）and calcium folinate （CF）in the treatment of lymphoma. Methods 83 patients with lymphoma who were received HD-MTX chemotherapy in our hospital from January 2010 to December 2014 were retrospectively analyzed and they were allocated to two groups according to medication methods. The first group as short-term early rescue group was received methotrexate intravenous drip for 4 hours and started to rescue after 6 hours. The second group as the long-term late rescue group was received methotrexate by continuous intravenous drip for 24 hours and started to rescue after 1 hour. The curative effects and toxic side effects of two groups were compared. Results Chemotherapeutic effective rates of two groups were 85.0% （34/40）and 65.1% （28/43）respectively，and the difference was statistically significant（P=0.037）. Level ⅢtoⅣdigestive tract reaction rate，the decreasing rate of white blood cells，the decreasing rate of hemoglobin，the decreasing rate of platelet，agranulocytosis and infection incidence rate were all lower than those in the long-term late rescue group，the differences were statistically significant（P＜0.05）. Conclusion Short-term early rescue of high-dose methotrexate in treatment of patients with lymphoma has a good curative effect and less toxic side effects which are lower than those in the long-term late rescue group. It is worthy of clinical promotion.[Key words] Methotrexate；Calcium folinate；Malignant tumor；Chemotherapy甲氨蝶呤（MTX）属于抗代谢类抗肿瘤药物，通过抑制二氢叶酸还原酶起抗肿瘤作用，可以透过血脑屏障进入中枢，因此，大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）是治疗淋巴瘤及预防淋巴瘤中枢转移的主要药物之一[1]。
长期大量使用甲氨蝶呤的不良反应
在我们日常生活中，有很多患者在治疗疾病期间，可能是需要长期的服用某一种药物来进行治疗，但是有些药物如果长期服用的话，可能会出现不良的反应，甲蝶呤为治疗强直性脊柱炎常用药物之一，具有较好的治疗效果，但长期大量使用会带来一系列的不良反应。
患者在使用药物时，要密切观察自身反应，以降低药物带来的不良影响，长期大量使用甲氨蝶呤的不良反应有哪些?我们来了解一下吧。
1、长期服用甲氨蝶呤的不良反应，会损害胃肠道，患者常出现食欲减退、恶心、呕吐、口唇溃疡、口腔炎、咽炎、腹痛、腹泻、消化道出血等胃肠道不适症状，其中食欲减退最常见;偶见出血性肠炎。
2、长期服用甲氨蝶呤会导致骨髓抑制，主要表现为白细胞和血小板的减少，导致不同程度的贫血，严重时可出现全血下降、皮肤或内脏出血，肝功能损伤，体现在黄疸、丙氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶等增高，长期大量使用可导致肝细胞坏死、脂肪肝甚至肝硬化。
3、长期服用甲氨蝶呤，会影响肾功能，呼吸系统损伤，患者可表现咳嗽、气短等不适，严重时可出现肺纤维化或肺炎，皮肤损伤，长期大量使用甲氨蝶呤可使患者皮肤发红，出现皮疹及瘙痒感，其他损伤，患者出现脱发;白细胞降低可诱发感染。
抗肿瘤药物的常见不良反应与处置对策
抗肿瘤药物的常见不良反应与处置对策Ⅰ目的为安全、正确地使用肿瘤化学治疗药物Ⅱ范围适用于全院各临床科室、药学部、医务部。
Ⅲ规程一、局部反应有些刺激性较强的抗肿瘤药，如长春碱类、葸环类、丝裂霉素和氮芥：等使用不当可引起严重的局部反应，使用时应予重视，预防为主和及时处理十分重要。
（一）栓塞性静脉炎：其表现为注入化疗药所用的静脉部位疼痛、皮肤发红，以后沿静脉皮肤色素沉着、脉管呈索条状变硬和导致静脉栓塞。
处理：为预防静脉炎的发生，应避免直接推注药物，而将化疗药物稀释后静注或静滴，然后采用生理盐水或5%葡萄糖充分冲洗输液血管，以减轻药物对静脉的刺激。
如需多次用药或患者静脉过细，均可采用锁骨下静脉穿刺法，将导管插入上腔静脉，则不会引起静脉炎，并可保留导管，使患者减少多次穿刺之痛苦，提高其的生活质量。
（二）局部组织坏死：当刺激性强的化疗药漏人皮下时，即可引起局部皮下组织的化学性炎症，表现为漏药局部红肿、疼痛严重，可持续2-3周。
如漏药当时未作处理，则可引起局部皮肤坏死、形成溃疡，需待数月溃疡才能愈合。
处理：1.及时发现：当化疗药漏于皮下时患者即刻感到局部明显疼痛，此时应立即停注药物，用生理盐水冲洗完输液管道内的化疗药物，拔出针头，重新选择其他血管穿刺输液；2.及时处理：用生理盐水作局部皮下注入，以稀释化疗药的浓度，并用2％普鲁卡因局部封闭，然后根据化疗药物的特性予以冷敷或热敷。
（三）抗肿瘤药静脉外渗的处理静脉滴注或推注化疗药物时，如果使用不当，可使药物外渗到皮下组织，轻者引起红肿、疼痛和炎症，严重时可致组织坏死和溃疡，较长时间不愈合，给患者带来痛苦。
因此，医务人员应了解药物外渗的原因、预防及处理方法，而后两项十分重要。
1.药物外渗的预防，具体措施如下：1.1化疗前应识别是发疱性还是非发疱性药物。
1.2输注化疗药的人员应受过专门训练或取得从事化疗的证明，按制定的方案进行化疗。
1.3以适量稀释液稀释药物，以免药物浓度过高。
三例大剂量甲氨喋呤引起严重不良反应病例分析
三例大剂量甲氨喋呤引起严重不良反应病例分析【摘要】我院3例肿瘤患者在行含大剂量甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）化疗方案后出现：骨髓抑制并肝肾功能损害、肝功能异常并皮疹、肾毒性并黏膜损害等严重不良反应，其中1例最终因抢救无效引起死亡，另外2例根据MTX 血药浓度给予及时调整解救剂量、次数，对出现不良反应对症处理均好转出院。
我们认为，在使用大剂量MTX时，应严密观察，针对患者实施个体化治疗，采取积极有效综合防治措施来应对其严重不良反应。
【关键词】大剂量；甲氨蝶呤；不良反应0 前言有学者预测，我国今后20年恶性肿瘤发病和死亡情况，无论男性还是女性，发病数和死亡数均呈现上升趋势，每10年发病数将各增加约100万例[1]。
大剂量甲氨蝶呤MTX指用药剂量超过1.0g/m2[2]，目前大剂量MTX对多种恶性肿瘤疗效显著，如急性淋巴细胞白血病、骨肉瘤、恶性淋巴瘤、头颈部恶性肿瘤、非霍奇金淋巴瘤等，同时也带来严重副作用，主要有骨髓抑制，肝、肾毒性，黏膜炎，胃肠道等，甚至引起死亡。
现将我院3例大剂量MTX化疗后引起严重不良反应病例（骨髓抑制并肝肾功能损害1例，肝功能异常并皮疹1例，肾毒性并黏膜损害1例），报道如下。
1 病例摘要例一：患者甲，22岁，“左小腿上段前侧肿胀疼痛20余天，检查发现左胫骨上段病变8天”，于2012年10月23日入我院，经活检后病理学诊断确诊为“左胫骨骨肉瘤”，无药物过敏史，实验室检查：血常规、肝、肾功能正常。
化疗前一日起行水化3.5L/天及碱化尿液处理，10月27日先后给予MTX12g+5%葡萄糖氯化钠注射液500mL、长春新碱注射液2mg+5%葡萄糖氯化钠注射液500ml静脉滴注化疗，化疗结束后给予亚叶酸钙注射剂（Calcium folinate，CF）0.015g肌注，q6h，共解救12次，复查各项结果正常，生命体征平稳后出院。
11月2日（化疗后第6天）患者因发热再次入院，查体：体温：37.4℃，脉搏：90次/分，呼吸：18次/分，血压：131/84mmHg，口唇皮肤可见散在溃烂，颈部、胸前、四肢散在瘀、瘀点，尾骶部褥疱，肛周皮肤破溃，双下肢凹陷性水肿，实验室检查：血常规：WBC：2.47G/L，LYM：0.54G/L，NEU：1.80G/L，RBC：4.59T/L，PLT：90 G/L；肝功能：IBIL：6.00umol/L，DBIL：38.6umol/L，TBIL：44.6umol/L，AST/ALT：0.8，AST：470.5U/L，ALT：617.5U/L；肾功能：CR：695umol/L，UA：992 umol/L，BUN：27.2 mmol/L。
甲氨蝶呤临床常见不良反应及其应对方法
表现为恶心 、 呕吐 、 胃炎及腹泻 。沈阳市血液病及肿瘤研究重
点实验 室顾 敏等 ［ １ ］ 曾报道 ： 在使用 大剂量 甲氨蝶 呤治 疗儿童 急 性 淋 巴 细胞 白血 病 时 ， １ ５ ７例 次 患 儿 治疗 中有 ３ ７例 次 （ ２ ３ ． ６ ％） 发生 不 良反应 ， 其中 ２ ／ ３以上表 现为 口腔黏膜 损害
无法忍受 ， 溃疡融合成片 ， 不能进食 ） 口腔溃疡。使用该院 自 制 口腔护理膏 。 １ ０ ｄ 后痊愈 。 护理膏具体制法如下 ： 用无菌 的
小瓶 ， 容量 １ ０ ｒ Ｉ ｌ ｌ ， 制霉 菌素 １ ． ０ ｇ ， 复合维生 素 Ｂ ２ Ｏ ｍｇ ， 甲硝
唑０ ． ４ ｇ （ ｏ ． ２ ｇ ， 片） ， 将 药片碾碎 ， 加入蒙脱石散 １ ｇ ， 利多卡 因
泄延迟 后消化道 不 良反应 明显增加 ， 这与文献 ［ ２ ， ３ ］ 报 道是
一
黏膜损害是 使用 甲氨蝶 呤进行化疗 时最易 发生 的不 良 反应 ， 一般 出现在用药后的 ３ ～ ７ ｄ ， 其 中口腔溃疡是最常见 的
黏膜损害。患者发生 口腔黏膜溃疡后 ， 不仅增加痛苦 ， 而且影 响食欲 ， 严重的甚至可继发感染 ， 危及生命 。沈阳市血液病及
致的 。
肿瘤研究重点实验 室顾敏等［ － ］ 在报道使用大剂量 甲氨蝶呤治 疗儿童急性淋 巴细胞 白血病时 。 患儿除 出现较大数 量的 胃肠 道反应外 ， 也有多起 发生 口腔黏膜损 害。河北 杨祺等［ ｓ ］ 曾报
道： ４例男患儿在大剂 量使用 甲氨蝶呤后 发生 Ⅳ度 （ 疼痛剧烈
使用 甲氨蝶 呤出现胃肠道 不 良反应时 ， 大部分 的患者可 通过调整剂量或 改变给药方法加以控制 ， 无 需停药。严重时
大剂量甲氨蝶呤治疗骨肉瘤29例
大剂量甲氨蝶呤治疗骨肉瘤29例陆华;程道海;张赞【摘要】目的了解高剂量甲氨蝶呤(MTX)治疗骨肉瘤的血药浓度,分析骨肉瘤患者应用MTX情况.方法采用回顾性调查方法,分析采用高剂量MTX方案治疗骨肉瘤的29例患者MTX血药浓度及其临床资料,比较汉族和壮族患者临床表现和用药情况.结果 MTX平均剂量(15.86± 1.43)g,给药后10 min MTX平均血浆浓度(801.95±237.35) μmol·L-1,12次亚叶酸钙解救后MTX平均血浆浓度(0.12±0.11).μmol·L-1.汉族和壮族患者MTX剂量、给药后10 min血浆MTX浓度和不良反应差异无统计学意义,12次亚叶酸钙解救后,血浆MTX浓度差异有统计学意义,但均处于安全范围内.结论大剂量MTX和亚叶酸钙解救治疗骨肉瘤安全有效,汉族与壮族患者给药剂量和血浆浓度差异无统计学意义.【期刊名称】《医药导报》【年(卷),期】2012(031)011【总页数】3页(P1451-1453)【关键词】甲氨蝶呤;骨肉瘤;血药浓度【作者】陆华;程道海;张赞【作者单位】广西医科大学第一附属医院药剂科,南宁530021;广西医科大学第一附属医院药剂科,南宁530021;广西医科大学药学院,南宁530027【正文语种】中文【中图分类】R979.1;R73甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)广泛用于临床肿瘤治疗，该药对二氢叶酸还原酶有强抑制作用，大剂量－加亚叶酸钙(high-dosagamethotrexate+calcium leucovorin，HD-MTX-CFR)是骨肉瘤主要治疗方法[1]。
HD-MTX-CFR的机制为:MTX作为叶酸还原酶抑制药，主要抑制二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸不能还原成具有生理活性的四氢叶酸，从而使嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的生物合成过程中一碳基团转移受阻，导致DNA生物合成受到明显抑制。
大剂量MTX化疗
2. 为了预防口腔粘膜溃疡，应做到；
1) 保持口腔清洁，每天早中晚先用软毛刷刷牙，每餐后及时 漱口；
2) 遵医嘱在MTX输入1h后，用甲酰四氢叶酸钙(CF） 15mg ＋生理盐水500ml配成的漱口液漱口，每15分钟一次，连 用4天，如溃疡已经发生，CF漱口时间延长至溃疡全部愈 合；
2.口腔粘膜溃疡
口腔黏膜细胞具有细胞周期短、增值较快 的特点，易受化疗药物的影响而产生黏膜 炎甚至黏膜溃疡。口腔黏膜损伤一般在治 疗开始的第2~3天出现，先表现为口咽干燥、 口角炎、口腔黏膜红斑疼痛，然后发生溃 疡，轻者3~5d愈合，重者5~10d愈合。患 者未出现口腔溃疡。
3.肝功能损害
• 大剂量使用MTX时，由于药物或其代谢 产物直接作用引起肝细胞损害，呈现出一 过性肝损害表现．可有乏力，血清转氨酶 升高，胆汁淤积性黄疸等，停药后恢复正 常。因此，应向病人做好宣教解释工作， 同时在化疗治疗中经常检查肝功能，注意 观察巩膜、皮肤有无黄染，遵医嘱给予保 肝药物以促进保肝药物以促进肝功能恢复。 该患者未出现严重肝功能损害。
但对已存在的甲氨喋呤神经毒性无明显反应。
• 规格 25mg/支。
பைடு நூலகம்
• 用法用量 作为甲氨喋呤的“解救”疗法， 本品剂量最好根据血药浓度测定。一般采 用的剂量为按体表面积9mg~15mg/m2，肌 注或静注，每6小时1次，共用12次
• 不良反应 很少见，偶见皮疹、荨麻疹或哮 喘等其他过敏反应。
• 禁忌症 恶性贫血或维生素B12缺乏所引起
3) 如因口腔溃疡不能进食者，可用2%利多卡因溶液漱口或 用2%利多卡因将CF、维生素B2调成糊状涂抹患处，以减 轻疼痛，鼓励进食。避免食用酸辣、鱼虾等对口腔粘膜有 刺激性、易创伤的食物。
骨肉瘤患者行大剂量甲氨蝶呤化疗后肝功能异常及与血药浓度的相关性分析
•临床药学-骨肉瘤患者行大剂量甲氨蝶呤化疗后肝功能异常及与血药浓度的相关性分析袁桂艳，刘焕君，李荣，郭瑞臣(山东大学齐鲁医院药学部，山东济南250012)摘要：目的分析骨肉瘤患者大剂量甲氨蝶吟化疗肝功能异常及其血浓度分布特点，探讨肝肝功能异常与甲氨蝶吟血浓度的相关性。
方法回顾性收集30例骨肉瘤患者大剂量甲氨蝶吟化疗肝功能指标及化疗后0、24、48和72h的甲氨蝶吟血浓度，统计分析化疗后肝功能异常情况及其与甲氨蝶吟不同时间点血药浓度的相关性。
结果大剂量甲氨蝶吟化疗后肝功能异常总发生率为84.62%，n级及n级以上占44.23%；化疗后肝功能指标ALT、AST与甲氨蝶吟化疗后0h和24h的血药浓度呈正相关，而与48h和72h血药浓度相关性不大。
结论大剂量甲氨蝶吟化疗引起的肝功能异常发生率高，0h和24h血药浓度与大剂量甲氨蝶吟化疗引起的肝功能异常具有显著相关性。
关键词：骨肉瘤；大剂量甲氨蝶吟;肝功能异常；血药浓度中图分类号：R969.1文献标识码：A文章编号：2095-5375(2021)05-0339-004doi：10.13506/ki.jpr.2021.05.012Correlation of liver function abnormality and plasma concentration of highdose methotrexate in patients with osteosarcomay[AN Guiyan,LHuan/un,L/Rong,G〃。
Ruichen(Department of Pharmacy,Qilu Hospital of Shandong University,丿inan250072,China)Abstract:Objective To analyze the characteristics of abnormal liver function and the distribution of plasma concentration of high dose methotrexate in patients with osteosarcoma,and to explore the correlation between abnormal liver function and plasma concentration of methotrexate.Methods The liver function and plasma concentration of methotrexate at 0,24,48and72h of30patients with osteosarcoma treated with high dose methotrexate were collected retrospectively.The correlation of liver function abnormality and plasma concentration of methotrexate at different time points were statistically analyzed.Results The total incidence of liver function abnormality after high dose methotrexate chemotherapy was 84.62%,including44.23%of grade n and above.ALT and AST were positively correlated with plasma concentration of methotrexate at0h and24h after chemotherapy,but not correlated with plasma concentration of methotrexate at48h and72h.Conclusion The incidence of liver function abnormality induced after high dose methotrexate chemotherapy is very high. The plasma concentration of methotrexate at0h and24h was significantly correlated to liver function abnormality inducedby high dose methotrexate chemotherapy.Key words：0steosarcoma;High dose methotrexate;Liver function abnormality;Plasma concentration骨肉瘤(osteosarcoma)是起源于间叶组织，并以能产生骨样组织的恶性梭形基质细胞为特征的恶性肿瘤，是目前全世界范围内最常见的原发性恶性骨肿瘤之一[1],好发于儿童和青少年，约70%发生在10~20岁，传统手术治疗5年生存率低，约为10%~20%[2-3]，手术和化疗相结合使5年生存率提升至50%~60%⑷,并能控制远处转移，增加保肢概率。
大剂量甲氨蝶呤多药联合化疗方案治疗骨肉瘤的临床观察
62中国处方药 第17卷 第4期·疗效评价·在临床中骨肉瘤是一种比较常见的骨原发恶性肿瘤，对患者采用化疗方法进行治疗，5年生存率较高，尤其是伴随大剂量多药联合化疗在临床中的广泛使用，使得骨肉瘤患者的5年总生存率可达到60%～70%。
虽然常规化疗在骨肉瘤治疗中发挥了重要作用，但是大剂量多药联合化疗达到的临床效果、生存率依然具有不同统计结果[1]。
本文选取64例骨肉瘤患者，探讨大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）多药联合化疗方案治疗效果，报道如下。
1 资料与方法1.1一般资料选取2014年2月～2015年6月期间收治的64例骨肉瘤患者，按照就诊顺序单双号分成观察组与对照组，单数入观察组，双数入观察组，每组32例。
患者均经组织病理诊断为骨肉瘤[2]。
对照组中，男19例，女13例；年龄42～60岁，平均（56.38±0.93）岁；部位：尺骨上端骨肉瘤13例，胫骨上端骨肉瘤10例，股骨上端骨肉瘤9例。
临床分期：Ⅱa期13例，Ⅱb期12例，Ⅲ期7例。
观察组中，男20例，女12例；年龄42～60岁，平均（56.43±0.84）岁；部位：尺骨上端骨肉瘤14例，胫骨上端骨肉瘤9例，股骨上端骨肉瘤9例。
临床分期：Ⅱa期14例，Ⅱb期11例，Ⅲ期7例。
两组患者的基础资料比较无显著差异（P＞0.05），具有可比性。
1.2方法对照组患者给予顺铂（江苏豪森药业集团有限公司，国药准字H20040813，规格6 ml∶30 mg）治疗，使用剂量80 mg/m2，经静脉滴注治疗，每天1次。
观察组患者在对照组患者治疗的基础上应用HD-MTX 治疗，甲氨蝶呤（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H32026443，规格0.1 g）使用剂量6.0～8.0 g/m2，静脉滴注6 h 治疗；然后在完成后4 h予以亚叶酸钙（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H32022391）进行解救，肌内注射，一般使用剂量为体表面积9～15 mg/m2，6～8 h每次，连续使用2 d，一直到甲氨蝶呤血清浓度低于5×10-8 mol/L。
中国大剂量甲氨蝶呤循证用药指南(2022版)
中国大剂量甲氨蝶呤循证用药指南(2022版)大剂量甲氨蝶呤（high-dose methotrexate，HDMTX）指甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）的给药剂量大于500mg/m2，常用于急性淋巴细胞白血病（acutely mphoblastic leukemia，ALL）、非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）、骨肉瘤等疾病的一线化疗。
目前，HDMTX在临床治疗中存在较高的用药风险，且毒副作用表现出显著的个体差异，其相关代谢酶基因检测以及血药浓度监测时机、目标浓度等个体化用药方面亟待规范。
《中国大剂量甲氨蝶呤循证用药指南》（以下简称“指南”）是一部由北京大学第三医院药剂科发起，经中国药理学会治疗药物监测研究专业委员会批准制订，由中国药学会循证药学专业委员会、中国循证医学中心和推荐意见分级的评价、制定与评估（GRADE）中国中心提供方法学支持的临床实践指南。
指南的使用人群为临床医师、药师、护师和其他相关者，目标人群为接受HDMTX 治疗的血液恶性肿瘤或骨肉瘤患者。
指南项目组成员包括指导委员会、共识专家组、制订工作组以及外审专家组。
其中，指导委员会负责指南的重要决策，审核并批准推荐意见和指南发布；共识专家组由临床药学、血液肿瘤学、骨肿瘤学、循证医学及药物经济学等多学科专家组成，负责临床问题的确定与推荐意见共识的达成。
2017年5月，指南在国际实践指南注册平台上进行注册，注册号为IPGRP-2017CN021。
指南项目组严格遵从临床实践指南的最新定义与世界卫生组织指南制订的方法学规范，在系统分析、梳理2.5万余篇研究证据的基础上，对HDMTX药物治疗证据进行了循证评价和定性、定量整合，采用GRADE方法进行证据质量评价与推荐意见强度分级，并考虑了国内7家医院共计124例患者的意愿[3]，经过9家医院共计48位专家同行的外部评审后完成制订，最终形成了涵盖临床用药全流程的28条推荐意见，涉及用药前评估、预处理与常规给药方案、治疗药物监测（therapeutic drug monitoring，TDM）、亚叶酸钙解救、不良事件管理等。
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收稿日期:2008209225作者简介:王翌庆(19782),女,浙江绍兴人,杭州市第三人民医院主治医师,硕士生,从事临床肿瘤研究.3通讯作者大剂量甲氨蝶呤多药联合治疗骨肉瘤不良反应的处理和分析王翌庆,丁克峰3(浙江大学医学院附属第二医院肿瘤科,浙江杭州310009)摘要:目的 探讨大剂量甲氨蝶呤(HD 2M TX )多药联合治疗骨肉瘤不良反应的解救措施。
方法 观察36例骨肉瘤患者82例次接受含HD 2M TX 多药联合化疗及预处理和解救措施下的反应及肝肾功能、血尿常规、心电图等的变化。
结果 所有患者均出现各种不同程度的化疗反应,主要为骨髓抑制(100.0%)、胃肠道反应(100.0%),肝功能损害(63.9%),经处理后全部好转完成化疗。
结论 给予严格的保护和解救措施,含HD 2M TX 多药联合化疗是安全和有效的。
关键词:骨肉瘤 药物疗法;甲氨蝶呤 投药和剂量;甲氨蝶呤 副作用;抗肿瘤联合化疗方案 治疗应用中图分类号:R 738.1 文献标识码:A 文章编号:100121692(2009)0420407204 20世纪70年代起,化疗药物开始应用于骨肉瘤患者并不断完善,在治疗中取得了显著疗效。
目前,多柔比星(阿霉素,ADM ),顺铂(DD P ),大剂量甲氨蝶呤(HD 2M TX )及异环磷酰胺(IFO )等药联合化疗成为了骨肉瘤化疗中的常用方法,使骨肉瘤的5年总生存率提高到60%～76%[122]。
然而联合化疗的不良反应强,其中单用HD 2M TX 的化疗致死率就接近6%[3],且化疗的各种不良反应使给药间隔延长会影响治疗强度;所以骨肉瘤化疗不良反应的防治和化疗的安全性就成为了临床日益关心的问题。
现将采用HD 2M TX 多药联合化疗的36例骨肉瘤患者的不良反应临床观察结果报道如下。
1 对象和方法1.1 对象 浙江大学医学院附属第二医院2007年7月-2008年7月收治的36例患者均经病理证实为骨肉瘤,并均为初治。
其中男性22例,女性14例,年龄7～38岁,平均1817岁,中位年龄17岁。
发生部位肱骨上段10例,股骨上段10例,股骨下段12例,胫骨上段4例。
Ennek ing 外科分期: B 期30例, A 期6例。
病理分型:成骨细胞型29例,成软骨细胞型3例,其他类型4例。
1.2 方法 化疗方案:(1)M TX 2M TX 2DD P ADM 方案:M TX 12g m 2(儿童),8g m 2(成人)第1、第8天;DD P 90～120m g m 2第15天;ADM 60m g m 2第17天,每31天重复。
(2)M TX 2IFO 2DD P ADM 方案:M TX 12g m 2(儿童),8g m 2(成人)第1天;IFO118～2.0g m 2第8-12天;美司钠(m esna )360m g m 2与IFO 同时注射,以后第5、8、11、14、17小时各注射1次;DD P 90～120m g m 2第19天;ADM 60m g m 2第21天,每35天重复。
第一种方案化疗后经手术或临床疗效评价不达标者改用第二种方案化疗。
所有患者治疗前血常规、肝肾功能、心电图均正常。
在化疗前须行PCV 或P I CC 置管防止化疗渗出,在化疗开始脱发时就剃去头发,以免脱发影响PCV 卫生。
化疗前半小时使用中枢止吐药物;化疗同时使用抑酸剂护胃;使用甘利欣250mL 静滴1次 日护肝。
化疗期间不使用抗生素,必须使用则忌与青霉素,二新霉素配伍。
化疗当天开始行口腔护理2次 日,5%碳酸氢钠漱口4～6次 日。
记24小时尿量并测尿pH 值,保持24小时尿量>2500mL 。
M TX 化疗及化疗后2天水化及碱化尿液,除化疗药外每日静脉补液2000mL ,5%碳酸氢钠静滴2 日,保持尿液pH 值>6.4。
M TX 化疗时加入生理盐水1000mL 中,静脉滴注控制在6小时内。
滴完后18小时开始用四氢叶酸(CF )片解救:CF 片15m g 口服,间隔6小时,共12次。
监测24、48、72小时M TX 血药浓度、血常规、肝、肾功能、电解质、心电图。
2 结 果36例患者共行M TX2M TX2DD P ADM方案完整化疗74周期,M TX2IFO2DD P ADM方案8周期,其中每例患者至少完成[M TX2M TX2DD P ADM 方案和(或)M TX2IFO2DD P ADM方案]1周期。
化疗后36例患者均出现了各种不同程度的不良反应。
经有效防治,本组病例发生的不良反应全部好转且完成化疗,无死亡病例。
2.1 血液性毒性(见表1)表1 M TX-M TX-DD P ADM方案和(或)M TX-IF O-DD P ADM方案化疗的血液性毒性(例,%)血液性毒性分 级度 度 度 度合计白细胞减少1(2.8)9(25.0)16(44.4)10(27.8)36(100.0)血红蛋白下降4(11.1)6(16.7)19(52.8)6(16.7)35(97.2)血小板下降1(2.8)1(2.8)10(27.8)12(33.3)24(66.7) 血液性毒性出现在M TX化疗后4-5天或整个疗程结束后7天。
主要采用粒细胞2集落刺激因子及粒细胞2巨噬细胞集落刺激因子皮下注射治疗,必要时输成分血治疗。
度白细胞减少者有感染或有高热症状者联用泰能及氟康唑,同时床边隔离、紫外线消毒,住单独病房或转层流室治疗。
普通患者出现 度以上骨髓抑制情况后及时治疗,曾经出现 度以上骨髓抑制的患者在化疗药物使用48小时后即行预防性治疗。
治疗3-5天逐惭恢复,严重者7-14天恢复正常。
2.2 非血液性毒性(见表2)表2 M TX-M TX-DD P ADM方案和(或)M TX-IF O-DD P ADM方案化疗的非血液性毒性(例,%)非血液性毒性分 级度 度 度 度合计恶心、呕吐11(30.6)15(41.7)6(16.7)4(11.1)36(100.0)腹泻2(5.5)2(5.5)0(0)0(0)4(11.1)口腔黏膜炎10(27.8)5(13.9)6(16.7)2(5.5)23(63.9)消化道出血5(13.9)2(5.5)2(5.5)0(0)7(19.4)谷丙转胺酶升高10(27.8)13(36.1)0(0)0(0)23(63.9)血尿、蛋白尿6((16.7)2(5.5)0(0)0(008(22.2)皮疹6(16.7)3(8.3)0(0)0(0)9(25.0)色素沉着4(11.1)2(5.6)0(0)0(0)6(16.7)心脏毒性11(30.6)5(13.9)3(8.3)0(0)22(61.1)神经毒性1(2.8)0(0)0(0)0(0)1(2.8)2.2.1 消化道反应 多发生在化疗后2-5天。
呕吐亦发生在给药当天,连续给中枢止吐药至反应消失,重度呕吐临时注射甲氧氯普胺(胃复安)针治疗。
腹泻次数多者使用思密达治疗。
口腔溃疡者加用康复新漱口,锡类散外用,口服复B片及葡萄糖酸锌片治疗。
消化道出血者使用抑酸剂、止血、输血治疗。
出现症状后及时用药,5天内治愈。
2.2.2 肝毒性 发生在化疗后2-5天,大多为一过性肝功能异常,停药后很快恢复。
停药后仍有肝损害者持续以甘利欣护肝治疗,3-6天治愈。
2.2.3 肾毒性 本组病例均为轻度血尿及蛋白尿,无肌酐、尿素氮升高者。
定期复查后均好转。
2.2.4 皮肤毒性 皮疹出现在用药当天或用药后2 -5天,抗过敏处理后3-5天治愈。
色素沉着出现在化疗1月,化疗停止后半年左右逐渐褪去。
化疗后1月开始脱发,由于在化疗开始脱发时就要求患者剃去头发,故无法分级观察,总脱发率达100.0%。
化疗结束后1月头发再生。
2.2.5 心脏毒性 出现在化疗1月后,其中 度心脏毒性患者100.0%为窦性心动过速,1例(3313%)伴有T波改变。
出现症状后开始用药,2例使用倍他乐克片治疗2周后好转,1例使用倍他乐克片治疗至化疗结束后好转。
2.3 M TX中毒发生4例(1111%),其中使用HD2M TX156次,发生4次(2.6%)。
临床表现出现在使用M TX3-5天后,其各种并发症按前述各种不同症状对症处理。
4例中毒者, 2例72小时M TX血药浓度超标少,无症状,加用CF 15m g,间隔6小时,1天后M TX血药浓度即正常。
另2例72小时M TX血药浓度超标较多,中毒症状严重。
最严重者出现了 度骨髓抑制、 度口腔黏膜炎及消化道出血,该患者口唇黏膜渗血及张口受限所致无法进食长达1月余。
静滴CF针治疗至M TX 血药浓度下降到正常值后,又经过1月余的对症治疗后好转。
3 讨 论HD2M TX、IFO、DD P、ADM是骨肉瘤化疗中国际上公认的一线治疗药物,当这些药物单独使用时,反应率仅接近30%,而将这些药物联合使用时可以产生协同作用,有可能使体内的肿瘤坏死率达到100%[4]。
目前HD2M TX、IFO、DD P、ADM等药联合化疗成为了骨肉瘤化疗中的常用方法。
然而HD2 M TX化疗与骨肉瘤患者预后关系的影响因素,一直受到人们关注。
多数学者认为血峰浓度、平均血峰浓度、血浆药物浓度一时间曲线下的面积与组织反应程度及预后相关[526]。
但是B acci等[7]近期统计也得出平均血峰浓度与肿瘤组织坏死反应和无病生存率无关的结论。
此外,目前使用HD2M TX化疗仍有因M TX中毒引起死亡[829],也有因骨髓抑制粒细胞减少引起的死亡[10]。
故此使用含HD2M TX多药联合化疗的在骨肉瘤治疗中的地位存在争议,化疗是否安全有效,显得尤为重要。
本组采用含HD2M TX 多药联合化疗5年生存率达到60%以上,目前随访中生存时间最长者达14年,疗效与国际水平相仿[11212]。
且在各种防治措施下,目前含HD2M TX多药联合化疗的致死率已经远低于6%,而且多数不良反应是轻微可逆的,可以保证安全地使用大剂量的化疗药物和更强效的组合。
本组病例的 度、 度不良反应仅出现在血液学毒性和部分消化道反应,经有效防治,全部完成化疗,无死亡病例,安全性好。
在同样的防治措施下,与单药HD2M TX化疗不良反应比较本组多药联合化疗的病例在联合使用了DD P、ADM及IFO后有些不良反应的发生率及严重程度是更高的,其安全性不容忽视。
从血液学毒性看: 度及 度白细胞减少、血红蛋白下降及血小板下降的发生率分别达到26例(7212%)、25例(6914%)、22例(6111%),因粒细胞缺乏引起的发热率为20例次(2414%); 度血液学毒性在整个疗程结束后7-14天其发生率39例次(4716%)远高于M TX化疗后7天左右的发生率14例次(1111%);同时 度血液学毒性发生率也随着化疗周期的增加而增加,从第1周期的8例(2212%)到第4周期则出现率达13例(3611%)。