美国FDA仿制药的法规及审批程序

美国FDA仿制药的法规及审批程序

作者：余煊强（Lawrence X. Yu）博士（FDA华人，美国FDA仿制药审评部主管科学政策的部长。在美国致力于仿制药新审评政策的研究，并且是质量源于设计（QbD）理念的发起者、倡导者和执行者。兼任美国药学科学家协会（AAPS）物理药学和生物药剂学分会的主席，AAPS杂志副主编等职）

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FDA鼓励使用ICH CTD格式提交仿制药申请文件。FDA对仿制药的技术审评包括化学、生产、控制、生物等效性以及标签说明书。

FDA仿制药部（OGD）

FDA隶属于美国政府的卫生和福利部。由9个部门组成：药物审评和研究中心（CDER）；生物制品审评和研究中心(CBER)；器械和辐射健康中心(CDRH)；食品安全和应用营养中心(CFSAN)；兽药中心(CVM)；国家毒理学研究中心(NCTR)；局长办公室(OC)；法律事务办公室(Office of Chief Counsel)；药政事务办公室(ORA)。

FDA通过确保人用药品、动物药品、生物制品、医疗器械、食品、化妆品、放射用品的安全、有效，来行使其保护公共健康的职责。同时，FDA还肩负着促进公共健康的使命。通过鼓励创新，使药品、食品更加安全、有效、可获得。同时，FDA通过为大众提供正确的、科学的信息，使他们可以选择让自己更健康的药品和食物。

CDER负责审评药品的安全性、有效性和质量。负责新药审评的部门包括：新药审评部，临床药理部，生物统计部和新药质量部。仿制药部（OGD）负责审评仿制药，而非处方药部负责审查OTC药品。稽察部负责cGMP的执行情况，监督和流行病部负责药品的安全。CDER通过保证美国国人用药的安全、有效，来完成其保护公共健康的使命。

仿制药部的雏形建于上世纪70年代初，当时被称为药品专论部。1984年Hatch-Waxman法案颁布之后，药品专论部就变成了药品标准部。药品标准部包括仿制药室和生物等效性室。仿制药部（OGD）于1990年成立。其使命是确保美国人能够享受到安全有效的仿制药。OGD 通过执法上的不断进取和追求革新，来改善人类健康，从而更好的服务于社会。它的基本核心价值观包括：有责任制、多元化、公正、追求卓越、职业操守并且公开透明。这些核心价值不但是其科学决策的基础，也是OGD内部或OGD同其服务对象间交流的一个基石。

OGD现由6个室组成：3个化学审评室，2个生物等效性室，1个药品说明书和项目支持室（图1）。在不远的将来，还有两个室会诞生：微生物室和第4化学审评室。每个化学或生物等效性室有4个审评小组，每个组有5或6个评审员。化学或生物等效性评审员一般有化学、化工或者药剂博士学位。药品说明书和项目支持室有2个说明书管理小组、1个项目支持和几个项目经理。从事药品说明书和项目支持工作一般要有药学博士学位。OGD现在有超过270名专业审评员和管理人员。

递交仿制药申请应注意的事项

凡是要在美国上市的仿制药都必须提交FDA仿制药（ANDA）申请并获得美国FDA的批

准。批准后，只要不与原研药的专利保护和独享权冲突，申请者可以生产并上市该仿制药。仿制药的申请被称作“简化申请”，是因为它们一般不需要单独提供临床前（动物）和临床（人）上的数据，来证明其安全性和有效性。FDA在批准原研药的时候，安全性和有效性就已经建立了。

为了保证审评工作的高度有效，申请者必须提供充分的数据。OGD鼓励申请人根据国际协调会议（ICH）对于人用药物的注册技术要求，即通用技术文件（CTD）的格式，提交ADNA。ICH CTD在欧盟、日本、美国已被认可。它有5个模块，见表1。

模块1包含了管理和处方信息，这个是区域特异的。在美国的ANDA，模块1应该包括以下信息：①申请书3674；②专利认证信息，见仿制药的规章概述；③原研药信息，包括NDA号、药名和生产商；④仿制药和原研药的对比，包括使用条件、有效成分、非有效成分、给药途径、剂型和剂量；⑤环境影响分析；⑥药品说明书（草稿）。

模块2为概论。它包括药理作用分类，作用模式以及临床适应证。模块2的ANDA应该包含药品质量的高度总结和生物等效性表格。质量总结部分应是模块3内容的综述，它对提高以“问题为导向”的审评模式的效率非常有用。仿制药的总体质量总结样例可以在

/cder/OGD/QbR上看到。生物等效性数据表的说明也可以在

/cder/ogd/ Summary_BioTables_CTD.htm.上找到。

模块3应该包含原料药和制剂相关的化学、生产和质量控制信息。原料药信息包括：①基本信息：包括命名、结构、理化性质②生产信息：如生产工艺描述、工艺开发和控制、原料控制、工艺验证和评估③特性，包括结构和杂质解释④原料药的质量控制：如质量标准、质量标准的制定依据、和分析方法验证⑤原料药的稳定性

制剂产品信息包括：①制剂产品描述及组份说明；②药品开发：包括确定产品质量框架、仿制药的设计开发、确定关键工艺参数、以及工艺的控制和改进；③生产信息：包括生产商、批配方、工艺描述和控制、以及工艺验证和评估；④辅料控制，包括质量标准和分析方法；

⑤制剂控制：包括质量标准、分析方法以及批检验。尤其要注意杂质的数量和种类；⑥稳定性信息以及包装密封系统说明。

模块4是关于动物实验的信息，并不是ANDA要求的。所以，仿制药申请一般不包含模块4。

模块5是临床研究报告。对于ADNA，生物等效性信息应该在这个部分体现，包括：①生物等效性研究；②体外－体内相关性研究；③生物分析方法开发。案例报告，包括不良反应事件报告也应包括在此。

仿制药的审批过程

图2显示了FDA对仿制药的审批过程。收到申请后，仿制药审评部法规支持小组的项目经理将会进行一个立卷审查，来确定申请文件内容的完整性和可接受性，从而保证其包含有所需的信息以利于技术审评。评审员会把申请文件的每一个部分的内容与FDA的法规要求清单相比较。如果申请文件有严重的缺陷，那么申请人可能会收到“拒绝接受”的信件，例如，在相同用药途径的情况下，如果某种非有效成分超出了已被批准药品中的水平，就属于严重缺陷的情况。其它一些常见的严重缺陷的例子包括但不限于：产品设计不合理，生物等效性