利伐沙班的研发与临床应用精品PPT课件
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40 mg利伐沙班（n=8）
20 mg利伐沙班（n=7） 200
10 mg利伐沙班（n=8）
5 mg利伐沙班（n=6） 150
1.2ຫໍສະໝຸດ Baidu mg利伐沙班（n=8）
100
50
0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
时间（小时）
Kubitza D et al. Clin Pharmacol Ther 2005;78:412–21
25
n=6 n=6 n=5 n=6 n=4 n=5
1.0 0
5
10
15
20
25
时间 (小时)
Data from Kubitza D, et al. J Clin Pharmacol. 2007;47:218-226.
利伐沙班血浆浓度 (µg/l)
180
160
体重 ≤50 kg (n=12)
140
体重 70 - 80 kg (n=12) 体重 >120 kg (n=12)
120
100
80
60
40
20
0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 时间(小时)
• 年龄和性别对血药浓度的影响 无临床相关性，对PD的影响无 临床相关性
• Cmax 在体重 ≤ 50 kg的个体中 的变化无临床相关性
10
PT延长 (相对于基线的变化)
轻度肝肾功能损害对PK/PD无显著影响
拜瑞妥血浆浓度 (µg/mL) 拜瑞妥血药浓度 (µg/mL)
250 200
利伐沙班 10 mg
重度肾功能损害 (CrCL <30 ml/min)
中度肾功能损害 (CrCL 30–49 ml/min)
轻度肾功能损害 (CrCL 50–79 ml/min)
健康对照
(CrCL ≥80 ml/min)
350 300 250
20 24 11
中国人群的药理学特性与全球结果一致
利伐沙班10mg单剂量
• 待整理：提取原文中国人和白种人的对比结果，提示种族对利伐沙班的活性无影响。
中国受试者(n=8)
白种人受试者(n=8)
BMI (kg/m-2)
20.9
24.9
时间内药时曲线下面积(μg h-1I-1)
1022
1020
峰浓度(μg I-1)
利伐沙班的研发 与临床应用
L.CN.MA.12.2015.0801
1
利伐沙班的研发过程
2
血栓栓塞性疾病的危害
DVT
血栓栓塞性疾病
PE
DVT:深静脉血栓形成；PE: 肺栓塞；ACS: 急性冠脉综合征
ACS 卒中
3
中国/全球心血管疾病负担巨大
非传染性疾病死亡
其他 12%
肿瘤 21%
呼吸类疾病 12%
未活化因子 活化因子 转化 催化
TF VIIa
X
IX
IXa
Xa
Xa因子
直接Xa因子抑制剂 利伐沙班 阿哌沙班 Edoxaban
血栓形成阶段
纤维蛋白原
II 凝血酶原 直接凝血酶抑制剂 达比加群
IIa 凝血酶
纤维蛋白
7
利伐沙班的化合物研发历程
1998
Bayer公司分子库 筛选了200,000 种化合物
143.2
141
达峰时间(h)
2.25
2.00
半衰期(h)
7.57
9.07
表观清除率(l h-1)
9.78
9.8
表观分布容积(l kg-1)
1.84
1.49
较基线Xa因子活性抑制最大程度(%)
40
33
较基线凝血酶原时间延长倍数
1.4
1.3
较基线活化部分凝血活酶时间延长倍数
1.3
1.3
Zhao x,et al.Br J Clin Pharmacol. 2009 Jul;68(1):77-88
12
利伐沙班获多个权威临床指南推荐
美国心脏协会
9
年龄、性别、体重对PK/PD无显著影响
血浆浓度 (µg/l) (几何平均值)
300 250 200 150 100
50 0 0
1.8
1.6
1.4
1.2
年轻女性
n=6
老年女性
n=6
年轻男性
n=6
老年男性
n=6
5
10
15
20
基线后的时间 (小时)
年轻女性 老年女性 年轻男性 老年男性 安慰剂 (女性) 安慰剂(男性)
Perzborn E, et al. Nat Rev Drug Discov. 2011;10(1)61-75
5
为患者提供更好的抗凝治疗选择
疗效和安全性的良好平衡 治疗窗宽 口服给药 固定剂量给药 无需常规凝血监测 快速起效和失效 食物和药物相互作用的风险较低 尽可能每日一次给药
6
抗凝治疗的主要靶点
利伐沙班 10 mg
中度肝损害 (n=8) 轻度肝损害 (n=8) 健康人群 (n=16)
150
200
150 100
100 50
50
0 0 4 8 12 16 20 24
时间(小时)
0 0 4 8 12 16
时间 (小时)
Halabi A et al. Blood 2006;108(11):Abstract 913; Kubitza et al. Br J Clin Pharmacol. 2010; 70 (5):703-712. Halabi A et al. J Thromb Haemost 2007;5(Suppl. 2):P-M-635.
心血管疾病 48%
糖尿病 3%
神经精神 类疾病
4%
全世界范围内，每年心血管死亡人数达1700万。 中国心血管病死亡占城乡居民总死亡原因的首位（农村为44.8%，城市为41.9%）
WHO, Noncommunicable Diseases Country Profiles 2011. Available at http://www.who.int/nmh/publications/ncd_profiles_report.pdf (accessed November 2015).
4
中国心血管病报告. 2014/国家心血管病中心编著.—北京：中国大百科全书出版社，2015.1 ISBN 978-7-5000-9510-1
传统抗凝药物的局限性
理想抗凝药物的特点 口服
快速起效 无需监测 无需调整剂量 药物食物相互作用少
华法林
√ × × × ×
普通肝素
× √ × × √
LMWH
× √ × × √
• 将5种主导化合物确定为改良的起点
1999
临床前研究
• 化学结构优化 • 发现利伐沙班 • 体外和体内动物模型
Roehrig et al，2005; Perzborn et al，2011
8
利伐沙班吸收迅速，口服2-4小时达峰
利伐沙班血浆浓度（µg/L）
300
健康志愿者中的单次给药
80 mg利伐沙班（n=6） 250
20 mg利伐沙班（n=7） 200
10 mg利伐沙班（n=8）
5 mg利伐沙班（n=6） 150
1.2ຫໍສະໝຸດ Baidu mg利伐沙班（n=8）
100
50
0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
时间（小时）
Kubitza D et al. Clin Pharmacol Ther 2005;78:412–21
25
n=6 n=6 n=5 n=6 n=4 n=5
1.0 0
5
10
15
20
25
时间 (小时)
Data from Kubitza D, et al. J Clin Pharmacol. 2007;47:218-226.
利伐沙班血浆浓度 (µg/l)
180
160
体重 ≤50 kg (n=12)
140
体重 70 - 80 kg (n=12) 体重 >120 kg (n=12)
120
100
80
60
40
20
0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 时间(小时)
• 年龄和性别对血药浓度的影响 无临床相关性，对PD的影响无 临床相关性
• Cmax 在体重 ≤ 50 kg的个体中 的变化无临床相关性
10
PT延长 (相对于基线的变化)
轻度肝肾功能损害对PK/PD无显著影响
拜瑞妥血浆浓度 (µg/mL) 拜瑞妥血药浓度 (µg/mL)
250 200
利伐沙班 10 mg
重度肾功能损害 (CrCL <30 ml/min)
中度肾功能损害 (CrCL 30–49 ml/min)
轻度肾功能损害 (CrCL 50–79 ml/min)
健康对照
(CrCL ≥80 ml/min)
350 300 250
20 24 11
中国人群的药理学特性与全球结果一致
利伐沙班10mg单剂量
• 待整理：提取原文中国人和白种人的对比结果，提示种族对利伐沙班的活性无影响。
中国受试者(n=8)
白种人受试者(n=8)
BMI (kg/m-2)
20.9
24.9
时间内药时曲线下面积(μg h-1I-1)
1022
1020
峰浓度(μg I-1)
利伐沙班的研发 与临床应用
L.CN.MA.12.2015.0801
1
利伐沙班的研发过程
2
血栓栓塞性疾病的危害
DVT
血栓栓塞性疾病
PE
DVT:深静脉血栓形成；PE: 肺栓塞；ACS: 急性冠脉综合征
ACS 卒中
3
中国/全球心血管疾病负担巨大
非传染性疾病死亡
其他 12%
肿瘤 21%
呼吸类疾病 12%
未活化因子 活化因子 转化 催化
TF VIIa
X
IX
IXa
Xa
Xa因子
直接Xa因子抑制剂 利伐沙班 阿哌沙班 Edoxaban
血栓形成阶段
纤维蛋白原
II 凝血酶原 直接凝血酶抑制剂 达比加群
IIa 凝血酶
纤维蛋白
7
利伐沙班的化合物研发历程
1998
Bayer公司分子库 筛选了200,000 种化合物
143.2
141
达峰时间(h)
2.25
2.00
半衰期(h)
7.57
9.07
表观清除率(l h-1)
9.78
9.8
表观分布容积(l kg-1)
1.84
1.49
较基线Xa因子活性抑制最大程度(%)
40
33
较基线凝血酶原时间延长倍数
1.4
1.3
较基线活化部分凝血活酶时间延长倍数
1.3
1.3
Zhao x,et al.Br J Clin Pharmacol. 2009 Jul;68(1):77-88
12
利伐沙班获多个权威临床指南推荐
美国心脏协会
9
年龄、性别、体重对PK/PD无显著影响
血浆浓度 (µg/l) (几何平均值)
300 250 200 150 100
50 0 0
1.8
1.6
1.4
1.2
年轻女性
n=6
老年女性
n=6
年轻男性
n=6
老年男性
n=6
5
10
15
20
基线后的时间 (小时)
年轻女性 老年女性 年轻男性 老年男性 安慰剂 (女性) 安慰剂(男性)
Perzborn E, et al. Nat Rev Drug Discov. 2011;10(1)61-75
5
为患者提供更好的抗凝治疗选择
疗效和安全性的良好平衡 治疗窗宽 口服给药 固定剂量给药 无需常规凝血监测 快速起效和失效 食物和药物相互作用的风险较低 尽可能每日一次给药
6
抗凝治疗的主要靶点
利伐沙班 10 mg
中度肝损害 (n=8) 轻度肝损害 (n=8) 健康人群 (n=16)
150
200
150 100
100 50
50
0 0 4 8 12 16 20 24
时间(小时)
0 0 4 8 12 16
时间 (小时)
Halabi A et al. Blood 2006;108(11):Abstract 913; Kubitza et al. Br J Clin Pharmacol. 2010; 70 (5):703-712. Halabi A et al. J Thromb Haemost 2007;5(Suppl. 2):P-M-635.
心血管疾病 48%
糖尿病 3%
神经精神 类疾病
4%
全世界范围内，每年心血管死亡人数达1700万。 中国心血管病死亡占城乡居民总死亡原因的首位（农村为44.8%，城市为41.9%）
WHO, Noncommunicable Diseases Country Profiles 2011. Available at http://www.who.int/nmh/publications/ncd_profiles_report.pdf (accessed November 2015).
4
中国心血管病报告. 2014/国家心血管病中心编著.—北京：中国大百科全书出版社，2015.1 ISBN 978-7-5000-9510-1
传统抗凝药物的局限性
理想抗凝药物的特点 口服
快速起效 无需监测 无需调整剂量 药物食物相互作用少
华法林
√ × × × ×
普通肝素
× √ × × √
LMWH
× √ × × √
• 将5种主导化合物确定为改良的起点
1999
临床前研究
• 化学结构优化 • 发现利伐沙班 • 体外和体内动物模型
Roehrig et al，2005; Perzborn et al，2011
8
利伐沙班吸收迅速，口服2-4小时达峰
利伐沙班血浆浓度（µg/L）
300
健康志愿者中的单次给药
80 mg利伐沙班（n=6） 250