磁性纳米生物材料在医学上的应用

２００６ 年第 ３ 期
肖旭贤等： 磁性纳米生物材料在医学ห้องสมุดไป่ตู้的应用
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生 物 分 子 ， 具 有 磁 性 分 离 方 便 、亲 和 吸 附 高 特 异 性 及 高 敏 感 性 等 众 多 优 点 。 如 Ｊｈｕｎｕ 等 人［１３］用 外 源 凝 结素分别修饰聚苯乙烯磁性微球和白蛋白磁性微 球，发 现 两 者 都 有 分 离 红 细 胞 的 能 力 。朱 以 华 等［１４］利 用改进的悬浮聚合法． 分别通过共聚单体丙烯酸甲 酯（ＭＡ）和甲基丙 烯酸 环 氧 丙 酯 （ＧＭＡ）用 碱 水 解 制 备 得 到 单 分 散 、表 面 富 含 羧 基 和 环 氧 基 的 磁 性 聚 苯 乙烯高分子微球， 并用种子微乳液聚合方法制备得 到 了 表 面 含 氯 甲 基 的 磁 性 高 分 子 微 球 。并 利 用 磁 性 微 球 对 血 管 内 皮 生 长 因 子 （ＶＥＧＦ）核 酸 探 针 的 纯 化 分离进行了初步研究。
纳米颗粒（ＩＯＮＰ）作 为 体 外 基 因 载 体 的 可 行 性 及 其 外 加 磁 场 对 于 其 转 染 效 率 的 影 响 。ＩＯＮＰ 可 将 外 源 基 因 转 染 至 多 个 细 胞 系 并 高 效 表 达 。不 同 细 胞 系 的 转 染 效 率 和 时 间 各 不 相 同 。外 加 磁 场 可 使 转 染 效 率 提 高 ５～１０ 倍。 １．４ 肿瘤的化疗
到 ４３～４８℃之 间 ， 选 择 性 杀 死 癌 细 胞 同 时 又 不 伤 害 正 常细胞。该方面有所 进展的例子是 Ａ．Ｊｏｒｄａｎ 博士 领导的研究团队发现用糖衣包裹氧化铁粒子伪装 后， 可以成功逃过人体免疫细胞的攻击而安然进入 肿 瘤 组 织 内 ， 加 上 交 换 磁 场 ， 在 维 持 治 疗 部 位 ４５～ ４７℃的 温 度 下 ， 氧 化 铁 粒 子 便 可 杀 死 肿 瘤 细 胞 ， 临 近 的 健 康 组 织 却 不 受 到 明 显 影 响 。Ｋｏｕｊｉ Ｔａｎａｋａ［１］结 合 细胞免疫技术采用磁性阳离子脂质体对小鼠的瘤 灶 进 行 热 疗 ， 能 使 小 鼠 ７５％的 瘤 块 消 退 。 Ｍａｎｆｒｅｄ Ｊｏｈａｎｎｓｅｎ 等［２］把 磁 流 体 热 疗 与 放 疗 结 合 起 来 对 移 植 性 前 列 腺 癌 的 哥 本 哈 根 Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ 老 鼠 模 型 进 行 实 验 ， 发 现 在 第 一 个 疗 程 ， 热 疗 温 度 可 达 到 ４２．７℃～ ５８．７℃两 个 疗 程 后 ， 与 对 照 组 比 较 ， 抑 制 肿 瘤 增 生 ８７．５％～８９．２％。 颜 士 岩 等［３］采 用 Ｆｅ２Ｏ３ 纳 米 磁 流 体 对 荷瘤鼠热疗， 实验显示纳米磁流体热疗对肝癌的体
２ 磁性纳米粒子在医学细胞或生物分子的分 离纯化中的应用
随着合成微纳米磁粒的发展， 磁性分离技术正 日 益 受 到 人 们 的 关 注 和 重 视 。磁 性 分 离 技 术 是 采 用 物理化学方法把独特的有一定功能的化合物或生 物分子结合于作为载体的磁粒表面， 构成核壳型多 功能化的磁纳米粒， 如免疫磁珠等， 这些磁粒在外 加 磁 场 的 定 向 控 制 下 ， 通 过 亲 和 吸 附 、清 洗 、解 吸 等 操作， 可以简单的从复杂的生物体系中分离到目标
收稿日期： ２００６－０３－０６ 基金项目： 国家“十五”８６３ 高技术项目资助（ 编号 ２００１ＡＡ２１８０１１） 作者简介： 肖旭贤（ １９６９－） ， 男， 在职博士， 讲师， 研究方向： 生物医用材料的制备及应用 通讯作者： 黄可龙
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生物技术通报 Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ
１ 磁性纳米粒子在肿瘤治疗中的应用 １．１ 肿瘤的热疗
肿瘤热疗是肿瘤治疗技术中的一个非常重要 的方法。磁粒用于肿瘤热疗（磁致热疗）治 疗癌症是 因为磁粒在磁场的引导下， 可靶向病变部位， 同时 在 交 变 磁 场 的 作 用 下，磁 滞 后 效 应（ｍａｇｎｅｔｉｃ ｈｙｓｔｅｒｅ－ ｓｉｓ ｅｆｆｅｃｔｓ） 而产生热量 将富有磁粒 的 肿 瘤 部 位 加 热
２００６ 年第 ３ 期
积和质量有明显的抑制作用。 １．２ 肿瘤的栓塞治疗
血管栓塞术已广泛应用于临床肿瘤的治疗， 尤 其 用 于 晚 期 肝 、肾 恶 性 肿 瘤 的 治 疗 。 磁 性 微 纳 米 球 栓塞技术是采用微纳米磁性颗粒做栓塞剂， 在磁场 的引导下有利于靶向进入病灶部位并滞留于末梢 血管床而不再通过其它通路进入静脉循环引起栓 塞 失 败 或 异 位 栓 塞 。磁 性 微 纳 米 球 栓 塞 还 可 结 合 化 疗 、热 疗 、放 疗 等 方 法 一 起 施 行 ， 提 高 其 治 疗 效 果 。 目 前 Ｌｉｕ 等［４］采 用 有 机 硅 管 模 拟 血 管 ， 探 讨 了 体 外 肿 瘤 栓 塞 治 疗 中 的 磁 流 体 浓 度 、流 速 、磁 场 参 数 等 。结 果 显 示 当 磁 流 体 流 速 小 于 ０．１２ｍｌ／ｍｉｎ 时 可 阻 塞 小 动 脉 血 管 。Ｍｏｒｏｚ［５］把 栓 塞 和 热 疗 结 合 起 来 ， 在 荷 瘤 家兔的肝动脉灌注氧化铁碘化油混悬液， 在磁场下 阻塞血管， 并交变电流， 测定瘤组织的温度变化和 组织内的 铁含量。发现升温速 率为 ０．５℃～１．０℃／ｍｉｎ， 升 稳 速 率 与 铁 含 量 成 正 相 关 ， 顾 亚 律 等 ［６］探 讨 四 氧 化三铁微粒与碘化油混悬液对兔肾动脉的栓塞作 用和导向作用机制， 发现四氧化三铁微粒与碘化油 混悬液对兔肾动脉栓塞效果好， 无明显毒副反应； 栓 塞 过 程 中 Ｆｅ３Ｏ４ 微 粒 与 碘 化 油 具 有 同 步 、同 向 性 ， 是 其 发 挥 导 向 性 栓 塞 的 基 础 。陈 刘 生［７］通 过 ＤＳＡ 图 像 定 量 分 析 ， 探 讨 Ｆｅ３Ｏ４ 微 粒 栓 塞 肿 瘤 临 床 作 用 与 疗 效 ， 结 果 显 示 Ｆｅ３Ｏ４ 微 粒 具 有 缓 慢 性 栓 塞 ， 可 避 免 和减少栓塞后对正常组织的损伤， 能降低栓塞后并 发症。通过栓后外科手术切除病理证实： 未见肿瘤 侧枝形成．肿瘤坏死彻底。 １．３ 肿瘤的基因治疗
·综 述 与 专 论·
生物技术通报
ＢＩＯＴＥＣＨＮＯＬＯＧＹ ＢＵＬＬＥＴＩＮ
２００６ 年第 ３ 期
磁性纳米生物材料在医学上的应用
肖旭贤 １ 何琼琼 ２ 黄可龙 １
（１ 中南大学化学化工学院， 长沙 ４１００８３； ２ 中南大学基础医学院病理教研室， 长沙 ４１００７８）
摘 要： 磁性纳米生物材料因其独特的性能而具有广泛的应用价值， 尤其在肿瘤治疗， 细胞及生物分子的分离纯 化， 临床诊断和组织工程领域， 给人类疾病的治疗带来了新的契机和希望。本文介绍和评估了国内外纳米磁粒在医学 应用上的进展， 并展望了其未来。
放射免疫治疗就是将放射性核素引向肿瘤内 部， 对瘤体实施内照射的治疗。由于使用的相关抗 体 特 异 性 不 高 ， 靶 向 性 有 一 定 局 限 、同 时 大 量 标 记 抗体进入骨髓， 造成不应有的损害等缺陷， 临床实 施的较少。所以为提高它的靶向性及生物利用度 等， 一些研究人员开始采用具靶向性的磁性纳米粒 来 运 载 放 射 性 核 素 。张 等［１２］报 道 了 一 种 磁 性 载 体 ， 他 们 先 用 聚 丙 烯 酰 胺 修 饰 磁 纳 米 粒 ， 然 后 用 铼 １８８ 元 素来标记， 并探讨了粒子的标记效率。
肿瘤化疗也是肿瘤治疗技术中的一个重要方 面。但因大数多肿瘤药物具有很大的毒副作用， 且 存在明显的疗效一剂量依赖关系。因此， 为提高局 部的药物浓度， 减少全身毒性反应， 人们开始考 虑 磁 靶 向 给 药 途 径 。摄 载 药 物 的 磁 纳 米 载 体 在 外 加 磁场的作用下定向于特定部位， 再把药物释放出 来 。这 就 改 变 了 药 物 在 肿 瘤 组 织 与 非 肿 瘤 组 织 的 分 布， 使体内蓄积毒性降低， 使治疗部位的药物浓度 明显提高， 更大的发挥化疗药物杀伤癌细胞的作 用 。Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈ Ａｌｅｘｉｏｕｄ 等［１０］通 过 实 验 发 现 米 托 蒽 醌 磁性纳米粒子靶向到兔子体内的病变部位后， 所释 放的药物分子浓度远远大于常规治疗方案的药物 浓 度 。龚 连 生 等［１１］把 磁 性 阿 霉 素 白 蛋 白 纳 米 粒 注 射 入移植性肝癌模型的大鼠肝动脉， 并在肝肿瘤区外 加磁场，实验结果显示大片肿瘤组织坏死， 说明磁性 阿霉素白蛋白纳米粒具有强大的抗肿瘤作用。 １．５ 肿瘤的放射免疫治疗
Ａｂｓ ｔｒａ ｃｔ： Ｍａｇｎｅｔｉｃ ｎａｎｏｍｅｔｅｒ ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ ｈａｖｅ ａ ｗｉｄｅ ｖａｌｕｅ ｂｅｃａｕｓｅ ｏｆ ｉｔｓ ｕｎｉｑｕｅ ｆｅａｔｕｒｅｓ， ｐａｒｔｉｃｕｌａｒｌｙ ｉｎ ｔｈｅ ｆｉｅｌｄｓ ｏｆ Ｔｕｍｏｒ Ｔｈｅｒａｐｙ， Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｅｌｌｓ ａｎｄ Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ， Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｄｉａｇｎｏｓｅｓ ａｎｄ Ｔｉｓｓｕｅ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ． Ｓｏ ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｎａｎｏｍｅｔｅｒ ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ ｂｒｉｎｇ ＵＳ ｎｅｗ ｃｈａｎｃｅｓ ａｎｄ ｔｈｅ ｂｒｉｇｈｔ ｆｕｔｕｒｅ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｄｉｓｅａｓｅｓ． Ｔｈｉｓ ｐａｐｅｒ ｒｅｖｉｅｗｓ ａｎｄ ｅｖａｌｕａｔｅｓ ｔｈｅ ａｐｐｌｉｅｄ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｔ ｈｏｍｅ ａｎｄ ａｂｒｏａｄ ｏｆ ｍａｇｎｅｔｉｃ ｎａｎｏｍｅｔｅｒ ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ ｉｎ ｍｅｄｉｃｉｎｅ， ａｎｄ ｓｈｏｗ ｔｈｅ ｆｏｒｅｇｒｏｕｎｄ ｆｏｒ ｉｔｓ ｆｕｔｕｒｅ．
关键词： 纳米生物技术 生物材料 磁性 载体 肿瘤 应用
Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｎａｎｏｍｅｔｅｒ Ｂｉｏｍａｔｅｒ ｉａｌｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ
Ｘｉａｏ Ｘｕｘｉａｎ１ Ｈｅ Ｑｉｏｎｇｑｉｏｎｇ２ Ｈｕａｎｇ Ｋｅｌｏｎｇ１
（ １Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ， Ｃｅｎｔｒａｌ Ｓｏｕｔｈ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ， Ｈｕｎａｎ Ｃｈａｎｇｓｈａ ４１００８３； ２Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｂａｓｉｃ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｃｅｎｔｒａｌ Ｓｏｕｔｈ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ， Ｈｕｎａｎ Ｃｈａｎｇｓｈａ ４１００７８）
近 年 来 ， 肿 瘤 基 因 治 疗 因 其 具 有 特 异 性 、安 全 性 、有 效 性 的 特 点 而 受 到 越 来 越 多 的 关 注 ， 而 且 许 多 临 床 研 究 取 得 了 满 意 的 效 果 。建 立 有 效 靶 向 细 胞 转移目的基因的载体系统是基因治疗研究必不可 少 的 一 个 重 要 方 面 。目 前 临 床 试 验 中 所 用 的 载 体 一 般有两类： 病毒载体和非病毒载体。非病毒载体较 病 毒 载 体 更 为 安 全 而 成 为 较 佳 的 选 择 。肿 瘤 基 因 治 疗中用到的非病毒载体主要分为： 脂质体／脂质复合 物、阳离子多 聚物、磁性纳米粒子等 。Ｎｏｒｉｏ Ｍｏｒｉｓｈｉｔａ ［８］报 道 把 经 表 面 修 饰 的 磁 性 纳 米 粒 与 日 本 血 凝 病 毒 壳 蛋 白 （ ｈｅｍａｇｇｌｕｔｉｎａｔｉｎｇ ｖｉｒｕｓ ｏｆ Ｊａｐａｎｅｎｖｅｌｏｐｅ， ＨＶＪ－Ｅ） 结 合 ， 可 提 高 其 转 染 质 粒 ＤＮＡ， 蛋 白 质 、核 苷 酸 入 细 胞 的 转 染 效 率 。 向 娟 娟 等 ［９］探 讨 了 氧 化 铁
Ｋｅ ｙ ｗｏｒｄｓ ： Ｎａｎｏｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌ Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｖｅｃｔｏｒ Ｔｕｍｏｒ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ
磁 性 纳 米 粒 子 由 于 具 有 小 尺 寸 效 应 、磁 导 向 性 能 、低 毒 性 、生 物 相 溶 性 、可 注 射 性 等 ， 越 来 越 受 到 生物医学工作者的肯定和关注。近十几年来， 科学 工作者对磁性纳米粒子进行各种化学的、物理的、 生物的表面修饰， 制备出各种各样的不同用途的具 生物活性功能基团的纳米磁粒， 极大地拓宽了纳米 磁 粒 在 医 学 上 的 应 用 范 围 。本 文 拟 就 近 几 年 来 纳 米 磁粒在医学研究领域的主要进展概述如下。