新药研发相关知识介绍

新药开发研究分为临床前研究和临床研究两个阶段。
新药开发研究示意图
临床前研 究
候选化合 药效学评价 药物代谢评价 药物安全评价
IV 期临床试验
临床候选 新药
III 期临床试验 II 期临床试验
I 期临床试验
新药
3.1 临床前研究
3.1.1 药学研究： 化学原料药要确证药物的化学结构；多组分药物，确
兰索拉唑
3.用药理模型筛选新药
现在应用的药物中有相当数量是筛选得到的。 在许多大制药公司的研究室里，药物筛选仍是常规和
重要的工作。 一个化合物现常用多个病理模型筛选。 我国在上海也建立了国家的新药筛选中心。
艾利希研究抗梅毒药物
用螺旋体Treponema作 感染兔子的病原，逐一 试验所合成的化合物， 得到了具有选择性的抗
3.1.3 一般药理学研究：
指对新药主要药效作用以外广泛药理作用的研究。主要药物作用特征、 对机体重要系统（神经、心血管、呼吸系统）的影响。
A.精神神经系统：观察给药后动物的外表、毛发、姿势、步 态等行为活动。有无麻醉、催眠、镇静、体位变化等。
B.心血管系统：给药后动物心率、心律、血压、心电图等有 无变化。
新药研发相关知识介绍
主要内容
1. 新药研究开发的基本概念 2. 新药发现 3. 新药开发
1. 新药研究开发相关概念
药品：
指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机 能，并规定有适应症、用法和用量的物质。
药物的基本属性:
安全性、有效性、稳定性、可控性
新药:
指(我国)未生产过的药品。已生产的药品改变剂型、改变给药 途径、增加新适应症或制成新的复方制剂，亦按新药管理。
的动物试验表明其安全性；若是用于慢性疾病治疗，必须进行一年或更 长的动物试验。
致癌性研究——当一个化合物具有足够的前景进入人体临床试验时才
进行。
生殖研究——包括：抚养和交配行为、胚胎早期、早产和产后发育、
多代影响和致畸性。
基因毒性或诱导研究——测定试验化合物是否引起基因突变或引起
微粒体或DNA的损伤。
C.呼吸系统：给药后呼吸频率、幅度和节律变化。
D.其他：消化、泌尿、血液、免疫等。
3.1.4 药代动力学研究(ADME)：
药物在体内的吸收、分布及排泄动力学，研究机体对受试药物的处 置规律。
目的：了解新药在动物体内动态变化的规律和特点 内容：吸收、分布、排泻、血浆蛋白结合
方法：及时收集和分析尿液、血液和粪便样品及对动物 解剖后的组织和器官。
世界新药研发（上市）速度
60年代 70年代 80年代 90年代
844个 665个 518个 约400个
世界新药类别分布
抗感染药 20.78% 心血管药 18.83% 抗肿瘤药 13.96% 神经精神药 10.39%
世界十大制药公司排行榜
1. Pfizer（辉瑞）美国 2. Johnson&Johnson（强生）美国 3. sanofi-aventis（赛诺菲-安万特）德国,法国 4. Novartis（诺华）瑞士 5. GlaxoSmithKline（葛兰素史克）英国 6. Roche（罗氏）瑞士 7. MSD（默沙东/默克）美国 8. Astrazeneca（阿斯利康）瑞典,英国 9. Wyeth（惠氏）美国 10. Abbott（雅培）美国
青霉菌
青霉素
从天然产物中发现-动物
从蛇毒得到的a-Bungrotoxin可与乙酰胆碱结合， 从Puffer鱼得到的Tetrodotoxin可阻断钠通道， 从蜂毒中得到的Apamis可阻断钙离子通道，而激活钾
离子通道。
水蛭
从天然产物中发现-海洋生物
还是一个待开拓的新的药物的研究资源
2.2 以现有的药物为新药研究基础
观察人体对新药的耐受程度和药物代谢动力学 （pharmacokinetics）,为制定给药方案提供依据。
对象：健康志愿者。
2、Ⅱ期（phase Ⅱ ）：是随机盲法对照临床试验。重新评价 药物的药代动力学和排泄情况；对新药有效性及安全性作出初 步评价，推荐临床给药剂量。
对象：少数病人志愿者。
3、Ⅲ期（phase Ⅲ ）：是扩大的多中心临床试验。应遵循随 机对照原则，进一步评价有效性、安全性。
新 药 申 报 流 程
3.4 上市及监测
IV期临床研究和上市后监测 理解药物的作用机理和范围； 研究药物可能的新的治疗作用； 说明需要补充的剂量规格
HTS是新药发现的初始阶段，其目标是利用相关的生物分 析找出有生物活性的化合物。观察的是药物与分子靶的相互 作用，能够直接认识药物的基本作用机制。目前所用的模型 主要集中在受体、酶、离子通道以及各种细胞反应方面。近 年来也出现了基因水平的药物筛选模型，使药物筛选的范围 更加广泛。
HTS筛选的基本步骤 第一步：选择分子靶。选择的依据是来源于国际上医 学生物学的新成果。目前国际常用的分子靶有以下几 类：A、细胞膜受体；B、离子通道蛋白；C、酶蛋白； D、细胞核受体；E、转运蛋白。 第二步：建立稳定表达分子靶的生物体系。
靶是蛋白---克隆相对应的蛋白，在大肠杆菌中表达 和提纯；
靶是细胞受体---克隆出的基因转化到载体细胞中， 建立稳定的细胞株。 第三步：建立简便快速的大规模的生物检测方法。 第四步：进行大规模的药物筛选。
3. 新药开发研究
概念：验证临床前研究候选化合物安全、有效、稳定、 质量可控，直至获准新药上市的过程为新药开发研究。
3.1.5 毒理学测定
急性毒性研究——单剂量和/或多剂量短期给药。给药剂量向一定范
围增加，以确定试验化合物不产生毒性的最大剂量、发生严重毒性的剂 量水平及中等毒性剂量水平。
亚急性或亚慢性毒性研究——最少为2个星期给药、3个或更多剂量
水平和2个物种。
慢性毒性研究——用于人体一周或以上的药物，必须要有90-180天
定其主要药效成分的结构。在此基础上研究：制备工 艺、制剂处方、药物理化常数、纯度检查、含量测定、 质量稳定性研究。
3.1.2 药效学研究：评价化学物质的生物活性和确定药物作用机理。
评价方法：
体外细胞培养和酶系统 离体动物组织试验 整体动物试验（啮齿动物和非啮齿动物）
意义：
A. 发现研制新药及对药物进行再评价； B. 为新药的临床研究奠定基础； C. 补充临床研究的不足； D. 揭示药效的物质基础，开展作用机制及配伍规律研究。
新药注册分类： 中药天然药物
化学药品 生物制品
药物的起源
古代药物：植物、动物、矿物→生药→汤剂、酒剂、 散剂、膏剂
→酊剂、醑剂、 浸膏
18世纪中期，开始用动物实验对药物进行毒性测试。 19世纪后期，化学工业发展，为新药研究奠定基础。 20世纪40-60年代是新药研究的黄金时代。
40年代：青霉素、链霉素、磺胺 50年代：利血平，奋乃静 60年代：维拉帕米、山莨菪碱、胺碘酮 60年代后期：β-受体阻滞剂 70年代以末：新药开发速度减慢
临床实验
I 期 II 期
批政
III 期
府 审
新 药 证 书
平均约15年
IV 期
化学研究
药理筛选 急性毒性研究
深入药理研究 临床研究及 慢性毒性研究
新药研发涉及的学科
药物化学 天然药物化学 生化药学 药理学 毒理学 药剂学 制药工艺学 药物分析化学
新药研发特点
投资高：需要合成大量的化合物，耗用大量的
梅毒的药物胂凡纳明
HO
H2N
As As
NH2
OH
该筛选方法存在的问题
需要合成大量的化合物，耗用大量的实验动 物，耗费巨大人力、物力、财力。
现一般认为得到一个新药需合成上万个化合 物，耗资数亿美元，时间10-12年。
解决方案-高通量筛选
HTS (High-throughput screening) :是一种药物筛选新 方法。采用分子、细胞水平的药物筛选模型，可从大量的样 品中鉴别出对确定的分子靶点有相互作用的微量活性化合物。 计算机控制，自动化操作，可实现一药多选，具有快速、微 量、灵敏的特点。
实验动物，耗资巨大。
周期长：现一般认为得到一个新药需合成上万
个化合物，耗资数亿美元，时间10-12年。
风险高 利润高 竞争激烈
全球生物和医药业年产值2000亿美元，其中R&D费用在 130亿美元。
新药开发成功率约为1/10000。从研发到市场准入平均花 时4800个工作日，耗资3亿美元。
我国唯一一个在世界上获得认可的药物——青蒿素
黄花蒿
O O
O
O
O
青蒿素
疟疾
中药传统剂型： 汤、丸、散、膏、酒
缺点：
成分不清； 药效不明； 质量不可控； 剂型难以现代化。
日本和韩国的中药和天然植物药 销售量占全世界的前两位，原料 75％从我国购买，在国际市场上 覆盖率为80％。
中药作为天然药物的独特优势
中药讲究炮制，讲究药物四性五味和归经。 中药多用复方，讲究君臣佐使。
中药现代化
定义：在中医药理论的指导下,以现代科学技术为手段,研究中药疗效的
物质基础,发现中药的有效成分,阐明中药的作用机制,并在中药有效成 分研究的基础上,制定出国际上认可的中药质量标准;同时,要加强中药 新剂型的研究,健全现代化的中药研发和生产管理体制,使之符合国际上 认可的GAP、GLP、GMP、GCP、GSP等管理规范。
优点：
成功率大。 改善药物的吸收，减少药物的毒副作用，减少耐受性，使药
物长效，速效，高效为研究目标。 天然药物的结构简化的代用品，还可以降低药物的成本。
近年来随着生理生化机制的了解，得到了一些疾病治疗的突破性的药物，
称原型药物（Prototype Drug）。随之出现了大量的“Me-too”药
物。“Me-too”药物特指具有自己知识产权的药物，其药效和同类的突破