抗癫痫药物的不良反应

药物不良反应的定义和分类
● 不良反应常用 adverse effects，side effects等词
● FDA定义：人类应用一种药物后相伴随出现的不良事 件。不管是否与药物剂量相关，包括药物过量、撤药 的结果或根本未达到药理作用要求的结果均值得报告 为不良
● 不良反应分为可能与药物无关、很可能有关、肯定有 关的三个级别
细胞群。如苯巴比妥中毒时可阻滞抑制性中间 神经元，使兴奋性中间神经元脱抑制，造成癫 痫发放易化； （2）当AED剂量过大时使意识水平下降，增加了发作 的易感性；
AEDs使发作增加的原因
2、AED的矛盾反应 即在用量适当，AED血药浓度低于中毒浓
度时也可出现发作频率增加或出现新的发作 类型。与有些AED的代谢产物与原药物具有相 同作用形式，其矛盾反应为两者相加的结果。
确诊断以前，最好用丙戊酸钠单独治疗。
二、年龄和性别
AEDs不良反应随年龄而变化
● AEDs影响生长发育的副作用对儿童至关重要却对成人影 响并不大。
● 有神经系统损害的婴儿和儿童也可能对剂量相关的不良 反应更易感。
● AEDs的其他一些副作用则对婴儿和较小的儿童有更高的 危险性，例如，年龄18岁的病人使用AEDs 时StevensJohnson综合征的发生较高。
失神癫痫 伴肌阵挛的癫痫
失神癫痫 伴肌阵挛的癫痫 严重的肌阵挛癫痫 青少年肌阵挛癫痫
失神发作 肌阵挛
失神发作 肌阵挛
大剂量时 肌阵挛性发作
AEDs使发作增加的原因 1、AED中毒性脑病（短时间药物剂量过大，或长时间 药物剂量偏大，血药浓度检测超过高限）或AEDs诱导 性脑病；可能机制为 （1）AED中毒时AED 的作用扩展至常规剂量未涉及的
卡马西平
共济失调、白细胞减少、低血钠、
（Carbamazeping）
高敏性反应、致畸
奥卡西平（Oxcarbazine） 同卡马西平
苯二氮类（Benzodiazepine 镇静，流涎、共济失调
丙戊酸（Valproate） 胃肠道反应、肝功能损害、脱发、 内分泌改变、体重增加、致畸
非氨脂（Felbamate） 恶心、厌食、心悸、再生障碍性贫 血、肝衰竭
抗癫痫药物的不良反应
● 癫痫的主要治疗手段为药物治疗
● 治疗的目标是能够控制发作而又无副作用
● 由于AEDs需长期服用，其发生不良反应的 机会明显偏多。
● 癫痫治疗的失败常常与AEDs的不良反应有 关
● AEDs 的选择很大程度上要考虑到症状 控制与药物的不良反应间的平衡
对 AEDs 不良反应的认识和处 理是癫痫治疗的一个重要环节！
药物不良反应分类
FDA Park BK 器官系统
威胁生命的， 严重的，未预料的
剂量相关的，特异性、长期的、迟发性
心血管，胃肠道和肝脏，血液与淋巴，内 分泌与代谢，骨骼与肌肉，神经系统，特 殊感觉，呼吸道，皮肤，泌尿，生殖器。
按发生机制 代谢性/中毒性，内分泌，免疫性，致畸和 致瘤，凋亡。
Park分型介绍
药物名称
常见或独特的不良反应
苯妥英钠（Phenytoin） 眼震，共济失调、头发增多、牙龈增生、
认知障碍ate） 嗜睡、眼震、共济失调、行为及认知障
碍、周围神经病、过敏反应
扑米酮（Primidone）
同苯巴比妥
乙琥胺（Suximides）
胃肠道症状反应、头晕、高敏性反应
目前决定AEDs许多严重不良反应的遗传易感因素 尚不清楚，在解毒通路或免疫的效应基因中，并未检测 出提示过敏易感性的免疫效应因子或易感基因来预测高 敏反应。
临床医师必须依靠患者既往史和家族史提供的线索 来推测患者是否对某种 AED 存在遗传易感性。在使用 某一药物时，特别是新的AEDs时，应注意该药的不良反 应，尤其是禁忌征往往与高敏反应有关。
2、药物特异性反应（B型）
宿主依赖性（即与个体易感有关），具 有不可预测性和非剂量依赖性，反应可非常 严重，甚至威胁生命。临床前期的动物实验 也常不能重复。可表现药疹、过敏性皮炎、 粒细胞减少、继发再生障碍性贫血、肝衰竭、 胰腺炎等。这些不良反应从每一种药物所列 的不良反应中即可发现。
药物特异性反应发生机制 （1）反应代谢产物或其代谢过程中生成的自由
与不良反应有关的一些重要因素
• 一、一些AEDs可增加癫痫发作频率或改变发作类型 • 二、年龄和性别 • 三、遗传易感性 • 四、患者先前的状况 • 五、不良反应的最大风险发生在治疗的开始阶段 • 六、快速改变剂量、高剂量、多药及与其它联合
与不良反应有关的一些重要因素 一、一些AEDs可增加癫痫发作频率或改变发作类型
药物不良反应分类的意义
不良反应的分类能够帮助医生及早的发现 并处理不良反应，以防造成更严重的后果。
● 剂量相关的不良反应通过减少药物剂量症 状可以改善
● 根据某一药物可能造成某一器官系统的损 害，医生可有目的对该器官系统进行监测
● 某一脏器有病变时，应避免使用对该脏器 有损害的药物
表4 常用抗癫痫药物的不良反应
● 苯妥英钠可使儿童闪光诱发的复杂部分性发 作增加
● 苯妥英钠中毒时可使典型的 GTCS 转变为角 弓反张的姿势性发作。
托吡酯 有报道托吡酯治疗527例癫痫患者中，19% 的病例癫痫发作频率增加。许多病人开始用 AED 控制部分性发作继发全面发作时可变成 复杂部分性发作或简单部分性发作，复杂部 分性发作也可演变成简单部分性发作。
四、患者先前的状况
许多疾病可增加AED不良反应的风险。对一 些患者，先前的状况可能仅是遗传易感性所致的 一种倾向；而在另一些患者，易感性增高来自已 存在的疾病。先前的状况可使剂量相关的或特异 性不良反应发生增加。
● 肝病患者蛋白合成减少，更易使具有高蛋白结 合的药物（如苯妥英钠、丙戊酸钠）产生不良 反应。
拉莫三嗪(Lamotrigine) 恶心、嗜睡、复视、共济失调、皮 疹
妥泰（Topiramate） 食欲减退、嗜睡、焦虑、发热、言 语障碍、皮疹、肾结石、体重减轻
加巴喷丁(Gabaprntin) 共济失调、儿童多动或攻击行为、W 氨已烯酸(Vigabatrin) 镇静、疲劳、头晕、行为及精神障
碍、视力障碍及失眠、高敏性反应 替加平（Tiagabing) 头晕、神经质 唑尼沙胺(Zonisamide) 食欲减退、镇静、肾结石
● 增加GABA水平的AEDs可以加重一些全身性发 作。
● 氨已烯酸（VGB）可加重失神和肌阵孪发作。
● 加巴喷丁（GBP）拉莫三嗪（LTG）在治疗婴 儿严重肌阵挛癫痫时均可加重肌阵挛发作。
● 成人下丘脑肿瘤引起癫痫发作，用 VPA治疗可使棘波活动增多，停止用 药后可恢复
● 在撤除AEDs时特别是停药，可以导致 短暂的发作增多，甚至出现癫痫持续 状态
1、剂量相关性不良反应（A型） 与药物的0级和一级药理学作用有关，可
以预测，具有剂量依赖性和非宿主依赖性（如 AEDs所致的头昏、共济失调、有些AEDs可诱导 脑病等），停药或减量后不良反应可消失，其 不良反应主要与代谢性或中毒机制有关。
抗癫痫药物诱导性脑病
● 有长时间服用AED史，且剂量偏大 ● 表现早期头昏、反应迟钝、记忆减退，逐渐进展
基直接对细胞 、组织和器官产生损害； （2）反应性代谢产物与大分子物质共价结合后
形成半抗原发生免疫反应所致。通过药物 诱发免疫反应所致的药物特异性反应称为 药物高敏性反应（AHS）,AHS典型表现为持 续发热、皮疹和内脏器官功能损害。
表2 AEDs特异性不良反应
不良反应 粒细胞缺乏
Stevens-Johnson 表皮坏死松解症 再生障碍性贫血 肝坏死 皮炎/皮疹 自身免疫性疾病 胰腺炎
CBZ +
+ + + + + +
VPA + +
+ + + +
LTG +
+
TPM +
3、远期不良反应（C型）
是指长期应用AEDS的积累作用。其作用机制可能 与AEDs对代谢和内分泌的影响有关。 ● 长期应用苯妥英钠可致牙龈增生、毛发增多、皮肤
粗糙等 ● 丙戊酸可使妇女多囊卵巢发生率增加 ● 妥泰长期使用有发生肾结石的可能 ● 一些抗癫痫药物（如丙戊酸、妥泰）可使体重改变
的智力衰退及行为性格改变，癫痫发作增多或发 作形式有所改变，少数病人可出现神经系统局灶 体征 ● 减药或停药后症状很快好转或完全消失，再次给 药又可出现原来症状，再停药又好转。 ● EEG背景节律变慢、痫样放电增多 ● 脑脊液蛋白增高 ● AEDs均可诱发脑病，已报道的有苯妥英钠、丙戊 酸、卡马西平、氨已烯酸、拉莫三嗪等
三、遗传易感性
遗传易感性是指癫痫患者间的遗传差异导致他们对 某一种AED副作用的不同易感性。药物代谢相关酶调控、 表达的变异可导致个体间对药物毒性敏感性或对特定组 织损伤的反应不同，个体的免疫学反应在很大程度上受 遗传学控制。
遗传或环境因素损害细胞色素P450活性可能导致毒 性作用。由细胞色素P450酶所产生的活性代谢产物可引 起多种病理作用，如细胞坏死、高敏性、致畸性、致癌 性等。
表3 AEDs远期不良反应
不良反应
PHT CBZ VPA TPM
体重增加
+
体重减轻
+
+
身高发育减缓
+
血小板病
+
+
多囊卵巢
+
面容损害
+++
肾结石
+
4、迟发性不良反应（D型） 不依赖药物的剂量，但具有宿主依赖性，
表现致畸。所有的AEDs 都存在致畸的可能 性，如孕妇应用丙戊酸钠治疗癫痫发作其新 生儿可出现脊柱裂。其机制一般认为AEDs具 有诱变性，引起染色体损害、突变而致畸； AEDs可干扰叶酸代谢，使叶酸缺乏而致畸。
AEDs使发作增加的原因
3、一些药物增强GABA水平，可产生阻抑或易 化作用，导致发作增多。
处理对策 ● 至今没有一种AED能针对癫痫的所有类型和每一
种发作形式，在选择AED时，该药对病人发作类 型的有效性应作为首要考虑的因素。 ● 对AEDs治疗后癫痫发作增多，要考虑有无药物 本身所致。 ● 丙戊酸钠对很多发作类型有效，很少或不引起 发作频率增加，有学者建议在儿童癫痫综合征明
● 小于2岁的儿童对丙戊酸的肝毒性最为敏感，因此，对2 岁以内的儿童，应甚用丙戊酸。
老年患者：更易发生剂量相关副作用，常在低药物 浓度时对AED的治疗就会有较多的反应，这些反应 部分是由于药代动力学的改变和老年人血浆蛋白降 低，部分与肝体积、血容量及代谢随年龄增长而降 低有关。
AEDs的严重血液并发症是罕见的，但似乎在老 年人发生率较高，如Felbamate(非氨脂)所致的再 生障碍性贫血在老年人发生率高而在儿童罕见。
除剂量相关的不良反应外，许多 AEDs还可导致 癫痫恶化、发作频度增加或改变发作类型。
卡马西平、苯妥英钠、乙琥胺、胺乙烯酸、加巴 喷丁、妥吡酯、拉莫三嗪、安定等都可能引起发作频 率增多。这些不良反应直接与痫性发作或癫痫类型有 关。
● 卡马西平、苯妥英钠可加重失神发作
● 卡马西平、苯妥英钠可使进行性肌阵挛癫痫 加重
一些AEDs可使某一年龄组癫痫发作控制而使另 一年龄组某些癫痫恶化，如Vigabating(氨已烯酸 减少婴儿的肌阵挛发作，但可使老年患者肌阵挛发作 增多 或出现其他类型。
AEDs对女性癫痫患者影响更为明显
● 抗癫痫药物可使口服避孕失败，约占8%，原因为AEDs （ 苯妥英钠、苯巴比妥、卡妈西平、奥卡西平）具有 酶诱导作用会降低避孕药中雌二醇、炔诺酮的含量。
● 长期服用AEDs可影响丘脑下部-垂体-性腺轴的功能，如 长期应用VPA可发生多囊卵巢，造成月经不规则、停经、 不孕。
● 抗癫痫药物使新生儿畸形率增加，主要的致畸药物有丙 戊酸、苯妥英钠。如苯妥英钠综合征：表现颅面、肢体 畸形，发育不良及智力低下。丙戊酸可引起神经管发育 缺陷
● 新生儿颅内出或新生儿断药综合征：苯巴比妥、苯妥英 钠、安定等。
● 主要在肝脏解毒的药物，如苯巴比妥、苯妥英 钠、卡马西平、felbamate、拉莫三嗪、丙戊 酸钠、tiagabing、sucximide及苯二氮卓类等 在肝病患者增加毒性水平
可能加重某些癫痫综合征的抗痫药物
药物
综合征
失神癫痫
可能加重的情况
肌阵挛、失神发作
卡马西平
青少年肌阵挛癫痫 进行性肌阵挛癫痫
肌阵挛性发作 肌阵挛
中央回癫痫
CSWS，肌阵挛
苯妥英钠
失神癫痫
失神发作
进行性肌阵挛癫痫 小脑综合征，肌阵挛
苯巴比妥
失神癫痫
大剂量时失神发作
苯二氮卓类药物
LGS
强直性发作
氨已烯酸 加巴喷丁 拉莫三嗪