乳腺癌的分子靶向治疗新进展

一
项 Ⅱ期 临床 研 究 显 示晚 期 ＨＥ ２Ｉ性 的 ： Ｈ 患 Ｒ一 ［ Ｈ ￣ ｇ癌 Ｌ
者 可 从 来 那替 尼 的 治 疗 中获 益 ＿ ，未 用 过 曲妥珠 单 Ｉ …
抗 的患 者 其 客 观 反应 率 为５ ％，而 前 期 治 疗 中 已接 １
西妥 昔 单 抗 是 一 种Ｉ Ｇ 单克 隆 抗 体 ，特 异 性 作 受 曲妥 珠单 抗 的患者 其客观 反 应率 为２ ％。 ｇ ６
物 通 过 阻 断 癌 细 胞 或 相 关 细胞 的信 号 转 导 ，来 控 制 ＨＥ 一 结 合 的 有 效 活 化 剂 。 这 些 受 体 与 特 异 性 配 Ｒ２
细 胞 基 因表 达 的 改 变 ，从 而抑 制 或 杀 死 癌 细 胞 。 其 体 结 合 后 通 过 有 丝分 裂 原 活 化 蛋 白激 酶 （ ｔ ｇ ｎ ｍｉｏ ｅ — 最 大 的 优 点 是 以 肿 瘤细 胞 高 表 达 而 正 常 细胞 很 少表 ａ ｔ ａｅ ｒ ｔｉ ｉａ ｅ ，ＭＡＰ 途 径Ｓ Ｐ ３ ｃｉ ｔｄｐ ｏｅｎ ｋｎ ｓｓ ｖ Ｋ） Ｎ ＩＫ途径 引 达 或 不表 达 的基 因或 基 因产 物 为 靶 点 ，最大 限度 的 起 细 胞 在 增 殖 、 分化 、迁 移 、黏 附 、凋 亡 以 及 血 管 。 杀 伤 肿瘤 细 胞 并 降低 对 正 常 细 胞 的 损伤 。本 文 主 要 生 成方 面 的改变 】 对 乳 腺癌 分子 靶 向治疗 的 最新 进展 做一 综 述 。
曲妥 珠 单抗 只对 ＨＥ ２ 度表 达 的 乳 腺 癌患 者 究正 在 进 行 中 。拉 帕替 尼 能 够 通过 血 脑屏 障 ，为 Ｒ一过
有 效 ，而 帕 妥珠 单 抗 对 ＨＥＲ一 低表 达 的 乳 腺 癌患 者 乳 腺癌 脑转 移 患者 提 供 了新 的 治 疗途 径 。一 项 治疗 ２ 同样 有效 。临 床前 研究 显 示 ，帕 妥珠 单抗 联 合 曲妥 脑 转移 的ＨＥＲ ２ 性 的乳 腺 癌 Ⅱ期 临床 试 验 结 果 显 ］ 一阳 珠 单 抗 在 治 疗 先 前未 接 受 曲妥 珠单 抗 或 已接 受 曲 妥 示 其治疗 乳 腺癌 脑转移 是有 效的 。 。此 外 ，Ｋａ ｆ ｎ ｕｍａ 珠 抗 治 疗 后 出 现 肿瘤 进 展 的ＨＥＲ一 阳性 的 人 异 体 等 进 行 的 一项 Ⅱ期 临 床 研 究数 据 显 示 出拉 帕替 尼 ２
接 受 日期 ：２ １－０ －２ ０２ ３ ８
用于ＨＥ ．阳性的患者无论是在乳腺癌复发、转移 Ｒ２
药品评价 ２１．第９ ０２ Ｅ 卷第ｚ期 ２３ ￣ １
临床研 究
ｌ ｉｉａ ｔ ｄ Ｃｌ ｃ Ｉ ｕ ｙ ｎ Ｓ ●
Hale Waihona Puke Baidu
的治 疗 上 ，还是 在 术 后 、术 前的 辅 助治 疗 上 均 能 抑制 受体 的 自我 磷酸 化 作 用 ，阻 断 下 游信 号 途 径 如 Ｉ
【 ｙ ｒ ｌＢ ｅ ｓｃｎ ｅ； ａ ｅ ｄ ｈｒｐ ； ｄ ａｃ ｓ Ｋｅ ｗｏ ｄ ｒ ｔ ａ ｃｒＴ ｒ ｔ ｅ ｙ Ａ ｖ ｎｅ ａ ｇ ｅｔ ａ
ｌ腺 癌 的靶 向治 疗 已经成为 乳腺 癌 治疗 领域 表 明 ，其 他ＨＥＲ家族 受 体优 先 选 择 与ＨＥＲ ２ 一 形成 二
疗 乳 腺 癌 上 ，大 量 的 临 床 前研 究 也 已经 证 实西 妥 昔 度 的血 管 网络 的 形成 ，使 癌 细 胞 更 容 易发 生 血 道 转 单 抗联 合化 疗 或放 疗时 具 有协 同 作用 。Ｇｈ ｌｍ等 ｏａ 移 。研 究发现 ，ＶＥＧＦ 的高 表达 是早 、晚 期乳 腺癌 一
叮 的研 究热 点 ，是继 手 术 、放疗 和化 疗 三大 聚 体 而活 化 ” 】 ０。除 ＨＥ ３ Ｒ一 以外 的 其 他受 体 都 存在 一
传统 治疗 模 式 之 后 的一 种 全 新 的 治疗 模式 。乳 腺 癌 个 胞 内 的 酪 氨酸 激 酶 域 。ＨＥＲ一 的胞 内部 分 含有 多 ３
华 中科 技 大 学 同 济 医学 院 附属 协 和 医 院肿 瘤 中心 陈其 田 程 晶
中图分类号 关键 词 Ｒ ３ ７０ ５ 文献标识码 Ａ 文章编号 １ ７ — ８ ８ ２ １ ） １ ０ ２ ０ ６２ ２０ （ ２— ０３ ５ ０２ 乳腺癌 靶向治疗 进展
ＣＨＥ Ｑｉｔ ｎ ＣＨＥ Ｎ —ｉ ， ａ ＮＧ ｉ Ｊ ｎ Ｔ ｍｏ ｎｅ， ｅ ｅＨｏｐｔｌ ｆｌ ｔｄｔ ｏ ｇｉ ｄｃ ｌ ｉｅｓｙ Ｈｕ ｚ ｏｇＴｃ ｎ ｌｇ ｉｅｓｔ， ｈｎ４ ０２ ， ｉａ ｕ ｒ ＣｅｔｒＸｉｈ ｓｉ ｉ ｉ ｅ Ｔ ｎ ｊＭｅ ｉ ｖｒｉ ， ａｈ ｎ ｅ ｈ ｏｏ ｙＵｎｖｒｉ Ｗｕ ａ ３ ０ ２ Ｃｈｎ ａ Ａｆ ａ ｏ ａ Ｕｎ ｔ ｙ
ｆ ｃｏ ｅ ｅ ｔ ｒ ａ ｔｒｒｃ ｐｏ ，ＨＥ ） 一 类具 有酪 氨酸 激酶 活性 的 ＨＥＲ． 受 体胞 外 区的 鼠源单 克隆 抗 体 的 抗 原决 定 簇 Ｒ是 ２ 受体 家族 ，其 成 员包 括ＨＥ １Ｅ Ｒ） Ｒ一（ ＧＦ 、ＨＥＲ ２ｎ ｕ 一（ｅ ， （％） 合 在 一 起 的人 源 化 单 克 隆抗 体 。它 是第 一 个 ５ 嵌
的分 子 靶 向治 疗 是 指 针 对 乳 腺 癌发 生 、发 展 有 关 的 个磷 脂酰 肌醇 ３ 激酶 （ｈ ｓ ｈ ｔ ｙ ｉｏ ｉ Ｉ３ｋｎ ｓ ， ｐ ｏ ｐ ａｉ ｌ ｓｔ ｉａ ｅ ｄ ｎ ｏ
癌 基 因及 其 相 关 表 达 产 物进 行 的治 疗 。分 子 靶 向 药 ＰＩ Ｋ） 结 合 位 点 ，且 是 这 一 信 号 途 径 与ＨＥＲ－ 和 ３ 的 １
用于 ＥＧＦ Ｒ胞外 区 ，阻断 内源性 配体 介导 的ＥＧＦ Ｒ信
号转 导通 路 ，从 而 抑 制 肿瘤 细 胞 的 增 殖 。西 妥 昔 单 ４ 抗 Ｖ Ｇ 的 靶 向 约物 Ｅ Ｆ 抗 在 治 疗头 颈 部 肿 瘤 上 已经显 示 良好 的效 果 。在 治 ＶＥ 是 血 管生 成 的一 个 关 键 因子 ，促 进 高 密 ＧＦ
２ 兜 降抗 体 ｌ Ｈｅ．肢 抗 ｒ２ 类 受 体 的 葶 向 药物 巴 ２１ ． 曲妥珠 单抗 （ 汀） 赫赛
曲妥珠 单抗 是 将人 的Ｉ Ｇ。 ｇ 的稳定 区（５ 和 针对 ９ ％）
人表 皮生 长 因子 受体 （ｕ ｎ ｅ ｉ ｅｍａ ｒ ｗｔ ｈ ｍａ ｐｄ ｒ ｌ ｏ ｈ ｇ
帕 妥珠 单 抗是 继 曲妥 珠单 抗 之后 第２ 用于 治疗 ５ ％ ，并 能 降低 中枢 神 经 系统 转移 的发 生 率 。基 于 个 １ ０ ７ 月被Ｆ ＤＡ批准 用 ＨＥ 一阳性 乳 腺癌 的单 克隆抗 体 ，可与 Ｈ Ｒ ２ 体胞 这一 研 究结 果 ，拉 帕替尼 干２ ０ 年３ Ｒ２ Ｅ 一受
且 两 药 联 合 比单 用 帕妥 珠 单 抗 更 能使 患 者 获 益 ，两 酶全 抑制剂 ，同时作 用于Ｅ Ｒ、ＨＥ －￣ｌ Ｒ４】。 ＧＦ Ｒ２ ｒ ＨＥ 一【 药 联 合 应 用 患者 耐 受 良好 。从 曲 妥珠 单 抗 和 帕 妥珠 单抗 的作 用机制 尚来 看 ，两者 是互 补 的 。 西 妥昔 单抗
，提高 ｐ ７ 白表 达水 平 ，从 而诱 导癌 细胞 凋亡 ； ２蛋 表 皮 生长 因子 （ｐ ｄ ｒ ｌ ｒ ｗｔ ａ ｔ ｒ ＧＦ以 及 Ｄ１ ｅ ｉ ｅ ｍａ ｏ ｈ ｆ ｃｏ ，Ｆ ） ｇ ｈ ｒｇ ｌ ｓ ｅ ｅ ｕ ｉ 。ＨＥ ２ 天然 配体 尚不知 晓 ，但 有证 据 （） 少血 管 内皮生 长 因子（ａｃｌ ｎｏｈｌｌ ｒｗｈ ｎ Ｒ一的 ２减 ｖ ｓ ａ ｅｄ ｔ ｉ ｏ ｔ ｕｒ ｅａｇ
外结构 Ⅱ区结 合 ，阻止ＨＥ 一 与ＨＥ １ Ｒ２ Ｒ一和ＨＥＲ ３ 二 于 治 疗 复发 或 转 移 性 乳腺 癌 。 目前 拉 帕替 尼 联 合 化 －的
聚化 作用 】 制受体 介导 的肿 瘤发 生 。 ，抑
疗 、 内分 泌 治疗 或 曲妥 珠 单抗 治 疗 的 一 系 列 临床 研
ａ ｃ ． ．ｙ ａ ｄ
．研 １究 Ｉ ． 缶 床
ｄｖ ｎｃ ｓｏ ａ ｅ ｆＭ ｏ ｅ ｕ ａ ｒ ｔ ｄ ｌ ｃ ｌ ｒ Ｔａ ｇｅ ｅ Ｔｈｅ ａ ｒ ｐｙ ｎ ｔ ｉ ｈｅ
．
ａｔ ｅ ｆＢｒ ａ ｔＣａ ｅ ｍ ｎｔｏ ｅ ｓ ｎｃ ｒ
乳腺癌 的分子靶 向治疗新 进展
作 者 简介 陈其 田 ，擅 长 乳 腺 癌 等各 种 恶 性 肿 瘤 的 综 合 治 疗 。
通 讯 作 者 程 晶 ，擅 长 包括 乳 腺 癌 在 内 的 各 种 恶 性 肿 瘤 的 放 化 疗 、综 合 治疗 等 。 收 稿 日期 ２ １－ ５ ０ ０ ０ ２ ２
ｆｃｏ ，Ｖ Ｇ ） ａｔｒ Ｅ Ｆ的产 生 ，抑制 癌细胞 的生 长 ；（） ３介导 抗 体 依 赖 的细 胞介 导 的 细 胞毒 作 用 。 曲妥 珠单 抗 应
使 患者 生存 获益 。 ＭＡＰ 途 径￣ Ｐ３ Ａ ｔ 径的 信号 传递 ，导 致细 胞凋 Ｋ Ｈ ＩＫ／ ｋ途
对 于 曲妥 珠单 抗 治 疗ＨＥＲ一 阳性 乳 腺 癌 时 出现 亡 ㈣ 。 ２
进 展是 否 继续 用药 存 在争 议 。一 项 临床 研 究显 示 ， 一
一
项 Ⅲ期 随 机 对 照性 多 中 心 临 床 研 究 比 较 了
Ｃ－ ｒ Ｂ ） ｅ ｂ ２ 、ＨＥ ３ Ｒ一 、ＨＥＲ一 。这 些 受 体位 于 细 胞 膜 被 批准 的抗 ＨＥ ．靶 点 药物 ，作 用 靶 点是 ＨＥ 一基 ４ Ｒ２ Ｒ２ ８糖 １ 上 ， 由胞 外 的 配 体 结 合 域 和跨 膜 域 组 成 。研 究 发 现 因调 控 的 细胞 表 面ｐ１ ５ 蛋 白。 其作 用 机制 为 ：（ ） 能 与 ＨＥＲ １ 一 、ＨＥ ３ Ｒ． 、ＨＥＲ一 结 合的 配体 包 括 转 化 抑 ￣］ ４ Ｉ ＨＥＲ ２ Ｐ ３ Ａｋ信 号转 导 ，进 而 抑制ＨＥＲ ２ 一 一 ＩＫ． ｔ 一 基 生 长 因子ｏ ｔ ｎ ｆ ｒ ｎ ｒ ｗｔ ａ ｔ ｒ 【 ＧＦ ） ｒ ｒ ｓｏ ｍｉｇ ｇ ｏ ｈｆｃｏ ，Ｔ ａ、 （ａ ０ 因扩 增 的乳 腺 癌 细胞 克隆 形 成 ，并 下调 细 胞 轴 蛋 白
移 植 瘤模 型 时 ，均表 现 出显 著 增 强 的抗 肿 瘤 活 性 。
随后 进行 的 临床研 究 表 明 …，曲妥珠 单 抗治 疗后 ，
对 复 发 或难 治 性 ＨＥ 一阳 性 的炎 性 乳 腺 癌 有 潜在 疗 Ｒ２
效 ，且 耐受 良好 。
病情 恶 化 的ＨＥ ２￣性 的乳腺 癌患 者 ，帕 妥珠 单抗 和 ３２来那 替 尼 Ｒ［ ｌ ｔ ． 曲妥 珠 单 抗 联 合应 用可 以使 ５ ％的 此 类 患者 获 益 ， ０ 来那替 尼是一种 口服的 不可逆 的Ｅ Ｒｓ ＧＦ 酪氨酸 激
研 究 表 明 ，西 妥昔 单 抗 联 合 紫杉 醇 治 疗 皮 肤 转移 的 个 独 立 的预 后 因 素 ，且 与疾 病 进 展 、预 后 差 、化 疗
２ 当肿 瘤 出现 进 展 时 ，继 续 使 用 曲妥 珠单 抗 ，肿 瘤 中 拉帕 替 尼 联 合 卡培 他滨 和 卡 培 他滨 单 药 对ＨＥＲ一 阳 位 进 展 时 间 、总 反 应 率 、患 者 总 生 存率 显 著 改 善 ， 并且 不增 加药 物 的不 良反应 。 ＿ 帕妥 珠单 抗 性 的局 部 进 展性 或 转 移 性 乳 腺 癌 的疗 效 。结 果显 示 ， 与 卡 培 他 滨 单 药 组 相 比 ，联 合 治 疗 组 在 没 有 明显 不 良反 应 增加 的 基础 上 ，其 疾病 进 展 率 降 低 ｒ