乳腺癌的分子靶向治疗新进展
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,提高 p 7 白表 达水 平 ,从 而诱 导癌 细胞 凋亡 ; 2蛋 表 皮 生长 因子 (p d r l r wt a t r GF以 及 D1 e i e ma o h f co ,F ) g h rg l s e e u i 。HE 2 天然 配体 尚不知 晓 ,但 有证 据 () 少血 管 内皮生 长 因子(acl nohll rwh n R一的 2减 v s a ed t i o t ur eag
一
项 Ⅱ期 临床 研 究 显 示晚 期 HE 2I性 的 : H 患 R一 [ H  ̄ g癌 L
者 可 从 来 那替 尼 的 治 疗 中获 益 _ ,未 用 过 曲妥珠 单 I …
抗 的患 者 其 客 观 反应 率 为5 %,而 前 期 治 疗 中 已接 1
西妥 昔 单 抗 是 一 种I G 单克 隆 抗 体 ,特 异 性 作 受 曲妥 珠单 抗 的患者 其客观 反 应率 为2 %。 g 6
【 y r lB e scn e; a e d hrp ; d ac s Ke wo d r t a crT r t e y A v ne a g et a
l腺 癌 的靶 向治 疗 已经成为 乳腺 癌 治疗 领域 表 明 ,其 他HER家族 受 体优 先 选 择 与HER 2 一 形成 二
研 究 表 明 ,西 妥昔 单 抗 联 合 紫杉 醇 治 疗 皮 肤 转移 的 个 独 立 的预 后 因 素 ,且 与疾 病 进 展 、预 后 差 、化 疗
的分 子 靶 向治 疗 是 指 针 对 乳 腺 癌发 生 、发 展 有 关 的 个磷 脂酰 肌醇 3 激酶 (h s h t y io i I3kn s , p o p ai l st ia e d n o
癌 基 因及 其 相 关 表 达 产 物进 行 的治 疗 。分 子 靶 向 药 PI K) 结 合 位 点 ,且 是 这 一 信 号 途 径 与HER- 和 3 的 1
C- r B ) e b 2 、HE 3 R一 、HER一 。这 些 受 体位 于 细 胞 膜 被 批准 的抗 HE .靶 点 药物 ,作 用 靶 点是 HE 一基 4 R2 R2 8糖 1 上 , 由胞 外 的 配 体 结 合 域 和跨 膜 域 组 成 。研 究 发 现 因调 控 的 细胞 表 面p1 5 蛋 白。 其作 用 机制 为 :( ) 能 与 HER 1 一 、HE 3 R. 、HER一 结 合的 配体 包 括 转 化 抑  ̄] 4 I HER 2 P 3 Ak信 号转 导 ,进 而 抑制HER 2 一 一 IK. t 一 基 生 长 因子o t n f r n r wt a t r 【 GF ) r r so mig g o hfco ,T a、 (a 0 因扩 增 的乳 腺 癌 细胞 克隆 形 成 ,并 下调 细 胞 轴 蛋 白
且 两 药 联 合 比单 用 帕妥 珠 单 抗 更 能使 患 者 获 益 ,两 酶全 抑制剂 ,同时作 用于E R、HE - ̄l R4】。 GF R2 r HE 一【 药 联 合 应 用 患者 耐 受 良好 。从 曲 妥珠 单 抗 和 帕 妥珠 单抗 的作 用机制 尚来 看 ,两者 是互 补 的 。 西 妥昔 单抗
移 植 瘤模 型 时 ,均表 现 出显 著 增 强 的抗 肿 瘤 活 性 。
随后 进行 的 临床研 究 表 明 …,曲妥珠 单 抗治 疗后 ,
对 复 发 或难 治 性 HE 一阳 性 的炎 性 乳 腺 癌 有 潜在 疗 R2
效 ,且 耐受 良好 。
病情 恶 化 的HE 2 ̄性 的乳腺 癌患 者 ,帕 妥珠 单抗 和 32来那 替 尼 R[ l t . 曲妥 珠 单 抗 联 合应 用可 以使 5 %的 此 类 患者 获 益 , 0 来那替 尼是一种 口服的 不可逆 的E Rs GF 酪氨酸 激
帕 妥珠 单 抗是 继 曲妥 珠单 抗 之后 第2 用于 治疗 5 % ,并 能 降低 中枢 神 经 系统 转移 的发 生 率 。基 于 个 1 0 7 月被F DA批准 用 HE 一阳性 乳 腺癌 的单 克隆抗 体 ,可与 H R 2 体胞 这一 研 究结 果 ,拉 帕替尼 干2 0 年3 R2 E 一受
使 患者 生存 获益 。 MAP 途 径 ̄ P3 A t 径的 信号 传递 ,导 致细 胞凋 K H IK/ k途
对 于 曲妥 珠单 抗 治 疗HER一 阳性 乳 腺 癌 时 出现 亡 ㈣ 。 2
进 展是 否 继续 用药 存 在争 议 。一 项 临床 研 究显 示 , 一
一
项 Ⅲ期 随 机 对 照性 多 中 心 临 床 研 究 比 较 了
2 当肿 瘤 出现 进 展 时 ,继 续 使 用 曲妥 珠单 抗 ,肿 瘤 中 拉帕 替 尼 联 合 卡培 他滨 和 卡 培 他滨 单 药 对HER一 阳 位 进 展 时 间 、总 反 应 率 、患 者 总 生 存率 显 著 改 善 , 并且 不增 加药 物 的不 良反应 。 _ 帕妥 珠单 抗 性 的局 部 进 展性 或 转 移 性 乳 腺 癌 的疗 效 。结 果显 示 , 与 卡 培 他 滨 单 药 组 相 比 ,联 合 治 疗 组 在 没 有 明显 不 良反 应 增加 的 基础 上 ,其-2 02 3 8
用于HE .阳性的患者无论是在乳腺癌复发、转移 R2
药品评价 21.第9 02 E 卷第z期 23  ̄ 1
临床研 究
l iia t d Cl c I u y n S ●
的治 疗 上 ,还是 在 术 后 、术 前的 辅 助治 疗 上 均 能 抑制 受体 的 自我 磷酸 化 作 用 ,阻 断 下 游信 号 途 径 如 I
华 中科 技 大 学 同 济 医学 院 附属 协 和 医 院肿 瘤 中心 陈其 田 程 晶
中图分类号 关键 词 R 3 70 5 文献标识码 A 文章编号 1 7 — 8 8 2 1 ) 1 0 2 0 62 20 ( 2— 03 5 02 乳腺癌 靶向治疗 进展
CHE Qit n CHE N —i , a NG i J n T mo ne, e eHoptl fl tdt o gi dc l iesy Hu z ogTc n lg iest, hn4 02 , ia u r CetrXih si i i e T n jMe i vri , ah n e h oo yUnvri Wu a 3 0 2 Chn a Af a o a Un t y
疗 乳 腺 癌 上 ,大 量 的 临 床 前研 究 也 已经 证 实西 妥 昔 度 的血 管 网络 的 形成 ,使 癌 细 胞 更 容 易发 生 血 道 转 单 抗联 合化 疗 或放 疗时 具 有协 同 作用 。Gh lm等 oa 移 。研 究发现 ,VEGF 的高 表达 是早 、晚 期乳 腺癌 一
作 者 简介 陈其 田 ,擅 长 乳 腺 癌 等各 种 恶 性 肿 瘤 的 综 合 治 疗 。
通 讯 作 者 程 晶 ,擅 长 包括 乳 腺 癌 在 内 的 各 种 恶 性 肿 瘤 的 放 化 疗 、综 合 治疗 等 。 收 稿 日期 2 1- 5 0 0 0 2 2
fco ,V G ) atr E F的产 生 ,抑制 癌细胞 的生 长 ;() 3介导 抗 体 依 赖 的细 胞介 导 的 细 胞毒 作 用 。 曲妥 珠单 抗 应
a c . .y a d
.研 1究 I . 缶 床
dv nc so a e fM o e u a r t d l c l r Ta ge e The a r py n t i he
.
at e fBr a tCa e m nto e s nc r
乳腺癌 的分子靶 向治疗新 进展
2 兜 降抗 体 l He.肢 抗 r2 类 受 体 的 葶 向 药物 巴 21 . 曲妥珠 单抗 ( 汀) 赫赛
曲妥珠 单抗 是 将人 的I G。 g 的稳定 区(5 和 针对 9 %)
人表 皮生 长 因子 受体 (u n e i ema r wt h ma pd r l o h g
曲妥 珠 单抗 只对 HE 2 度表 达 的 乳 腺 癌患 者 究正 在 进 行 中 。拉 帕替 尼 能 够 通过 血 脑屏 障 ,为 R一过
有 效 ,而 帕 妥珠 单 抗 对 HER一 低表 达 的 乳 腺 癌患 者 乳 腺癌 脑转 移 患者 提 供 了新 的 治 疗途 径 。一 项 治疗 2 同样 有效 。临 床前 研究 显 示 ,帕 妥珠 单抗 联 合 曲妥 脑 转移 的HER 2 性 的乳 腺 癌 Ⅱ期 临床 试 验 结 果 显 ] 一阳 珠 单 抗 在 治 疗 先 前未 接 受 曲妥 珠单 抗 或 已接 受 曲 妥 示 其治疗 乳 腺癌 脑转移 是有 效的 。 。此 外 ,Ka f n uma 珠 抗 治 疗 后 出 现 肿瘤 进 展 的HER一 阳性 的 人 异 体 等 进 行 的 一项 Ⅱ期 临 床 研 究数 据 显 示 出拉 帕替 尼 2
外结构 Ⅱ区结 合 ,阻止HE 一 与HE 1 R2 R一和HER 3 二 于 治 疗 复发 或 转 移 性 乳腺 癌 。 目前 拉 帕替 尼 联 合 化 -的
聚化 作用 】 制受体 介导 的肿 瘤发 生 。 ,抑
疗 、 内分 泌 治疗 或 曲妥 珠 单抗 治 疗 的 一 系 列 临床 研
叮 的研 究热 点 ,是继 手 术 、放疗 和化 疗 三大 聚 体 而活 化 ” 】 0。除 HE 3 R一 以外 的 其 他受 体 都 存在 一
传统 治疗 模 式 之 后 的一 种 全 新 的 治疗 模式 。乳 腺 癌 个 胞 内 的 酪 氨酸 激 酶 域 。HER一 的胞 内部 分 含有 多 3
f co e e t r a trrc po ,HE ) 一 类具 有酪 氨酸 激酶 活性 的 HER. 受 体胞 外 区的 鼠源单 克隆 抗 体 的 抗 原决 定 簇 R是 2 受体 家族 ,其 成 员包 括HE 1E R) R一( GF 、HER 2n u 一(e , (%) 合 在 一 起 的人 源 化 单 克 隆抗 体 。它 是第 一 个 5 嵌
用于 EGF R胞外 区 ,阻断 内源性 配体 介导 的EGF R信
号转 导通 路 ,从 而 抑 制 肿瘤 细 胞 的 增 殖 。西 妥 昔 单 4 抗 V G 的 靶 向 约物 E F 抗 在 治 疗头 颈 部 肿 瘤 上 已经显 示 良好 的效 果 。在 治 VE 是 血 管生 成 的一 个 关 键 因子 ,促 进 高 密 GF
物 通 过 阻 断 癌 细 胞 或 相 关 细胞 的信 号 转 导 ,来 控 制 HE 一 结 合 的 有 效 活 化 剂 。 这 些 受 体 与 特 异 性 配 R2
细 胞 基 因表 达 的 改 变 ,从 而抑 制 或 杀 死 癌 细 胞 。 其 体 结 合 后 通 过 有 丝分 裂 原 活 化 蛋 白激 酶 ( t g n mio e — 最 大 的 优 点 是 以 肿 瘤细 胞 高 表 达 而 正 常 细胞 很 少表 a t ae r ti ia e ,MAP 途 径S P 3 ci tdp oen kn ss v K) N IK途径 引 达 或 不表 达 的基 因或 基 因产 物 为 靶 点 ,最大 限度 的 起 细 胞 在 增 殖 、 分化 、迁 移 、黏 附 、凋 亡 以 及 血 管 。 杀 伤 肿瘤 细 胞 并 降低 对 正 常 细 胞 的 损伤 。本 文 主 要 生 成方 面 的改变 】 对 乳 腺癌 分子 靶 向治疗 的 最新 进展 做一 综 述 。