1药物设计的生命科学基础 3药物与生物大分子靶点的相互作用

组氨酸 谷氨酸 酪氨酸 赖氨酸 色氨酸 精氨酸 半 胱氨酸 天门东氨酸
•药物-受体之间形 成的这种离子键的 结合，是非共价键 中最强的一种，是 药物受体复合物形 成过程中的第一个 结合点。其他尚有 多种非共价键形式， 在药物-受体相互作 用过程中起着重要 的作用。
2．非共价键的相互作用——电荷转移 复合物
现在普遍认为，它的作用机理是：烷化剂与DNA 交叉连结或在DNA和蛋白质之间交叉连结。
G C A T T A C N G
烷化剂（双功能基）
核碱烷化后可导致DNA发生 脱嘌呤作用，造成遗传密码 错误，甚至可使DNA链断裂。
C G T G
O CHCH2N N HN N H N CH2CH2 N NH R O
原子距离对药物－受体互补的影响实例
H N R O N H R H N O R O N H 0.538 nm
0.361 nm 0.72 nm 蛋白质空间结构示意图
0.538 nm

药物作用的受体多为蛋白质生物大分子上的某一个部位，而蛋 白质都是由氨基酸通过肽键链接而成的，肽键之间具有很规则 的空间排列：一个是多肽链α螺旋的两个连续的螺圈间距为 0.538nm，另一个是当蛋白质多肽链伸展到最长时，相邻两个 肽键间距约为0.361nm，如图所示。
光学异构对药物活性的影响
–光学异构分子中存在手性中心，两个对映体除了将偏振光向不 同的方向旋转外，有着相同的物理性质和化学性质。但其生理 活性则有不同的情况。 有些药物光学异构体的药理作用相同，例如左旋和右旋氯喹 具有相同的抗疟活性。 但在很多药物中，左旋体和右旋体的生物活性并不相同，例 如D-（-）-异丙基肾上腺素作为支气管舒张剂，比L-（+）异丙基肾上腺素强800倍。
几何异构对药物活性的影响
几何异构是由双键或环等刚性或半刚性系统导致分子内旋转 受到限制而产生的。 几何异构体理化性质不同，各基团之间距离不同，因而它们 与受体相互作用以及在体内的转运均有差异。 如果一个顺式异构体与受体的主体结构相适应，那么反式异 构体便不能很好的与受体结合。反之亦然。因此，几何异构 体之间的生理活性有所不同。
G C A C
T C G
A G C G
HN2
N
N H
N2H
-N-化表交叉连结 ……代表氢键 双功能基烷化剂与DNA双螺旋链的交叉连结作用示意图
DNA链
C

具有高张力的四元环内酯或内酰胺类药物如β -内酰胺 类抗生素也是同样的情况。青霉素的抗菌作用就是由于 它能和细菌细胞壁生物合成中的转肽酶生成共价键，从 而使转肽酶失活。
(-)
转肽酶 N-乙酰葡萄糖胺 N-乙酰胞壁酸五肽 双糖十肽 聚合物 粘肽(构成 细胞壁)
胞浆内
胞浆膜
细胞膜外
2．非共价键的相互作用：
• 化疗药物和受体之间生成键能较大的不可逆的共价键，保持 药物与生物靶点的持久性结合，对于杀灭病原微生物和肿瘤 细胞往往是理想的。而对于中枢神经系统药物来说，药物和 受体间持久作用是非常有害的，人们希望其药理作用只在较 短时间内持续。 • 药物和相应受体间的结合通常建立在离子键或更弱的结合力 上，这些力对于形成的药物和受体复合物来说已足够牢固和 稳定，使其不太易于从作用部位除去。
Receptor nonpolar chain
H2O H2O H2O H2O H2O H2O
H2O H O 2 H2O H2O H2O H2O
Receptor nonpolar chain
H2O H2O H2O
H2O H2O
H2O
Drug nopolar chain Drug nopolar chain
第二节 药物与生物大分子靶点的相互作用
一、药物与生物靶点相互作用的化学本质
• 药物分子和受体的结合，除静电相互作用外，主要是通过各 种化学键连接，形成药物-受体复合物，其中共价键的键能 很大，结合是不可逆的。下面讨论药物与受体间可能产生的 几种化学键的情况。
1．共价键结合：
• 这是药物和受体间可以产生的最强的结合键，它难以形成， 但一旦形成也不易断裂。 • 某些有机磷杀虫药、胆碱酯酶抑制剂和烷化剂类抗肿瘤药都 是通过与其作用的生物受体间形成共价键结合而发挥作用的。
H2O H2O H2O H2O H O 2 H2O H O 2 H2O H2O H2O H2O H2O H2O H2O H2O H2O H2O H2O H2O
H2O
酰胺类局部麻醉药辛可卡因 (Cinchocaine) 与受体可能发生键合的各种情况
氢键 偶极－偶极 O 疏水 N O H N NH 离子键或者离子－偶极 疏水
如顺、反式已烯雌酚的例子
0.72nm H H O H H E-己烯雌酚 O 1.45nm H O 1.45nm O H
O
O 雌二醇
Z-己烯雌酚
• 雌激素的构效关系研究发现两个含氧官能团及氧原子 间的距离对生理作用是必须的，而甾体母核对雌激素 并非必需结构。
• 精神病治疗药氯普噻吨 (Z)-Chlorprothixene：Z－型异构 体作用比E－型异构体强5－10倍。
O O H2N N
O O N
O O N
0.55 nm
0.55 nm
0.55 nm
普鲁卡因
乙酰胆碱
解痉素
O
N
N
N
0.55 nm 1.45 nm 苯海拉明 十烃季铵

有趣的是，许多药物分子中两个特定官能团之间的距离也恰好与这两 个距离很相近，或为其倍数。如局部麻醉药普鲁卡因，拟胆碱药乙酰 胆碱，解痉药解痉素和抗组胺药苯海拉明等的酯键或醚键氧原子与氨 基氮原子之间的距离均为0.55nm，接近于0.538nm。肌肉松弛药十烃 季铵的两个氮原子之间的距离为1.45nm，是两个肽键距离0.361nm的 四倍。以上各类药物分子间特定的原子间距离，使其电子密度分布适 合于受体蛋白部分，形成药物受体复合物而产生药效。
疏水
电荷转移
偶极－偶极 疏水
• 受体大多是蛋白质。若一个药物分子结构中的电荷分布正好 与其特定受体区域相适应，那么
–药物的正电荷（或部分正电荷）与受体的负电荷（或部分负电 荷）产生静电引力。 –药物的负电荷（或部分负电荷）与受体的正电荷（或部分正电 荷）产生静电引力。 –当接近到一定程度时，分子的其余部分还能与受体通过分子间 普遍存在的范德华引力相互吸引，这样药物与受体就结合形成 复合物。
锁
钥
学
பைடு நூலகம்
说
锁钥学说：
• 认为整个酶分子的天然构象是具有刚性结 构的，酶表面具有特定的形状。酶与底物 的结合如同一把钥匙对一把锁一样
镇痛药的构象
N
吗 啡
HO O OH
喷 他 佐 辛
N
N
HO
哌 替 啶
O
N
O
O
美 沙 酮
Morphine类似物的结构特征
+ H N
O O
• 平坦的芳环 • 碱性中心 –碱性中心和平坦结构在同一 平面上 • 有哌啶类的空间结构 –烃基突出于平面的前方。
药物中光学异构体生理活性的差异反映了药物与受体结合时 的较高的立体要求。一般认为，这类药物需要通过三点与受 体结合，如图中D-（-）肾上腺素通过下列三个基团与受体 在三点结合：1）氨基；2）苯环及其二个酚羟基；3）侧链 上的醇羟基。而L-异构体只能有两点结合。
H H H N C OH OH OH H H N OH C H OH OH
阴离子部位
受体
平面区
阴离子部位
受体未接触部位
平面区
有一些药物，左旋体和右旋体的生物活性类型都不一样， 如扎考必利（Zacopride）是通过拮抗5-HT3受体而起作用， 为一类新型的抗精神病药。深入地研究证明，（R）-异构 体为5-HT3受体的拮抗剂，而（S）-异构体则为5-HT3受体 的激动剂。
药物与生物靶点相互作用的化学本质
共价键 非共价键

二、药物与生物靶点相互作用的 适配关系
（一）药物与靶点的互补性 锁钥学说 (lock and key hypothesi s)
• 最早解释药物与受体作用的学说是Emil Fisher在19 世纪提出的著名的锁钥学说。 • 该学说认为，机体内受体或酶等生物大分子犹如要 开启的锁，药物或其配体作为钥匙应精确的与锁匹 配，才能将锁开启，即产生药理效应。
RCONH N O S + COOH Enz Enz OH 转肽酶 RCONH O S N O H COOH
β-内酰胺抗生素的作用机制
β—内酰胺类抗生素抑制细菌细胞壁粘肽 合成酶（转肽酶）——粘肽合成受阻—— 细菌细胞壁缺损——水分渗入胞浆——菌 体膨胀破裂而死亡。
抑制细菌细胞壁的合成
-内酰胺类
2．非共价键的相互作用——离子键
• 在生理PH条件下，存在于药物中的多种官能团（例 如羧基、磺酰胺基、氨基）呈电离状态，因此它们 会带电荷。对于季铵盐类药物更是具有持久性的正 电荷。 • 另一方面，主要由蛋白质构成的受体，由于蛋白质 由不同的氨基酸组成，一些氨基酸侧链官能团，也 会电离出带正电或负电的基团。 • 药物与受体离子如果具有相反电荷，就会相互吸引 生成离子键。离子键相当牢固。
带有电荷的蛋白多肽链 …
NH3 NH3 C NH O CH2 NH C O CH2 CH2 O CH2 CH2 CH2 C O O CH2 O CH2 O CH2 O CH2 H H H H H H H H N N N N N N N N H H H H H H H H CH2 O CH2 O CH2 O CH2 O S N NH N H O
O Cl H 2N O NH N H N O S N O O
(R)-Zacopride
(S)-(-)-Etozoline
如(-)-依托唑啉（Etozoline）具有利尿作用，而(+)-依 托唑啉则有抗利尿作用。
O Cl H 2N O NH N H N O S N O O
(R)-Zacopride
三点结合的受体图象
• 平坦的芳环
• 平坦的结构

阴离子部位
碱性中心，碱性中心 和平坦结构在同一平面上

方向合适的空穴， 与哌啶环相适应

有哌啶或类似于哌啶 的 空 间 结 构。 而 烃 基 突 出于平面的前方

To most of the modern pharmacologists the receptor is like a beautiful but remote lady. He has written her many a letter and quite often she has answered the letters. From these answers the pharmacologists has built himself an image of this fair lady. He cannot, however, truly claim ever to have seen her, although one day he may do. D. K. de Jongh, 1964
（二）影响药物与靶点契合的立体化学因素
• 由蛋白质组成的受体，有一定的三维空间结构。在药物与受 体的各原子或基团间相互作用时，作用的原子或基团间的距 离对于相互的引力有重要的影响。 • 药物中官能团间的距离，手征性中心及取代基空间排列的改 变，均能强烈地影响药物受体复合物的互补性，从而影响药 物和受体的结合。 • 由于受体和药物都是三维实体，也导致了药物的立体异构， 即几何异构、光学异构对药物活性有较大的影响。
(S)-(-)-Etozoline
锁钥学说的局限性
• 锁钥学说直到20世纪50年代，一直用来阐述药 物的作用。锁钥学说视受体和药物分子为刚性 结构，能够很好的解释药物与受体结合前后三 维结构和构象变化较小的过程，但结合前后构 象变化较大时，则难以解释。
三、药物与靶点相互作用的基本理论
CN Cl Cl
Cl Cl
CN OH
杀菌剂百菌清（chlorothalonil，2，4，5，6－四氯－1，3 －苯二甲腈）与受体分子中酪氨酸残基的芳香环相互作用 生成电荷转移复合物，两个相互作用的芳香环呈平行状。
2．非共价键的相互作用——疏水性相互作 用
H2O H2O H2O H2O H2O H2O H2O H2O H2O H2O H2O H2O H2O H2O H2O H2O H2O H2O H2O H2O H2O H2O H2O H2O H2O H2O H2O H2O H2O H2O H2O H2O H2O