中国慢粒治疗指南解读

中国慢粒诊疗指南解读

概述:

《中华血液学杂志》近期刊发了由30位国内血液学专家研究讨论后制定的《慢性髓性白血病（CML）诊疗指南（2013版）》（以下简称《指南》），为血液科医生和肿瘤科医生提供了最权威的临床指导。

更新版《指南》更符合国情

更新版《指南》指出：慢性髓性白血病CML治疗目标是尽快达到完全细胞遗传学反应以及更深的分子学反应、提高生活质量及功能性治愈。异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）曾是唯一有望治愈CML的方法，但多种酪氨酸激酶抑制剂的出现使移植的一线治疗地位受到挑战。在CML的治疗中应评估患者的全面情况后，向其推荐优势治疗选择，参考患者的治疗意愿，进行下一步治疗。

国际上的指南并不一定完全适用于我国，因为我国患者和西方患者有很大的不同，比如在发病年龄上，我国较西方更年轻化。流行病学调查显示我国CML 的中位发病年龄为45～50岁；而西方国家的中位发病年龄为67岁。对于国内年轻、高危的CML患者来讲，用药效果不好或者用药时间很长的话，可以考虑进行造血干细胞移植。因此，《指南》中保留了造血干细胞移植作为一项治疗选择。这和国际上的情况不太一致——他们年纪大的患者较多，不太会考虑采用造血干细胞移植。

CML虽然症状不典型，没有急性白血病那样凶险，治疗上由于造血干细胞移植往往受限于供者有无、以及患者年龄等多种因素，因此可以以口服靶向药物酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼、达沙替尼等为主。伊马替尼治疗CML患者10年生存率达85%～90%，因此目前伊马替尼逐步取代干细胞移植成为首选一线方案。

CML治疗方案解读

《指南》明确提出：慢性期患者首选治疗为酪氨酸激酶抑制剂，推荐首选伊马替尼400毫克，每日1次。治疗期间应定期监测血液学、细胞及分子遗传学反应，参照符合我国特色的CML患者治疗反应标准进行治疗反应评估，随时调整治疗方案。早期的分子学反应至关重要，特别是伊马替尼治疗3个月的BCR-ABL融合基因水平。许多研究证实：伊马替尼治疗3个月，BCR-ABL分子学水平>10%的患者预后差，建议及时更换为二代酪氨酸激酶抑制剂。越早换药，获益越多。伊马替尼耐受不佳的患者应及时更换第二代酪氨酸激酶抑制剂目前国内可供选择的有尼洛替尼或达沙替尼，同样会获得良好的生活质量。

在接受伊马替尼治疗的患者中，约15%对治疗不敏感或耐药。BCR-ABL融合基因突变是影响伊马替尼疗效的重要原因。目前已发现超过200种BCR-ABL 基因突变。伊马替尼与尼洛替尼均通过与ATP竞争性结合BCR-ABL融合蛋白上的ATP结合点P环而发挥药理学效应。研究业已证明，P环突变是伊马替尼耐药性的主要形式，而达沙替尼能够避开P环与ABL的结合模式均不同于伊马替尼和尼洛替尼，因此达沙替尼这一结合特点使其能够有效克服BCR-ABL的耐药性突变。达沙替尼抑制野生型BCR-ABL活性的效力比尼洛替尼强16倍，比伊马替尼强325倍。与尼洛替尼相比，达沙替尼的耐药位点更少，更不容易发生耐药。

多年的研究已明确，伊马替尼耐药或不耐受患者使用达沙替尼或尼洛替尼均有较高疗效及耐受性。达沙替尼适用于各期CML患者，包括急变期；尼洛替尼仅可用于CP和加速期（AP）。

临床研究显示达沙替尼一线治疗较伊马替尼可获得更高的完全细胞遗传学缓解（CCyR）和更高、更快的主要分子学缓解（MMR），在美国支持将100 mg/d 达沙替尼用于新诊CML-CP患者的一线治疗。

目前临床常用的TKI类药物为伊马替尼、达沙替尼和尼洛替尼，在如何选择这些药物方面，安全性是必须考虑的一个问题。一项研究（摘要号1698）从FDA 自发不良事件报告数据库中提取了3种药物相关的数据，通过报告优势比法（ROR）对3者的安全性进行了分析。研究确认的伊马替尼、尼洛替尼和达沙替尼相关不良事件分别为18979例、5388例和2482例。分析显示，3种药物的安全性特点各异，皮肤和肝功能异常多见于伊马替尼，与心脏相关不良事件多发生于尼洛替尼，淋巴细胞增多、贫血和积液多见于达沙替尼。其中在心血管不良事件、药物食物相互作用、给药错误等方面，尼洛替尼ROR比值（20~40）均明显高于其他两种药物，而达沙替尼除淋巴细胞增多的ROR比值达到45.4外，其余各种不良事件ROR比值均为10以下，在具体报告的不良事件数量方面也显示出这样的情况。

强调疗效监测，为调整方案提供指导

在TKI治疗期间，《指南》强调需密切进行疗效监测。《指南》特别加入了“TKI治疗反应定义以及TKI的治疗反应监测”内容，明确：CML患者接受TKI 治疗过程中疾病评价包括血液学、细胞遗传学以及分子生物学分析，及时评价治疗反应以及检测早期复发对于优化CML治疗具有重要而积极的意义。

“监测”对于CML的治疗尤为重要。国外资料表明，使用3个月伊马替尼后，通过PCR检测就能了解哪些患者的疗效好的，哪些患者的疗效欠佳，从而有助于及时更换二代药物。

有的CML患者刚患病时很紧张，第一次检查，3个月后检查都能按时来，

但后来感觉挺好，就不再去检查了。其实，定期的管理和检测非常重要，疗效的监测要有持续性，CML患者应每隔3个月到医院进行相关检查，这样才能判断病情是否得到很好控制，是否已达到治疗目标，或者需要换药治疗。

链接：中华血液病杂志２０１３年５月第３４卷第５期４６４－４７０