神经细胞凋亡与脑缺血疾病
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ＤＡ Ｌ Ｉ Ｂ Ｏ和 Ｃ ｔ ｙＣ等从线粒 体 释放 出来 。一 方 面 ， ｙ Ｃ、ｒ． Ｃ ｔ ｐｏ ｃｓａｅ 与凋亡 活化 因子一（ ｐｐｏｉ ｐｏ ａｅａｔ ａ ｎ ｃ ａｐｓ－ ９ １ ａｏ ｔ ｃ ｒｔ ｓ— ｉ ｔ ｇｆ — ｔ ｅ ｃｖ ｉ ａ ｔｒ ， ｐｆ ） ｄ Ｔ ／ Ｔ ｏ Ａ ａ－ 在 Ａ Ｐ Ａ Ｐ存 在 的情况 下 ， １ １ 形成 凋 亡体 ， 激 活 Ｃ ｓａｅ９ 继而 活化 下游 Ｃ ｓａｅ３ 引起 细胞 凋亡 。另 ａｐ ｓ－ ， ａｐ ｓ． ，
等 。Ｄ Ａ损伤 、 Ｎ 线粒 体膜流动性降低 、 生长 因子 匮乏均可 以启动线粒体依赖 的凋亡通路 ， 导致相关 蛋 白的释放。
当细胞受到各种 因素（ 如缺 血 、 氧等 ） 缺 刺激 后 ， 细胞 内 部发生一系列 的病理 改变 ， 中之一就 是线粒 体膜 去极 化 ， 其
线粒体膜 电位下 降 ， 透性 转变 孔开放 ，ｒｃｓａｅ 、 ｍ ｃ 通 ｐｏａｐｓ－ Ｓ ａ／ ９
一
已有研究发现 ， 缺血性 脑 中风发生早 期 ， 缺血 中心区脑 血 流急剧下降 ， 神经 细胞死 亡 以坏 死为 主 ； 而缺血 中心 区周
方面 ，ｍａ／ Ｉ Ｂ Ｏ拮抗 活化 的 Ｃ ｓａｅ 与凋 亡抑 制蛋 Ｓ ｃＤ Ａ Ｌ ａｐｓ－ ９ 白（ｎ ｉｉ ｒ ｏ ｐ ｐ ｓ ｒｔ ｎ ， Ｐ） 结合 ， 而 解 除凋 ｉｈｂ ｏｓ ｆ ｏｔ ｉ ｐｏ ｉｓ Ｉ 的 ｔ ａ ｏｓ ｅ Ａ 进
线粒 体 内部储பைடு நூலகம்着大量 凋亡
相关 蛋 白， 例如 ， 细胞色素 Ｃ ｃｔ ｈｏ ， ｙ Ｃ） 凋亡诱导 （ ｙ ｃｒｍｅＣ Ｃ ｔ 、 ｏ
因子 （ ｐｐｏｉ ｉｄ ｃ ｇ ａｔ ， Ｉ） 蛋 白质线粒体第二 启动 ａｏｔｓ ｕ ｉ ｃｏ Ａ Ｆ 、 ｓｎ ｎ ｆ ｒ
体 ； ｓａ 依赖 凋亡 ； 蛋白和基因 ｔ ｃ ｐｓ Ｐａ ｅ 凋亡
Ｃ ｓａｅ ａｐ ｓ 依赖 的凋亡通路。 ２ 神经细胞凋亡 通路
亡 受体通路 、Ａ Ｐ ＡＦ通路 。基 于神经 细胞凋亡 与脑缺血 Ｐ Ｒ／ Ｉ 损伤关 系的深入研究 ， 凋亡治疗 已经成为 了治疗脑 缺血疾 抗
病 的重要途径 。
２ １ 线粒体介导 的凋 亡通 路 ． 关键词 ： 神经细 胞 凋亡 ； 缺 血 ； 亡通 路 ； 粒体 ； 脑 凋 线 死亡 受
性氨基 酸毒性 、 自由基 和 Ｎ Ｏ的损 伤 以及 免疫 炎症 效应 等 ， 是介导神经 细胞 凋亡 的主要 因素。脑缺血 后介 导凋亡 的通
路主要为 Ｃ ｓａｅ Ｃ ｔｉ ｌ ｓｉ ｔ－ ｅｉｃｐｏｅ ａｅ半胱天 ａｐｓ（ ｙｅ ｇ ａｐｒ ｅｓ ｃ ｉ ｒｔｉ ｓ ， ｎ ａ ｐ ｆ ｎ
摘要 ： 脑缺血疾病是现代 人类健 康和 生命 的主要 杀手 之一 。 近年研究发现 ， 神经细胞凋亡是脑缺血疾病造成神 经系统损
伤的重要机制 ， 神经细胞 凋亡通 路主 要包括 线粒 体通 路 、 死
冬酶家族 ） 赖 的凋亡 通路——线 粒体 介 导 的凋亡 通 路 和 依 死亡受体介导 的凋 亡通 路 ， 以及近 几年 人们 开 始关 注 的非
＿
神经细胞凋 亡与脑缺血疾病
宋修 云 ， 金凤 ， 乃宏 胡 陈
（ 天然药物活性物质与功 能国家重点实验室 ， 中国 医学科学 院北京协和 医学院药物研 究所 ， 北京 １０５ ） ０ ０ ０
ｄｉ１． ９９ ｊｉ ｎ １０ —１７ ．０ ２０ ．０ ｏ：０ ３ ６ ／． ｓ．０ １ ９ ８ ２ １ ．３ ０４ ｓ
围（ 缺血半 暗带 ） 的神经 细胞 仍然 具有代 谢 活力 ， 后 续 的 其
死亡 以凋亡为主 ， 形态学 表现 为核 固缩 、 膜发 泡及 凋亡 其 胞
亡抑制 ， 加速 Ｃ ｓａｅ３的活化 ， ａｐｓ一 介导 细胞 凋亡 Ｊ 。 ２２ 死亡受体介导 的凋 亡通 路 ． 细胞 表面的死亡受体属 于 肿 瘤坏 死 因子 受体 （ｕ ｒｎｃｏｉ ｆ ｔｒｒ ｅｔｒＴ Ｆ 超 ｔｍｏ ｅｒｓ ａ ｏ ｃｐｏ， Ｎ Ｒ） ｓ ｃ ｅ 家族成员 。其胞 外区都有富含半胱氨酸 的区域 ， 胞质 区有 一 由同源 氨基 酸残 基构成 的结构 ， 具有 蛋 白水解功 能 ， 称死 亡
中国药理 学通报
Ｃ ｉｅ ｈ ｒ ａｏ ｇｃｌ ｕｌｉ ２ １ ｒ２ （ ）３ ７—１ ｈｎｓ Ｐ ａｍ ｃｌ ｉ ｌ ｔ ｅ ｏ ａ Ｂ ｅ ｎ ０ ２Ｍａ；８ ３ ： ０ ０
・３ ７・ ０
网络 出版 时 间 ： １ － ２１ ： 网络 出版 地 址 ：ｔ ：／ ｗ ．ｎ ｉ ｅ ｋｍ ／ ｅ ｉ ３．０６ Ｒ ２１００ ．６３２１０ ． ０ ． ｔ ２ ２ ３－ ０ ０ ６ ３ ｈｐ／ ｗ ｗ ｃｋ． ｔ ｃ ｓｄｔｌ ４ １８． ．０２３２ １０．０２３￣７ ０４ ｈｍｌ ｔ ｎ／ ａ／
脑缺血性疾病是严重危 害人类 健康 的常见病 和多发病 。 近几十年 的研究发 现 ， 脑缺血 后 的几个小 时 内 ， 血半 暗 在 缺 带或梗死 区周 围的神 经元 死亡 主要 以凋亡性 死亡 为主 。也 就是说脑缺血损伤与细胞凋亡 的关 系非常密切 ， 因此脑缺血 后神经细胞凋亡机制 的探索 以及基 于抗凋 亡 为靶点 的抗脑 缺血研究成为研究 的热点 。本 文主 要综述 了脑 缺血 后神经 细胞凋亡通路 、 通路 中重 要的凋 亡蛋 白和基 因 ， 以及 相关 的 抗脑 缺血研究进展 。
１ 脑 缺 血 损伤 与 神 经 细 胞 凋 亡
子 Ｃ ｓａｅ 凋亡抑制蛋 白直接结合蛋 白（ ｍ ｃ Ｄ Ａ Ｌ 、 ａｐ ｓ！ Ｓ ａ／ Ｉ Ｂ Ｏ） 核
酸 内 切 酶 Ｇ（ ｎ ｏｕ ｌ ｓ ｅ ｄｎ ｃ ａｅ Ｇ）以 及 ｐｏａｐｓ．、 、 、 ｅ ｒ ｓａｅ２ 一 一 － ｃ ３ ８ ９
关 系。因此 ， 对缺血半 暗带 神 经细 胞 的“ 抢救工 作 ” 以成 可
为抗脑缺血 治疗 的重要手段 。众多研究显示 ， 脑缺血后兴奋
文献标识码 ： 文章编号 ：０ １ ９ ８ ２ １ ） ３— ３７— ４ Ａ １０ —１７ （ ０ ２ ０ ０ ０ ０ 中国图书分 类号 ： －５ Ｒ ２ ．５ Ｒ ４ ． １ Ｒ０ ；３ ９２ ： ７ ３ ３
等 。Ｄ Ａ损伤 、 Ｎ 线粒 体膜流动性降低 、 生长 因子 匮乏均可 以启动线粒体依赖 的凋亡通路 ， 导致相关 蛋 白的释放。
当细胞受到各种 因素（ 如缺 血 、 氧等 ） 缺 刺激 后 ， 细胞 内 部发生一系列 的病理 改变 ， 中之一就 是线粒 体膜 去极 化 ， 其
线粒体膜 电位下 降 ， 透性 转变 孔开放 ，ｒｃｓａｅ 、 ｍ ｃ 通 ｐｏａｐｓ－ Ｓ ａ／ ９
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已有研究发现 ， 缺血性 脑 中风发生早 期 ， 缺血 中心区脑 血 流急剧下降 ， 神经 细胞死 亡 以坏 死为 主 ； 而缺血 中心 区周
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线粒 体 内部储பைடு நூலகம்着大量 凋亡
相关 蛋 白， 例如 ， 细胞色素 Ｃ ｃｔ ｈｏ ， ｙ Ｃ） 凋亡诱导 （ ｙ ｃｒｍｅＣ Ｃ ｔ 、 ｏ
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体 ； ｓａ 依赖 凋亡 ； 蛋白和基因 ｔ ｃ ｐｓ Ｐａ ｅ 凋亡
Ｃ ｓａｅ ａｐ ｓ 依赖 的凋亡通路。 ２ 神经细胞凋亡 通路
亡 受体通路 、Ａ Ｐ ＡＦ通路 。基 于神经 细胞凋亡 与脑缺血 Ｐ Ｒ／ Ｉ 损伤关 系的深入研究 ， 凋亡治疗 已经成为 了治疗脑 缺血疾 抗
病 的重要途径 。
２ １ 线粒体介导 的凋 亡通 路 ． 关键词 ： 神经细 胞 凋亡 ； 缺 血 ； 亡通 路 ； 粒体 ； 脑 凋 线 死亡 受
性氨基 酸毒性 、 自由基 和 Ｎ Ｏ的损 伤 以及 免疫 炎症 效应 等 ， 是介导神经 细胞 凋亡 的主要 因素。脑缺血 后介 导凋亡 的通
路主要为 Ｃ ｓａｅ Ｃ ｔｉ ｌ ｓｉ ｔ－ ｅｉｃｐｏｅ ａｅ半胱天 ａｐｓ（ ｙｅ ｇ ａｐｒ ｅｓ ｃ ｉ ｒｔｉ ｓ ， ｎ ａ ｐ ｆ ｎ
摘要 ： 脑缺血疾病是现代 人类健 康和 生命 的主要 杀手 之一 。 近年研究发现 ， 神经细胞凋亡是脑缺血疾病造成神 经系统损
伤的重要机制 ， 神经细胞 凋亡通 路主 要包括 线粒 体通 路 、 死
冬酶家族 ） 赖 的凋亡 通路——线 粒体 介 导 的凋亡 通 路 和 依 死亡受体介导 的凋 亡通 路 ， 以及近 几年 人们 开 始关 注 的非
＿
神经细胞凋 亡与脑缺血疾病
宋修 云 ， 金凤 ， 乃宏 胡 陈
（ 天然药物活性物质与功 能国家重点实验室 ， 中国 医学科学 院北京协和 医学院药物研 究所 ， 北京 １０５ ） ０ ０ ０
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・３ ７・ ０
网络 出版 时 间 ： １ － ２１ ： 网络 出版 地 址 ：ｔ ：／ ｗ ．ｎ ｉ ｅ ｋｍ ／ ｅ ｉ ３．０６ Ｒ ２１００ ．６３２１０ ． ０ ． ｔ ２ ２ ３－ ０ ０ ６ ３ ｈｐ／ ｗ ｗ ｃｋ． ｔ ｃ ｓｄｔｌ ４ １８． ．０２３２ １０．０２３￣７ ０４ ｈｍｌ ｔ ｎ／ ａ／
脑缺血性疾病是严重危 害人类 健康 的常见病 和多发病 。 近几十年 的研究发 现 ， 脑缺血 后 的几个小 时 内 ， 血半 暗 在 缺 带或梗死 区周 围的神 经元 死亡 主要 以凋亡性 死亡 为主 。也 就是说脑缺血损伤与细胞凋亡 的关 系非常密切 ， 因此脑缺血 后神经细胞凋亡机制 的探索 以及基 于抗凋 亡 为靶点 的抗脑 缺血研究成为研究 的热点 。本 文主 要综述 了脑 缺血 后神经 细胞凋亡通路 、 通路 中重 要的凋 亡蛋 白和基 因 ， 以及 相关 的 抗脑 缺血研究进展 。
１ 脑 缺 血 损伤 与 神 经 细 胞 凋 亡
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酸 内 切 酶 Ｇ（ ｎ ｏｕ ｌ ｓ ｅ ｄｎ ｃ ａｅ Ｇ）以 及 ｐｏａｐｓ．、 、 、 ｅ ｒ ｓａｅ２ 一 一 － ｃ ３ ８ ９
关 系。因此 ， 对缺血半 暗带 神 经细 胞 的“ 抢救工 作 ” 以成 可
为抗脑缺血 治疗 的重要手段 。众多研究显示 ， 脑缺血后兴奋
文献标识码 ： 文章编号 ：０ １ ９ ８ ２ １ ） ３— ３７— ４ Ａ １０ —１７ （ ０ ２ ０ ０ ０ ０ 中国图书分 类号 ： －５ Ｒ ２ ．５ Ｒ ４ ． １ Ｒ０ ；３ ９２ ： ７ ３ ３