胆汁酸的肠肝循环
胆汁酸肠肝循环及胆汁酸性腹泻的机制研究进展
-256-盒uwiOR F M's"#f2021冲；40（2）%256-260 .综述.胆汁酸肠肝循环及胆汁酸性腹泻的机制研究进展高洁1,杨楠1，刘娟2,黄蓉2，陈洪2(1.东南大学医学院，江苏南京210009；2.东南大学附属中大医院消化科，江苏南京210009"&摘要］人体肠肝循环中胆汁酸稳态失衡，大量胆汁酸抵达结肠，可引发胆汁酸性腹泻。
胆汁酸性腹泻产生的主要原因是胆汁酸重吸收减少或肝内胆汁酸合成增多。
现有研究根据胆汁酸性腹泻的发病机制将其分为I、#、(型。
作者介绍了胆汁酸肠肝循环的生理机制，并就胆汁酸性腹泻发病机制的研究进展作一综述。
&关键词］胆汁酸性腹泻；肠肝循环；成纤维细胞生长因子19;顶端钠依赖性胆汁酸转运蛋白；综述&中图分类号］R574.62&文献标志码］A&文章编号］1671-6264(2021"02-0256-05doi：10.3969/j.Rsn.1671-6264.2021.02.022胆汁酸性腹泻(bile acid diaohea,BAD"是由于人体肠肝循环机制紊乱发生的腹泻。
当肠肝循环发生紊乱时，人体内胆汁酸(bile acids，BAf稳态失衡,到达结肠的BA异常增多，刺激结肠黏膜水分和电解质大量渗出，损伤肠黏膜，诱导结肠收缩，引发腹泻。
有研究发现BAD占慢性腹泻的30%~50%&1J'，但由于对该病认识不足，临床上大量BAD被漏诊。
现就BAD相关机制研究作一综述。
1BA肠肝循环的生理机制BA在肝脏合成,在胆囊内储存，作为人体必不可少的两性物质，在小肠内可以协助脂质的乳化吸收，并可以激活肠道内相关受体，打开肠道信号通路，同时协 助维持葡萄糖和维生素等物质的代谢平衡［3］。
肠肝循环是指BA从肝脏被分泌至肠腔后，约95%在小肠末端被重吸收，通过门静脉系统重新回到肝脏，剩余5%通过粪便排出。
第十二‘章肝胆生化
第十二‘章肝胆生化————————————————————————————————作者：————————————————————————————————日期：第十二章肝胆生化一、名词解释1.胆汁酸2.初级胆汁酸3.次级胆汁酸4. 胆汁酸的肠肝循环5. 胆色素6.结合胆红素7.未结合胆红素8.胆色素的肠肝循环9.生物转化作用10.激素的灭活11.黄疸12.隐性黄疸二、填空题1．肝脏在组织结构上的特点有、和丰富的肝血窦等。
2．与肝脏功能密切相关的亚细胞结构有、、内质网、核糖体、高尔基复合体和溶酶体。
3．肝脏在组织化学上的特点是。
4．肝脏在糖代谢中突出的作用是。
5．肝脏在糖代谢中最特殊的作用是维持血糖浓度的恒定，这种作用是通过及作用实现的。
6．肝脏在脂类的、和运输中起作用。
7．肝脏在蛋白质代谢中的作用是合成、合成和分解氨基酸。
8．肝脏在蛋白质合成中的三个特点是、和种类多。
9．肝脏在维生素的、和转化等方面有重要作用。
10．肝脏在激素代谢中的作用是。
11．胆汁酸是由在肝内转化而来的，是肝脏清除的重要方式之一。
12．根据胆汁酸的结构，可将其分为和。
13．胆汁酸按其来源可分为和。
14．初级游离胆汁酸主要包括和。
15．初级结合胆汁酸主要是由胆酸和鹅脱氧胆酸与和结合的产物。
16．次级游离胆汁酸主要包括和。
17．次级结合胆汁酸主要是由脱氧胆酸和石胆酸与和结合的产物18．胆汁酸的功能有和。
19．胆色素包括、、胆素原和胆素。
20．胆色素是在体内的主要分解产物。
21．胆汁酸生成的主要限速酶是。
22．体内铁卟啉化合物包括、肌红蛋白、过氧化物酶、过氧化氢酶和等。
23．胆色素的正常代谢包括、、胆红素在肝细胞内的代谢和胆红素在肝外的代谢等步骤。
24．体内胆红素分为和两种类型。
25．正常人血清中胆红素的浓度为，其中4/5是。
26．未结合胆红素又称为和等。
27．结合胆红素又称为和等。
28．根据发病原因，临床上可将黄疸分为、和肝细胞性黄疸三种类型。
肝的生物化学-【共72张PPT】
➢ 胆汁中的胆汁酸盐与卵磷脂协同作用，使胆固醇分 催化酶：谷胱甘肽S-转移酶(glutathione S-transferase, GST)
游离胆汁酸：胆酸、鹅脱氧胆酸、 临床上常根据黄疸发病的原因不同，简单的将黄疸分为三类：
散形成可溶性微团，使之不易结晶沉淀而随胆汁排 通过生物转化作用可增加这些非营养物质的水溶性和极性，从而易于从胆汁或尿液中排出。
胆汁酸的生成是肝降解胆固醇的最重要途径；
肝在氨基酸代谢中的作用
泄。 反应：结合反应(主要结合物为UDP葡糖醛酸, UDPGA)
（二） 次级胆汁酸在肠道由肠菌作用生成
催化酶：硫酸转移酶 (sulfate transferase)
肝胆疾患：脂类消化不良
脂肪泻
脂溶性维生素缺乏
肝在调节机体胆固醇代谢平衡上起中心作用
➢ 肝是合成胆固醇最活跃的器官，是血浆胆固醇的 主要来源；
➢ 胆汁酸的生成是肝降解胆固醇的最重要途径； ➢ 肝也是体内胆固醇的主要排泄器官；
➢ 肝对胆固醇的酯化也具有重要作用。
三、肝的蛋白质合成及分解代谢
均非常活跃
• 合成酮体的唯一器官：“肝内生酮肝外用”；
• 肝是合成胆固醇最主要器官，合成量占全身总 合成量的3/4以上。
➢ 分解
• 脂肪酸的β氧化分解； • 肝是降解LDL 的主要器官；
• 肝合成胆汁酸是肝降解胆固醇的最重要途径；
• 肝是体内胆固醇的重要排泄器官。
➢ 运输
• 合成与分泌 VLDL; HDL; apo CⅡ; LCAT； • apo CⅡ是毛细血管内皮细胞LPL的激活剂； • 肝合成与分泌LCAT将血浆胆固醇酯化。
高胆汁酸血症诊断标准
高胆汁酸血症诊断标准
胆汁酸是肝功化验的其中一项，一般参考值是在0-20μmol/L，如果发现胆汁酸指标高于正常参考值上限，就可以诊断高胆汁酸血症，但需要进一步检查增高的原因。
胆汁酸是胆汁的重要成分，主要起到的作用是脂肪的代谢，参与肠肝循环，并通过再循环起到一定的保护性的作用。
引起高胆汁酸血症的原因很多，所以应该进一步进行检查，查找引起高胆汁酸的原发疾病，以便对症进行治疗，如腹部彩超、CT等，排除肝脏、胆道、胰腺等消化系统疾病。
高胆汁酸血症是由于体内胆汁淤积引起的，新生儿感染肝炎、胆道梗阻闭锁等都可以引起胆汁酸增高。
临床上怀疑高胆汁酸血症的患者应详细检查血常规、肝功能、肿瘤标记物、腹部B超、腹部增强CT、腹部核磁，仔细查找病因，以及询问患者有无酗酒、吸烟情况，有无服用其他药物可能损害肝脏情况，以及有无遗传性情况，查找出病因，及时对症对因治疗，解决病痛，建议及时到正规医院的肝胆外科就诊。
胆汁酸的肠肝循环名词解释
胆汁酸的肠肝循环名词解释胆汁酸是一种由肝脏合成并储存在胆囊中的物质，它在消化过程中发挥着重要的作用。
胆汁酸除了帮助消化脂肪，还参与调节胆固醇代谢和胆固醇的排泄。
它在肠道内形成了一个与肠肝循环密切相关的循环系统。
肠肝循环是指胆汁酸在肠道与肝脏之间的循环过程。
它起始于肝脏，胆汁酸从肝脏中合成并分泌至肠道中，完成对脂肪的消化和吸收。
然后，在肠道内进行一系列的代谢反应后，胆汁酸的一部分被肠道细胞重新吸收，通过门静脉回到肝脏，再次参与消化过程。
这种循环的过程不断重复，维持着胆汁酸的平衡。
具体来说，胆汁酸首先在肝脏中由胆酸合成酶合成。
合成的胆汁酸经过一系列酶的作用，转化为胆酸和胆酮酸。
这两种物质在肠道中发挥着各自的作用。
胆酸帮助将脂肪乳化，使其易于消化和吸收。
而胆酮酸则通过一系列的代谢反应，与微生物共同合作，调节胆固醇的合成和代谢。
在肠道内，大部分的胆汁酸被重吸收进入血液，经过门脉回到肝脏。
这一过程称为肠肝循环。
肠肝循环中重吸收胆汁酸的过程发生在小肠的回肠和结肠上皮细胞。
这些细胞表面存在特殊的转运体，能够将胆汁酸从肠道再次吸收进入血液。
在肠肝循环中，胆汁酸的平衡是非常重要的。
一方面，胆汁酸的血浆浓度对肝脏胆酸合成有直接的影响。
过低的胆汁酸浓度会刺激肝脏合成更多的胆酸，而过高的浓度则会抑制合成。
另一方面，胆汁酸的水平还会影响胆固醇的代谢。
胆汁酸通过与胆固醇结合形成混合胆汁酸胆固醇盐，使胆固醇变得溶解性增强，从而促进胆固醇的排泄。
除了肠肝循环对胆汁酸的内源性调节作用外，还存在外源性调节机制。
这种调节主要由肠道中食物的营养成分和微生物产生的代谢产物所实现。
例如，当肠道中存在高浓度的胆汁酸时，会通过反馈机制抑制胆固醇合成和进一步的胆汁酸合成，从而维持胆汁酸的平衡。
总之，肠肝循环是胆汁酸在肝脏和肠道之间的循环过程。
通过这一循环，胆汁酸能够参与脂肪的消化和吸收，并调节胆固醇的代谢和排泄。
这一过程的平衡对于消化和代谢的正常进行具有重要意义。
胆汁酸的代谢
各种黄疸时血、尿、粪中某些指标的改变
指 标 正 常 溶血性黄疸 肝细胞性黄疸 阻塞性黄疸
血清胆红素 总量 结合胆红素 游离胆红素 尿三胆 尿胆红素 尿胆素原 尿胆素 粪便颜色 – 少量 少量 正常 – 深 ++ 不一定 不一定 变浅或正常 ++ 完全阻塞时陶土色 1mg/dl 00.8mg/dl 1mg/dl 1mg/dl 1mg/dl 1mg/dl
与葡萄糖醛酸结合 与重氮试剂反应 水中溶解度 经肾随尿排出
通透细胞膜对脑的 毒性作用
黄疸(jaundice) • 概念
高胆红素血症 黄疸
隐形黄疸
• 种类(按血清胆红素的来源)
溶血性黄疸 (hemolytic jaundice)
肝细胞性黄疸(hepatocellular jaundice)
阻塞性黄疸(obstructive jaundice)
（一）溶血性黄疸
是由于红细胞在单核- 吞噬细胞系统破坏
过多，超过肝细胞的摄取转化和排泄能力，造
成血清游离胆红素浓度过高所致。
（二）肝细胞性黄疸
由于肝细胞破坏，其摄取转化和排泄胆红素 能力降低所致。
（三）阻塞性黄疸
各种原因引起的胆汁排泄通道受阻，使胆 小管和毛细血管内压力增大破裂，致使结合胆 红素逆流入血, 造成血清胆红素升高所致。
3 HO H
7 OH OH 12
CONHCH2COOH 例：甘氨胆酸
3 HO H
7 OH
• 按来源分
初级胆汁酸(primary bile acid) 次级胆汁酸(secondary bile acid) 初级胆汁酸 是肝细胞以胆固醇为原料直接合成的胆汁酸， 包括胆酸、鹅脱氧胆酸及相应结合型胆汁酸。 次级胆汁酸 在肠道细菌作用下初级胆汁酸 7α-羟基脱氧 后生成的胆汁酸，包括脱氧胆酸及石胆酸。
胆汁酸的肠肝循环与考来希胺
胆汁酸的肠肝循环胆汁酸是脂类食物消化必不可少的物质，是机体内胆固醇代谢的最终产物。
中文名胆汁酸的肠肝循环外文名enterohepatic circulation of bile acid性质脂类食物消化必不可少的物质作用维持了脂类食物消化吸收初级胆汁酸随胆汁流入肠道，在促进脂类消化吸收的同时，受到肠道(小肠下端及大肠)内细菌作用而变为次级胆汁酸，肠内的胆汁酸约有95%被肠壁重吸收(包括主动重吸收和被动重吸收)，重吸收的胆汁酸经门静脉重回肝脏，经肝细胞处理后，与新合成的结合胆汁酸一道再经胆道排入肠道，此过程称为胆汁酸的肝肠循环。
胆汁酸体内含量约3～5g，餐后即使全部倾入小肠也难达到消化脂类所需的临界浓度，然而由于每次餐后都可进行2～4次肝肠循环，使有限的胆汁酸能最大限度地发挥作用，从而维持了脂类食物消化吸收的正常进行。
肝肠循环EHC肝肠循环(enterohepaticcirculation)指经胆汁或部分经胆汁排入肠道的药物，在肠道中又重新被吸收，经门静脉又返回肝脏的现象。
此现象主要发生在经胆汁排泄的药物中，有些由胆汁排入肠道的原型药物如毒毛旋花子苷G，极性高，很少能再从肠道吸收，而大部分从粪便排出。
肝肠循环所致疾病的防治1.高胆固醇血症和胆固醇结石的防治胆固醇增高是动脉粥样硬化形成的重要因素，也是冠状动脉粥样硬化性心脏病发生的重要病理基础。
研究表明，盐酸考来维仑和考来替兰可通过吸附胆汁酸阻断其EHC过程，从而破坏胆汁酸和胆固醇间的平衡关系，促使肝脏中的胆固醇向胆汁酸转变，加速肝内胆固醇的代谢，从而降低血中胆固醇的浓度。
也有药物通过抑制肠道转运体来阻断胆汁酸的重吸收环节。
有实验发现，采用胆固醇喂养豚鼠形成胆固醇结石时，胆酸池可明显减少，提示过多的胆固醇可限制回肠胆汁酸的重吸收，使胆酸池减少，胆汁胆固醇过饱和析出而形成胆结石。
因此，高胆固醇血症也是胆石病发病机制的重要环节，抑制胆汁酸的EHC过程亦是治疗胆石症的重要方法。
肝生化习题
第十六章肝的生物化学一、内容概要肝是体内重要的代谢器官之一，拥有多种生物化学功能。
本章主要介绍肝除了与其余组织器官同样的功能外还拥有一些重要功能，如物质代谢功能、生物转变功能和排泄功能等。
（一）肝的物质代谢功能1．肝在糖、脂类、蛋白质代谢作用中的特色（1）糖代谢肝经过糖原合成、分解与糖异生作用调理血糖水平，保持血糖浓度的相对恒定。
（2）脂类代谢肝在脂类的消化、汲取、合成、分解及运输等过程中均起侧重要作用。
如肝将胆固醇转变为胆汁酸，辅助脂类的消化汲取；肝是体内合成磷脂、胆固醇、脂肪酸的重要器官，并能以脂蛋白的形式转运出去；肝是体内合成酮体的主要器官。
（3）蛋白质代谢肝对蛋白质代谢极为活跃，除γ - 球蛋白外，几乎全部的血浆蛋白质均来自肝；肝是除支链氨基酸外全部氨基酸分解代谢的重要器官，是办理氨基酸分解代谢产物的重要场所，如氨主要在肝中合成尿素。
2．肝在维生素和激素代谢作用中的特色（1）维生素代谢肝在维生素的汲取、储存、运输及代谢中起重要作用，肝是人体内含维生素 A、 K、B1、B2、B6、B12、泛酸与叶酸最多的器官，且多种维生素在肝中转变为辅酶的构成成分。
（2）激素代谢很多激素在发挥其调理作用后，主要在肝内被分解转变，进而降低或失掉其活性，此灭活过程对于激素作用时间的长短及强度拥有调控作用。
（二）肝的生物转变作用1．生物转变的观点非营养物质经过氧化、复原、水解和联合反响，使其极性增添或活性改变，而易于排出体外的这一过程称为生物转变作用。
2．生物转变的物质生物转变的内源性非营养物质有体内代谢过程中生成的氨、胺、胆色素、激素等物质。
外源性非营养物质有摄入体内的药物、毒物、食品防腐剂、色素等。
3．生物转变的反响种类主要有两相反响。
第一相反响包含氧化、复原和水解反响，此中最重要的是存在于微粒体的加单氧酶系，其特色是可被引诱生成，生理意义是参加药物和毒物的转变；第二相反响是联合反响，联合反响是体内重要的生物转变方式，主要与葡萄糖醛酸（供体UDPGA）、硫酸（ PAPS）和乙酰基（乙酰 CoA）等联合，尤以葡萄糖醛酸联合反响最为广泛。
17. 肝的生物化学
四、肝脏在维生素代谢中的作用
对维生素的贮存、吸收、运输、改造和利用
肝脏是体内含维生素较多的器官。 维生素A、D、K、B2、PP、B6、B12等在体内主要贮存
于肝脏。其中，肝脏中维生素A的含量占体内总量的 95%。 ===== 因此，维生素A缺乏形成夜盲症时，动物肝脏有 较好疗效。
协助脂溶性维生素的吸收
入底物分子中，另一氧原子被还原为水，故 又称为混合功能氧化酶。
产物：羟化物或环氧化物 举例：
NH 2
苯胺
HO
NH 2
对氨基苯酚
多环芳烃的生 物转化过程
多芳香烃
加单氧酶系 加氧
非酶促反应 分子重排
OH
酚类
葡糖醛酸或硫酸结合物
O
环氧化物 （致癌物）
水化酶 水化
谷胱甘肽-S-环氧化物
GSH
转移酶
H OH H OH
生物转化反应的特点
➢转化反应的连续性: 一种物质在体内的转化往往同 时或先后发生多种反应，产生多种产物。
➢反应类型的多样性: 同一种或同一类物质在体内也 可进行多种不同反应。
➢解毒与致毒的双重性: 一种物质经过一定的转化后， 其毒性可能减弱（解毒）, 也可能增强（致毒）。
（一）氧化反应——最多见的生物转化反应
2011. 肝脏严重受损时，易出现：B
A. 空腹低血糖及餐后低血糖 C. 空腹高血糖及餐后低血糖
B.空腹低血糖及餐后高血糖 D. 空腹高血糖及餐后高血糖
小结：肝在糖代谢中的作用
作用：维持血糖浓度恒定，保障全身各组织， 尤其是大脑和红细胞的能量供应。
肝内进行的糖代谢途径：
糖酵解途径 糖的有氧氧化 磷酸戊糖途径 糖异生 肝糖原的合成与分解
医学检验主管检验师资格考试复习资料生物化学(7)肝胆疾病的实验室检查
医学检验主管检验师资格考试复习资料生物化学（7）肝胆疾病的实验室检查《考纲要求》1.肝胆生化（1）肝脏的代谢了解（2）肝脏的生物转化功能熟练掌握（3）胆汁酸代谢紊乱与疾病熟练掌握（4）胆红素代谢与黄疸熟练掌握2.肝胆疾病的检查（1）酶学检查（ALT、AST、ALP、GGT、ChE）方法学评价、参考值及临床意义熟练掌握（2）胆红素代谢产物（血浆总胆红素、结合与未结合胆红素，尿胆红素及尿胆原）和胆汁酸测定的方法学评价及临床意义熟练掌握（3）肝纤维化标志物（Ⅲ、Ⅳ型胶原等）的测定及其临床意义熟悉（4）肝昏迷时的生化变化及血氨测定掌握3.肝细胞损伤时的其他有关检查及临床意义（1）蛋白质代谢异常的检查了解（2）糖代谢异常的检查了解（3）脂代谢异常的检查了解（4）各种急、慢性肝病时综合考虑应选择的试验及其临床意义熟练掌握肝是人体重要的代谢器官，对维持机体内外其环境的稳定起着十分重要的作用。
其主要功能有：1.代谢功能，参与糖、脂类、蛋白质、维生素的合成、分解和储存；核酸代谢；激素的生物转化；胆红素和胆酸的代谢。
2.排泄功能，如胆红素、胆酸、药物、某些阴离子染料等的运输和排泄。
3.解毒功能，参与对药物、毒物等化合物的氧化、还原、水解、结合等。
4.凝血和纤溶因子、纤溶抑制因子的生成及对活性凝血因子的清除等。
在正常情况下，肝脏各种功能有条不紊地进行，当肝脏受到各种致病因素侵袭时，其功能状态和组织结构必然受到影响。
肝的病理状态大致可分为肝细胞损伤，间质反应，胆汁淤积，局限性肝损害及肝血管系统损害五种。
以上病理改变往往合并存在，但有所侧重，从而出现各种肝病的实验室检查特征，导致有关的试验结果异常。
一、肝胆生化（一）肝脏的代谢功能1.糖代谢：肝脏是维持血糖浓度相对稳定的重要器官。
肝脏通过肝糖原的合成分解及糖异生作用维持血糖浓度的恒定。
进食之后自肠道吸收进入门静脉再进入肝脏，肝细胞迅速摄取葡萄糖，并合成肝糖原储存起来。
于是在肝静脉血液中保持着较低的血糖浓度。
一代胆酸类药物——滔罗特(TUDCA)
牛磺熊去氧 胆酸 1990年
新一代胆酸药物——TUDCA
更安全
转运和分泌更快
牛磺熊去氧胆酸 TUDCA
亲水性更强，疗效更好
水溶性更好，对胃粘膜有保护作用 生物利用度更高，疗程短，剂量小
胆酸类药物药代动力学和安全性对比
对比项目 毒性试验 溶血率试验 胃粘膜损伤 生理活性 生物转化过程 肝脏利用度 肠道吸收 UDCA TUDCA TUDCA高于UDCA10倍 TUDCA只有UDCA1/3-1/4 较少发生，可穿透
研究机构：意大利 Grosseto General Hospital 实验人数：93例 时间：6个月 实验目的：TUDCA和UDCA溶解胆固醇结石的比较。 实验方法：患者（胆固醇结石直径<10mm ）分别口服TUDCA
（47 例）和UDCA （46例） 750mg/天，连续6个月，检查 结石大小及钙化率。
—— 傅贤波、邱德凯等 中国微创外科杂志
2007,12（7）:1159~发
试验方法：保胆取石术患者198例分成3组进行对
比
单纯保胆取石组：
保胆取石+UDCA组：术后第1-5日口服UDCA 500mg/次，每月 服用5天，服用2年 保胆取石+TUDCA组：术后第1-5日口服TUDCA 500mg/次，每 月服用5天，服用2年
TUDCA比UDCA的优势
UDCA和TUDCA浓度增高对红细胞溶血的影响
TUDCA比UDCA的优势
TUDCA和UDCA对胃粘膜损伤 TUDCA以阴离子形式存在，在酸性环境中是水溶性的，因此不易 损伤胃粘膜
TUDCA比UDCA的优势
TUDCA比UDCA及GUDCA的亲水性更强，与细胞膜作用温和，毒性 更低
血清总胆汁酸的临床应用
胆汁酸是胆汁的重要成分,在脂肪代谢中起着重要作用。 一、胆汁酸在肠肝循环中的定量特征
健康成人胆汁酸储存量大约为 3～4 克。胆汁酸每天大约循环 8～ 12 次，主要发生在进餐后。人体每天胆汁酸合成量大约为 0.4～0.6 克， 用于补偿胆汁酸随粪便排出而造成的损失。肠肝循环的中断通常会引起 胆汁酸合成明显增加。 二、胆汁酸与胆固醇之间的密切关系： 1. 胆汁酸为胆固醇代谢提供了一条重要的排泄途径。三分之一的胆固
6. 儿科肝脏疾病 由于新生儿胆汁酸的代谢未成熟，新生儿血清胆汁酸水平明显高于
成人。发生新生儿肝炎及各种儿科胆汁淤积症时，患者空腹胆汁酸水平 均急剧升高。
7. 中毒性肝脏疾病 现已证实，经常接触毒性物质可造成急性或慢性肝损伤。某些工业
用有机溶剂，如四氯化碳、四氯乙烷等均对肝细胞有严重的损害作用。 由于环境中潜在的肝细胞毒性物质种类正在不断增加，因此，临床检验 界迫切需要灵敏的筛选方法，对职业性和非职业性脏脏疾病进行早期检 测。大多数常规肝功能检测指标，如转氨酶、γ-谷氨酰转移酶等，对中 毒性肝脏疾病早期诊断极不敏感。但是，血清胆汁酸的测定对于肝细胞
由于常规肝脏检查对慢性肝炎诊断的相对不敏感性，要评价慢性肝 脏疾病(慢性迁延性肝炎、慢性活动性肝炎、肝硬化)严重程度，就必须 进行组织学检测分析。但是，近几十年来的临床研究结果表明，血清胆 汁酸水平可作为检测慢性肝炎中肝损伤的一个敏感指标。研究证实血清 总胆汁酸浓度数值可以用来区分活动性与非活动性肝炎，Kishmato 认为, 慢性肝炎患者血清 TBA 超过 20μ mol/L 可考虑慢性活动性肝炎。血清胆 汁酸测定还有助于对慢性肝炎的治疗监控，不需要反复肝脏组织活检。
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毒性物质引起的轻度肝脏疾病的检测筛选颇有价值。 最近的一项研究表明，在受检的 23 名职业性接触聚笨乙烯的工人
肝的生物化学_真题-无答案
肝的生物化学(总分100,考试时间90分钟)一、名词解释1. 生物转化(biotransformation)2. 单胺氧化酶(monoamine oxidase)3. 初级胆汁酸(primary bile acid)4. 胆汁酸的肠肝循环(enterohepatic circulation of bile acid)5. 直接胆红素(direct bilirubin)二、选择题A型题1. 以下不属于肝所具有的代谢途径的是 A.糖原合成 B.糖异生 C.酮体合成 D.酮体利用 E.合成胆固醇2. 肝降低氨毒性，主要依赖的代谢途径是A.转氨基作用 B.氧化脱氨基作用 C.鸟氨酸循环 D.生成谷氨酰胺 E.嘌呤核苷酸循环3. 肝硬化患者出现蜘蛛痣的原因是激素灭活减弱，这种激素是A.胰岛素 B.肾上腺素 C.甲状腺素 D.雌激素 E.雄激素4. 下列反应中，属于生物转化二相反应的是A.氧化 B.还原 C.水解 D.结合 E.合成5. 临床上出现黄疸时，尿中可检出的化合物是A.胆红素 B.尿胆素原 C.尿胆素 D.尿胆红素 E.粪胆素6. 胆汁中含量最多的有机成分是A.胆色素 B.胆汁酸 C.胆固醇 D.磷脂 E.黏蛋白7. 肝细胞对胆红素生物转化的实质是A.使胆红素与Y蛋白结合 B.使胆红素与Z蛋白结合 C.使胆红素极性变小 D.增强胆管膜上载体转运系统，有利于胆红素排泄 E.结合葡糖醛酸，增加极性，利于排泄8. 下列关于胆红素的摄取、转化的描述，错误的是A.肝细胞膜能结合某些阴离子 B.肝细胞膜上存在特异的载体系统 C.肝细胞胞质中存在特异载体系统 D.肝细胞能将胆红素转变为胆素原 E.肝细胞能将胆红素转变为葡糖醛酸胆红素9. 下列胆汁酸中，属于初级游离型胆汁酸的是A.胆酸，鹅脱氧胆酸 B.甘氨胆酸，石胆酸 C.牛磺胆酸，脱氧胆酸 D.石胆酸，脱氧胆酸 E.甘氨鹅脱氧胆酸，牛磺鹅脱氧胆酸10. 溶血性黄疸的特点是 A.游离胆红素浓度增高 B.血中胆素原剧减 C.尿中胆红素增加 D.血中结合胆红素含量增高 E.粪便颜色变浅11. 苯巴比妥降低血清游离胆红素的浓度的原理是A.与血浆白蛋白竞争结合 B.刺激Z蛋白的合成 C.诱导肝细胞内载体蛋白Y的合成 D.抑制UDP-葡糖醛酸基转移酶的合成 E.药物增加了它的水溶性，有利于游离胆红素从尿中排出12. 在下列情况中，易发生胆素原排泄量减少的是A.溶血 B.碱中毒 C.肠道阻塞 D.胆道阻塞 E.肝功能轻度损伤13. 肠道重吸收的胆色素主要是A.胆红素-白蛋白 B.胆红素-Y蛋白 C.胆素原族 D.葡糖醛酸胆红素 E.粪胆素14. 游离胆红素又称为A.胆绿素 B.肝胆红素 C.直接反应胆红素 D.间接反应胆红素 E.葡糖醛酸胆红素15. 溶血性黄疸时，不易发生的情况是A.尿胆素原增加 B.粪胆素原增加 C.尿中出现胆红素 D.粪便的颜色加深 E.血中游离胆红素增加16. 下列物质分解时，不能生成胆红素的是A.脂蛋白 B.血红蛋白 C.肌红蛋白 D.细胞色素c E.过氧化氢酶17. 胆汁酸合成的调节酶是A.7α-羟化酶 B.12α-羟化酶 C.ALA合酶 D.HMG-CoA还原酶 E.HMG-CoA裂解酶18. 肝对非营养物质进行化学反应处理，减低其毒性并有利于其排泄的过程是 A.同化作用 B.新陈代谢 C.生物遗传 D.生物氧化 E.生物转化19. 下列关于生物转化的叙述错误的是A.生物转化的对象为非营养物质 B.生物转化的物质均为外源性物质 C.生物转化主要在肝中进行 D.生物转化的意义在于使被转化物质的生物活性降低或消除 E.生物转化作用可使被转化物质的溶解性增加20. 人体内每天合成的胆汁酸盐绝大多数可被重复利用，该过程被称作A.淋巴循环 B.乳酸循环 C.尿素循环 D.肠肝循环 E.肠胆循环21. 胆汁酸的代谢特点是A.在胆囊以血红素为原料合成，经血液进入全身组织发挥还原功能 B.在肝以胆固醇为原料合成，经血液进入肌肉发挥氧化功能 C.在胆囊以胆固醇为原料合成，经胆道进入肠道发挥乳化功能 D.在肝以葡萄糖为原料合成，经胆道进入肠道发挥消化功能 E.在肝以胆固醇为原料合成，经胆道进入肠道发挥乳化功能22. 下列胆汁酸中，不属于初级胆汁酸的是 A.胆酸 B.脱氧胆酸 C.牛磺胆酸 D.甘氨胆酸 E.鹅脱氧胆酸23. 严重肝病时，机体各器官会发生出血倾向，主要原因是A.维生素A减少 B.维生素B6减少 C.维生素C减少 D.维生素E减少 E.维生素K减少24. 血胆红素增加，会引起尿中胆红素增加的是A.游离胆红素 B.结合胆红素 C.间接胆红素 D.胆红素-白蛋白 E.胆红素-Y蛋白25. 短期饥饿时，血糖浓度的维持主要依赖的代谢过程是A.肝糖原分解 B.肌糖原分解 C.糖异生 D.脂肪转化 E.外周组织利用减少26. 临床上血氨浓度升高的主要原因是A.溶血性贫血 B.急、慢性肾衰竭 C.肝功能障碍 D.大量失血 E.便秘引起的肠道氨吸收27. 严重肝病时，男性出现乳房发育、蜘蛛痣的原因是A.雌激素分泌增加 B.雄激素分泌减少 C.雌激素灭活减少 D.雄激素灭活过多 E.雌激素灭活过多28. 肝合成最多的血浆蛋白是A.纤维蛋白原 B.脂蛋白 C.凝血酶原 D.白蛋白 E.免疫球蛋白29. 下列氨基酸中，可参与肝内初级胆汁酸的合成的是A.甘氨酸 B.甲硫氨酸 C.鸟氨酸 D.丙氨酸 E.精氨酸30. 肝内进行生物转化的结合反应中，甲基的供体通常是 A.胆碱 B.胸腺嘧啶 C.一碳单位 D.S-腺苷甲硫氨酸 E.同型半胱氨酸31. 临床上采用蓝光照射治疗新生儿黄疸的原理是A.加速胆红素转变为胆绿素 B.加速游离胆红素转为结合胆红素 C.促进游离胆红素异构化，有利于直接从胆汁排泄 D.促进胆红素由肾排泄 E.增加游离胆红素与白蛋白的结合，加快转运32. 下列关于生物转化作用的叙述错误的是A.生物转化反应主要发生在肠道 B.对体内非营养物质进行化学修饰 C.降低或灭活非营养物质的活性 D.增加非营养物质的水溶性 E.使非营养物质从胆汁或尿液中排出体外33. 下列关于胆汁生理作用的叙述错误的是A.胆汁可帮助体内非营养成分的排泄 B.胆汁可促进脂肪的消化 C.胆汁可促进脂溶性维生素的吸收 D.胆汁在十二指肠可中和一部分胃酸 E.胆汁的乳化功能仅由胆汁酸盐完成B型题A.甘氨脱氧胆酸B.牛磺胆酸C.石胆酸D.与白蛋白结合的胆汁酸E.鹅脱氧胆酸1. 属于初级游离胆汁酸的是2. 几乎不参与肠肝循环的胆汁酸是A.与葡糖醛酸结合B.与Y、Z蛋白结合C.肠肝循环D.与白蛋白结合E.与葡萄糖结合3. 胆红素在肝细胞内进行的生物转化是4. 胆红素在血中运输的主要方式是A.血中仅结合胆红素显著增加，尿中胆素和胆素原增加B.血中仅游离胆红素显著增加，尿中胆素和胆素原增加C.血中仅结合胆红素显著增加，尿中胆素和胆素原下降D.血中游离胆红素和结合胆红素均增加，尿中胆素和胆素原不一定增加E.血中游离胆红素和结合胆红素均增加，尿中胆素和胆素原也增加5. 关于溶血性(肝前性)黄疸的血红素指标改变描述正确的是6. 关于肝细胞性黄疸的胆红素指标改变描述正确的是**α-羟化酶 B.血红素加氧酶 C.单胺氧化酶 D.ALA合酶 E.胆绿素还原酶7. 催化血红素转变为胆绿素的酶是8. 催化胆固醇转变为初级胆汁酸的调节酶是A.胆固醇B.血红素C.胆汁酸D.胆素原E.胆红素9. 在肠道中帮助食物脂质消化的成分是10. 血中浓度升高会引起黄疸的物质是X型题1. 肝在脂质代谢中的作用有A.分泌胆汁酸，促进脂类消化吸收 B.合成胆固醇 C.脂肪动员 D.合成磷脂2. 属于肝合成和分泌的脂蛋白的有A.CM B.HDL C.LDL D.VLDL3. 下列血浆蛋白质中，由肝合成的有A.γ-球蛋白 B.白蛋白 C.纤维蛋白原 D.凝血酶原4. 下列维生素中，储存于肝的有A.维生素A B.维生素E C.维生素K D.维生素B125. 间接胆红素的特点有A.未结合Y、Z蛋白 B.水中溶解度低 C.能随尿液排出 D.对脑的毒性大6. 下列反应类型中，属于生物转化一相反应的有A.氧化反应 B.还原反应 C.水解反应 D.结合反应7. 在肝内特异合成的物质有A.酮体 B.尿素 C.糖原 D.极低密度脂蛋白8. 肝在维生素代谢中的作用有A.参与维生素的转化 B.储存脂溶性维生素 C.将维生素转变成辅酶 D.分泌胆汁酸，促进脂溶性维生素的吸收9. 下列物质中，属于胆色素的有A.胆绿素 B.胆红素 C.血红素 D.胆素原10. 发生肝细胞性黄疸时，会出现的指标变化有A.血中直接胆红素增加 B.血中间接胆红素增加 C.尿中总胆红素增加 D.尿中胆素原增加或正常11. 属于次级胆汁酸的有A.7-脱氧胆酸 B.甘氨胆酸 C.牛磺脱氧胆酸 D.石胆酸12. 游离胆红素的特点有A.与重氮试剂(凡登白试剂)不直接显色 B.相对于结合胆红素，水溶性较低 C.不易在尿中出现 D.只在肝细胞中生成13. 肝维持血糖恒定的途径有A.糖异生 B.肝糖原合成 C.肝糖原分解 D.肌糖原分解14. 阻塞性黄疸的特点有A.主要由肠道阻塞引起 B.血中结合胆红素升高 C.尿中胆红素升高 D.尿中胆素原减少15. 下列关于胆汁酸盐的叙述，正确的有A.主要合成原料是胆固醇 B.属于胆色素的一种 C.是一种表面活性剂，具有乳化功能 D.可抑制胆固醇沉淀形成结石三、问答题1. 试述肝在人体物质代谢中的作用，并分析肝病患者出现餐后高血糖、厌油腻、夜盲症及蜘蛛痣等症状的生物化学机制。
肠肝循环名词解释
肠肝循环名词解释
肠肝循环是指肠内组织、消化残渣通过血液循环到肝脏，肝脏毒素清除后，再通过肝脏循环回到肠内的一个过程。
肠肝循环的发生，起到了重要的生理功能，是人体维持健康的重要保障。
首先，要了解肠肝循环的构成。
肠肝循环是指肠内液或消化残渣从肠壁吸收，进入血液循环中，通过胆管到达肝脏，在肝脏被毒素清除，毒素在肝脏被分解成质量较小的物质，连同血液一起从肝脏循环回到肠内，形成一个循环。
其次，要了解肠肝循环的功能。
肠肝循环的发生，是人体维持健康的重要保障。
它吸收营养，清除有害物质，控制血脂，平衡内分泌，促进消化，调节免疫，净化血液等，起着重要作用。
正常的肠肝循环，可以保持正常的消化功能，增强机体的免疫力，防止慢性疾病的发生，维持正常的血脂水平，完善循环系统等。
而肠肝循环过程中，常常有营养物质和毒素混淆在一起，存在着很多不良物质，如致癌物质、胆固醇、胆汁、胆汁酸、溶血性素等，这些物质的堆积，会引起消化系统疾病，因此，需要强调肝脏对营养物质和有害物质的清除功能。
综上所述，肠肝循环的发生是完整的营养物质的循环，是维持人体健康的重要保障，肝脏对营养物质和有害物质的清除功能显得尤为重要，建议每天多吃新鲜蔬菜水果，补充充足的微量元素，每3个月补充一次免疫球蛋白，减少油腻食物，食用谷类食物，少食加工食品，避免滥用药物，保持良好的生活习惯，帮助消化系统及肝脏恢复正常
功能，维护健康。
1_生物化学考试提纲(1)(1)
名词解释:1.生物大分子：主要指蛋白质，核酸，多糖，蛋白聚糖和复合脂类等。
2. 肽链：是由一个氨基酸a-羧基与另一个氨基酸的a-氨基脱水缩合而形成的酰胺键。
3.蛋白质的一级结构：蛋白质分子中从N-端至C-端的氨基酸的排列顺序。
4.蛋白质的等电点：当蛋白质溶液处于某一PH时，蛋白质解离成正，负离子的趋势相等，即成为兼性离子，净电荷为零，此时溶液的PH称为蛋白质的等电点。
5.蛋白质的变性作用：在某些理化因素影响下，蛋白质的空间构象被破坏，导致其理化性质改变和生物学活性丧失，称为蛋白质的变性。
6.DNA的变性：在某些理化因素作用下DNA双链互补碱基对之间的氢键发生断裂使双链DNA解链为单链的过程。
7.Tm值：在DNA解链过程中，A260的值达到最大变化值的一半时所对应的温度称为解链温度。
8.DNA的复性：当变性条件缓慢去除后，两条解离的互补链可重新配对，恢复原来的双螺旋结构，这一过程称为DNA的复性。
9.酶的活性中心：必需基团在一级结构上可能相距甚远，但在空间结构上却彼此靠近，形成具有一定空间结构的区域，能与底物特异结合并催化底物转化为产物，这一区域称为酶的活性中心。
10.酶的专一性：一种酶只能催化一种或一类化合物，或一种化学键，发生一定的化学反应，生成一定的产物，这种特性称为酶的专一性或特异性。
11.Km值：Km等于酶促反应速度为最大速度一半时的底物浓度，即当V=1∕2 Vmax时，Km=[S],Km单位为mol∕L。
12.酶原及酶原的激活：有些酶在细胞内合成或初分泌时没有催化活性，这种无活性的酶的前体称为酶原。
在一定条件下，酶原受到某种因素作用后分子结构发生变化，暴露或形成活性中心，使其转变成具有活性的酶，这一过程称为酶原的激活。
13.氧化磷酸化：是物质在体内氧化时释放的能量供给ADP与无机磷合成ATP的偶连反应。
14.底物水平磷酸化：在生物氧化过程中，代谢物由于脱氢或脱水引起分子内部能量重新分布而产生高能键，所形成的高能键直接转移给ADP而产生ATP的过程。
胆汁酸的肠肝循环及胆汁酸受体在糖脂代谢中的调控作用
动物营养学报２０１９，３１（８）：３５１１⁃３５２１ＣｈｉｎｅｓｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＡｎｉｍａｌＮｕｔｒｉｔｉｏｎ㊀ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００６⁃２６７ｘ．２０１９．０８．０１１胆汁酸的肠肝循环及胆汁酸受体在糖脂代谢中的调控作用苏冠宁１㊀孙㊀赫２㊀吴高峰１㊀胡建民１∗（１．沈阳农业大学畜牧兽医学院，沈阳１１０８６６；２．华中农业大学动物医学院，武汉４３００７０）摘㊀要：胆汁酸是胆汁的主要成分，在体内以多种形式存在㊂随着对胆汁酸研究的深入，学者们发现胆汁酸是体内的一种重要的信号分子，通过介导胆汁酸受体而发挥相应的生物学效应㊂肠肝循环是指胆汁酸合成㊁分泌㊁排泄㊁再吸收的循环过程㊂近年来研究发现胆汁酸与其受体结合后，可以调控胆汁酸的肠肝循环过程，进而调节糖脂代谢㊂本文针对胆汁酸的肠肝循环以及胆汁酸受体在糖脂代谢中的调控作用进行综述，以期为今后探究胆汁酸及其受体在代谢相关疾病防治中的作用提供有价值的参考㊂关键词：胆汁酸；肠肝循环；胆汁酸受体；糖脂代谢中图分类号：Ｒ３３㊀㊀㊀㊀文献标识码：Ａ㊀㊀㊀㊀文章编号：１００６⁃２６７Ｘ（２０１９）０８⁃３５１１⁃１１收稿日期：２０１９－０１－０８基金项目：国家自然科学基金项目 基于线粒体稳态的牛磺酸对蛋鸡脂肪肝综合征预防作用研究 （３１７７２６９４）；国家自然科学基金项目 牛磺酸抑制高糖下α细胞胰高血糖素分泌及促进其向β细胞转化机制的研究 （３１８７２４４１）作者简介：苏冠宁（１９９５ ），男，辽宁营口人，硕士研究生，研究方向为动物生理学㊂Ｅ⁃ｍａｉｌ：１２４５６００００９＠ｑｑ．ｃｏｍ∗通信作者：胡建民，教授，博士生导师，Ｅ⁃ｍａｉｌ：Ｈｕｊｉａｎｍｉｎ５９＠１６３．ｃｏｍ㊀㊀ 肠－肝轴 一词最早由Ｖｏｌｔａ等［１］于１９７８年提出，指动物机体的肠道与肝脏之间通过肝门静脉及肠系膜静脉连接，形成肠－肝轴㊂肠道中的化合物及细菌代谢产物可通过肠肝循环到达肝脏，可以说肝脏是肠道化合物及一些物质的大型收集基地㊂胆汁酸是肝脏中胆固醇代谢后的终产物之一，其在肝脏中合成，并以相应形式分泌到肠道中，再通过肠道中的胆汁酸转运体重吸收进入肝门静脉，进而重新返回肝脏，这一过程被称为胆汁酸的肠肝循环㊂胆汁酸在肠肝循环中不仅参与机体营养物质的消化吸收，调节机体健康，最重要的是与胆汁酸受体结合后调节胆汁酸代谢及糖脂代谢㊂本文针对胆汁酸受体在肠肝循环中的作用及其对糖脂代谢的调节机制进行综述，以期为今后探究胆汁酸及其受体在代谢相关疾病防治中的作用提供参考㊂１㊀胆汁酸的肠肝循环１．１㊀胆汁酸合成㊀㊀在肝周细胞中，胆固醇在约１５种酶的作用下合成胆汁酸，其主要合成途径有２条［２］：７５％的胆汁酸是由限速酶胆固醇７α－羟化酶（ＣＹＰ７Ａ１）启动的经典途径产生，在此过程中，胆固醇在ＣＹＰ７Ａ１［３］的作用下生成７α－羟固醇，再通过甾醇１２α羟化酶（ＣＹＰ８Ｂ１）作用形成胆酸（ＣＡ）；其余的胆汁酸则是由甾醇－２７羟化酶（ＣＹＰ２７Ａ１）和氧固醇７α羟化酶（ＣＹＰ７Ｂ１）限速催化启动的替代途径产生［４－５］㊂其中，ＣＹＰ２７Ａ１是一种广泛分布在巨噬细胞和各种组织中的线粒体酶，由其催化的反应最终产物为２５－羟基胆固醇和２７－羟基胆固醇，再通过替代途径在ＣＹＰ８Ｂ１的作用下合成鹅去氧胆酸（ＣＤＣＡ）㊂通过上述２种途径合成的胆汁酸均被称为初级胆汁酸，也称为游离型胆汁酸㊂但最新研究发现，在啮齿类动物中，在另外一种细㊀动㊀物㊀营㊀养㊀学㊀报３１卷胞色素Ｐ４５０２Ｃ家族酶（ＣＹＰ２Ｃ７０）的作用下，可将ＣＤＣＡ和熊去氧胆酸（ＵＤＣＡ）转化成α－鼠胆酸（α⁃ＭＣＡ）和β－鼠胆酸（β⁃ＭＣＡ）［６］，所以啮齿类动物的初级胆汁酸以ＣＡ及鼠胆酸（ＭＣＡ）为主［７］㊂㊀㊀在肝细胞中，未结合的初级胆汁酸在胆汁酸辅酶Ａ合成酶（ＢＡＣＳ）和胆汁酸辅酶Ａ氨基酸Ｎ－乙酰基转移酶（ＢＡＡＴ）的作用下，在Ｃ２４位置与甘氨酸（主要在猪中）［８－９］或牛磺酸（主要在鼠和鸡中）结合，形成结合型胆汁酸㊂未结合的胆汁酸和结合后的胆汁酸有一部分可以被磺基转移酶家族２Ａ１（ＳＵＬＴ２Ａ１）硫酸化，鼠中则是被磺基转移酶家族２２Ａ９（ＳＵＬＴ２２Ａ９）硫酸化，另一部分胆汁酸会被尿苷二磷酸（ＵＤＰ）－葡萄糖醛酸基转移酶（ＵＧＴ）如ＵＧＴ２Ｂ４㊁ＵＧＴ２Ｂ７和ＵＧＴ１Ａ３糖酯化［２］，还有一部分被细胞色素Ｐ４５０３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）和细胞色素Ｐ４５０３Ａ１１（ＣＹＰ３Ａ１１）羟基化㊂在这些酶的作用下，肝脏可免受胆汁酸的毒性作用侵害［１０］，这些酶的缺失或者突变将导致胆汁淤积［１１－１２］㊂１．２㊀胆汁酸的分泌与转化㊀㊀胆汁酸会通过胆盐输出泵（ＢＳＥＰ，也称为ＡＢＣＢ１１）㊁多药耐药蛋白２（ＭＲＰ２，也称为ＡＢＣＣ２）㊁多药耐药蛋白３（ＭＤＲ３，也称ＡＢＣＢ４）和多药耐药蛋白１（ＭＤＲ１，也称ＡＢＡＢ１）等转运蛋白分泌到胆小管中［２］㊂ＢＳＥＰ是胆汁酸的主要流出通道，大多数的结合型胆汁酸都是通过此通道输送到胆管；ＭＲＰ２属于ＡＢＣ转运蛋白的超级家族，可将有机阴离子从肝细胞输送到胆管［１３］；ＭＤＲ３主要将磷脂等运送到胆管；ＭＤＲ１将有机阳离子㊁细胞毒素和其他外源性生物排泄入胆汁㊂胆汁在胆囊中储存浓缩，进食后，肠Ｌ细胞刺激胆囊收缩素（ＣＣＫ）的分泌，使胆囊收缩，将胆汁释放到十二指肠中［２］㊂因大鼠在解剖学上不存在胆囊，所以肝脏合成的胆汁酸会直接分泌到肠道中，不经过胆囊储存的过程㊂胆汁酸进入肠道后，在肠道细菌作用下初级胆汁酸经去结合作用（水解结合型初级胆汁酸）㊁差向异构作用和脱羟基作用被转化为次级胆汁酸，其中ＣＡ转化为去氧胆酸（ＤＣＡ），ＣＤＣＡ转化为石胆酸（ＬＣＡ），鼠体内的α⁃ＭＣＡ㊁β⁃ＭＣＡ转化为ω－鼠胆酸（ω⁃ＭＣＡ）㊁猪胆酸（ＨＣＡ）㊁猪去氧胆酸（ＨＤＣＡ）等［１４］㊂胆汁酸的结构与组成如图１所示㊂㊀㊀游离型胆汁酸：Ｘ＝ＯＨ；结合型胆汁酸：Ｘ＝ＮＨＣＨ２ＣＯ２Ｈ（甘氨酸）或ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３Ｈ（牛磺酸）㊂ＣＡ：胆酸；ＣＤＣＡ：鹅去氧胆酸；ＤＣＡ：去氧胆酸；ＬＣＡ：石胆酸；ＵＤＣＡ：熊去氧胆酸㊂㊀㊀Ｆｒｅｅｂｉｌｅａｃｉｄｓ：Ｘ＝ＯＨ；ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄｂｉｌｅａｃｉｄｓ：Ｘ＝ＮＨＣＨ２ＣＯ２Ｈ（ｇｌｙｃｉｎｅ）ｏｒＮＨＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３Ｈ（ｔａｕｒｉｎｅ）．ＣＡ：ｃｈｏｌｉｃａｃｉｄ；ＣＤＣＡ：ｃｈｅｎｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃａｃｉｄ；ＤＣＡ：ｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃａｃｉｄ；ＬＣＡ：ｌｉｔｈｏｃｈｏｌｉｃａｃｉｄ；ＵＤＣＡ：ｕｒｓｏｄｅｓｏｘｙｃｈｏｌｉｃａｃｉｄ．图１㊀胆汁酸的结构与组成Ｆｉｇ．１㊀Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅａｎｄｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｏｆｂｉｌｅａｃｉｄｓ［１５－１６］２１５３８期苏冠宁等：胆汁酸的肠肝循环及胆汁酸受体在糖脂代谢中的调控作用１．３㊀胆汁酸的转运㊀㊀进入肠道中的胆汁酸在回肠末端有约９５％会通过回肠末端的胆汁酸转运体溶质载体家族１０（ＳＬＣ１０Ａ２，也称ＡＳＢＴ）吸收进入肠道上皮细胞，并通过异二聚体有机溶质转运体α和β（ＯＳＴα／β）在基底外侧膜上分泌出来，再通过肝门静脉重吸收回肝脏，有学者将通过此过程回收到肝脏的次级胆汁酸称为三级胆汁酸［１７］㊂剩余的５％未被吸收再次利用的胆汁酸，一部分经过肠道微生物群的解聚，被动地被结肠重新吸收，例如ＤＣＡ可以被重吸收回肝脏再利用［１８］；另一部分则是经粪便排出㊂被吸收的胆汁酸通过肠系膜上静脉和门静脉返回肝脏，通过牛磺胆酸钠共转运多肽（ＮＴＣＰ，也称ＳＬＣ１０Ａ１）和有机阴离子转运多肽（ＯＡＴＰ，也称ＳＬＣＯ１Ａ２）等肝细胞窦状隙中的活性转运蛋白重新摄取［１９］㊂而有一些胆汁酸虽然可以进入到门静脉循环中，却无法被肝细胞回收，而是随着尿液排出㊂在肝脏内，胆固醇会重新代谢合成新的胆汁酸，再与肝脏内已有的胆汁酸及重吸收回肝脏的胆汁酸一起分泌到胆小管中，补偿粪便和尿液损失的那部分胆汁酸㊂同时，也会存在少量胆汁酸既没有被肝脏重新吸收，也没有随尿液和粪便排出体外，而是在血浆中与血浆蛋白［主要是白蛋白（约８０％）和脂蛋白（约２０％）］［２０］结合在一起，被运送到周围其他组织和器官，与相应受体结合发挥功能［２］㊂㊀㊀胆汁酸的合成与转运如图２所示㊂２㊀胆汁酸受体的作用㊀㊀胆汁酸受体有２种类型：核受体和Ｇ蛋白偶联受体（ＧＰＣＲ）㊂核受体包括法尼酯Ｘ受体（ＦＸＲ）㊁孕烷Ｘ受体（ＰＸＲ）等，ＧＰＣＲ包括Ｇ蛋白偶联胆汁酸受体１（ＴＧＲ５，也称ＧＰＢＡＲ１）㊁鞘氨醇－１－磷酸受体２（Ｓ１ＰＲ２）等㊂在肠肝循环中ＦＸＲ㊁ＰＸＲ㊁ＴＧＲ５及Ｓ１ＰＲ２都有相应的调控作用，胆汁酸与这几种受体结合后，通过调节相应胆汁酸信号通路参与胆汁酸代谢㊁糖脂代谢以及一些能量代谢和炎症过程等多种生理功能的调节［２１－２２］㊂其中胆汁酸激活核受体后，主要参与调节机体肠肝循环的胆汁酸代谢过程及糖脂代谢，也参与药物的代谢和解毒反应；而ＴＧＲ５被激活后，虽可调控糖代谢过程，但主要参与调节机体能量代谢和免疫反应［２３］；Ｓ１ＰＲ２近些年被发现，在肝脏中对糖脂代谢调控具有重要作用㊂２．１㊀胆汁酸受体与肠肝循环㊀㊀ＦＸＲ是控制胆汁酸代谢，参与影响肠肝循环系统的最重要的受体，其主要表达于肝脏㊁肠道㊁肾脏和肾上腺等器官［２４］㊂已有研究显示ＦＸＲ在心脏㊁脂肪（白色脂肪）［２５－２６］和血管系统中低表达，但具体功能不十分清楚㊂ＦＸＲ通过诱导肝脏中的小异源二聚体伴侣（ＳＨＰ）降低肝受体同源物１（ＬＲＨ１，也称ＮＲ５Ａ２）的生成，从而调节ＣＹＰ７Ａ１和ＣＹＰ８Ｂ１的活性，调节胆汁酸的合成㊂在肠道中胆汁酸激活肠上皮细胞的ＦＸＲ受体，进而促进成纤维细胞生长因子１９（ＦＧＦ１９）［鼠中是成纤维细胞生长因子１５（ＦＧＦ１５）］的表达并从回肠末端释放进入肝门静脉及肠系膜静脉运输到肝脏，作用于肝脏的成纤维细胞生长因子受体４（ＦＧＦＲ４）及β⁃ｋｌｏｔｈｏ（也称ＫＬＢ）受体，二者激活后共同抑制肝脏ＣＹＰ７Ａ１和ＣＹＰ８Ｂ１的活性［２７－２８］㊂高水平的胆汁酸对细胞有害，而且会以负反馈的形式抑制ＦＸＲ激活的胆汁酸合成途径，因此ＦＸＲ在调节胆汁酸合成中起着关键作用㊂ＦＸＲ会通过多种方式影响胆汁酸含量，调节胆汁酸的合成㊁结合㊁回收和摄取㊂在小鼠中，ＦＸＲ的缺失与许多严重疾病的病理过程有关，说明ＦＸＲ介导的胆汁酸信号通路对胆汁酸通路和代谢稳态都至关重要［２９］㊂㊀㊀在胆汁酸产生的初始阶段，ＦＸＲ除通过诱导ＳＨＰ抑制胆汁酸合成，还通过诱导负调控因子过氧化物酶体增殖物激活受体α（ＰＰＡＲα）［３０］或环磷酸腺苷反应元件结合蛋白（ＣＲＥＢ）转录共激活因子２（ＣＲＴＣ２）间接抑制ＦＸＲ的转录［２７］㊂ＳＨＰ与ＬＲＨ１相互作用形成异二聚体时，也导致ＣＹＰ７Ａ１和ＳＨＰ自身的抑制［１９，２７，３０－３２］㊂ＦＸＲ通过介导ＳＨＰ，抑制肝细胞核因子４α（ＨＮＦ４α），从而抑制ＣＹＰ８Ｂ１的表达［３２］，ＣＹＰ８Ｂ１的表达控制着ＣＡ与ＣＤＣＡ的比率㊂天然ＦＸＲ激动剂即是机体自身通过合成等途径产生的胆汁酸，其对胆汁酸受体也存在激活和抑制２种方式，已有研究表明ＦＸＲ天然的激活剂的顺序为ＣＤＣＡ＞ＤＣＡ＞ＣＡ＞ＬＣＡ，天然抑制剂为牛磺－α－鼠胆酸（Ｔ⁃α⁃ＭＣＡ）㊁牛磺－β－鼠胆酸（Ｔ⁃β⁃ＭＣＡ）和ＵＤＣＡ［１９］，所以机体内产生的胆汁酸类型和含量会调控ＦＸＲ的表达㊂ＢＡＣＳ和ＢＡＡＴ这２种参与胆汁酸结合的关键酶均受ＦＸＲ的正向调控［３０］，参与胆汁酸与牛磺酸或甘氨酸的结合㊂３１５３㊀动㊀物㊀营㊀养㊀学㊀报３１卷㊀㊀ＣＹＰ２７Ａ１：甾醇－２７羟化酶ｓｔｅｒｏｌ⁃２７ｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅ；ＣＹＰ７Ａ１：胆固醇７α－羟化酶ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ７ａｌｐｈａ⁃ｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅ；ＣＹＰ７Ｂ１：氧固醇７α羟化酶ｏｘｙｓｔｅｒｏｌ７ａｌｐｈａ⁃ｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅ；ＣＹＰ８Ｂ１：甾醇１２α羟化酶ｓｔｅｒｏｌ１２⁃ａｌｐｈａ⁃ｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅ；ＣＹＰ２Ｃ７０：细胞色素Ｐ４５０２Ｃ家族酶ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅＰ４５０，ｆａｍｉｌｙ２，ｓｕｂｆａｍｉｌｙＣ，ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ７０；α⁃ＭＣＡ：α－鼠胆酸α⁃ｍｕｒｉｃｈｏｌｉｃａｃｉｄ；β⁃ＭＣＡ：β－鼠胆酸β⁃ｍｕｒｉｃｈｏｌｉｃａｃｉｄ；ω⁃ＭＣＡ：ω－鼠胆酸ω⁃ｍｕｒｉｃｈｏｌｉｃａｃｉｄ；ＣＡ：胆酸ｃｈｏｌｉｃａｃｉｄ；ＣＤＣＡ：鹅去氧胆酸ｃｈｅｎｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃａｃｉｄ；ＤＣＡ：去氧胆酸ｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃａｃｉｄ；ＬＣＡ：石胆酸ｌｉｔｈｏｃｈｏｌｉｃａｃｉｄ；ＳＵＬＴｓ：磺基转移酶家族ｓｕｌｆｏｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅｆａｍｉｌｙ；ＵＧＴｓ：葡萄糖醛酸基转移酶ｇｌｕｃｕｒｏｎｉｄｅｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ；ＣＹＰｓ：细胞色素Ｐ４５０ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅｓＰ４５０；ＢＡＣＳ：胆汁酸辅酶Ａ合成酶ｂｉｌｅａｃｉｄｃｏｅｎｚｙｍｅＡｓｙｎｔｈａｓｅ；ＢＡＡＴ：胆汁酸辅酶Ａ氨基酸Ｎ－乙酰基转移酶ｂｉｌｅａｃｉｄＣｏＡａｍｉｎｏａｃｉｄＮ⁃ａｃｅｔｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ；ＢＡｓ：胆汁酸ｂｉｌｅａｃｉｄｓ；ＴＣＡ：牛磺胆酸ｔａｕｒｏｃｈｏｌｉｃａｃｉｄ；ＴＣＤＣＡ：牛磺鹅去氧胆酸ｔａｕｒｏｃｈｅｎｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃａｃｉｄ；ＧＣＡ：甘氨胆酸ｇｌｙｃｏ⁃ｃｈｏｌｉｃａｃｉｄ；ＧＣＤＣＡ：甘氨鹅去氧胆酸ｇｌｙｃｏｃｈｅｎｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃａｃｉｄ；Ｔ⁃α⁃ＭＣＡ：牛磺－α－鼠胆酸ｔａｕｒｏα⁃ｍｕｒｉｃｈｏｌｉｃａｃｉｄ；Ｔ⁃β⁃ＭＣＡ：牛磺－β－鼠胆酸ｔａｕｒｏβ⁃ｍｕｒｉｃｈｏｌｉｃａｃｉｄ；Ｇ⁃α⁃ＭＣＡ：甘氨酸－α－鼠胆酸ｇｌｙｃｉｎｅ⁃α⁃ｍｕｒｉｃｈｏｌｉｃａｃｉｄ；Ｇ⁃β⁃ＭＣＡ：甘氨酸－β－鼠胆酸ｇｌｙｃｉｎｅ⁃β⁃Ｍｕｒｉｃｈｏｌｉｃａｃｉｄ；ＮＴＣＰ：牛磺胆酸钠共转运多肽Ｎａ＋／ｔａｕｒｏｃｈｏｌａｔｅｃｏｔｒａｎｓｐｏｒｔｉｎｇｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ；ＯＡＴＰ：有机阴离子转运多肽ｏｒｇａｎｉｃａｎｉｏｎｔｒａｎｓｐｏｒｔｉｎｇｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅｓ；ＯＳＴα：有机溶质转运体αｏｒｇａｎｉｃｓｏｌｕｔｅｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒα；ＯＳＴβ：有机溶质转运体βｏｒｇａｎｉｃｓｏｌｕｔｅｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒβ；ＡＳＢＴ：顶端钠胆汁酸转运蛋白ａｐｉｃａｌｓｏｄｉｕｍ⁃ｂｉｌｅａｃｉｄｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ；ＨＣＡ：猪胆酸ｈｙｏ⁃ｃｈｏｌｉｃａｃｉｄ；ＨＤＣＡ：猪去氧胆酸ｈｙｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃａｃｉｄ；ＣＣＫ：胆囊收缩素ｃｈｏｌｅｃｙｓｔｏｋｉｎｉｎ；ＢＳＥＰ：胆盐输出泵ｂｉｌｅｓａｌｔｅｘｐｏｒｔｐｕｍｐ；ＭＲＰ２：多耐药蛋白２ｍｕｌｔｉｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ⁃ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎ２；ＭＤＲ３：多药耐药蛋白３ｍｕｌｔｉｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｅｃ⁃ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎ３；ＭＤＲ１：多药耐药蛋白１ｍｕｌｔｉｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｅｃ⁃ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎ１㊂图２ 胆汁酸的合成与转运Ｆｉｇ．２㊀Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓａｎｄｔｒａｎｓｐｏｒｔｏｆｂｉｌｅａｃｉｄｓ㊀㊀ＦＸＲ同样会参与胆汁酸的分泌与转运过程㊂ＦＸＲ通过调节ＢＳＥＰ和ＭＲＰ２转运体的表达控制胆汁酸的分泌㊂ＦＸＲ还通过调节几种转运蛋白抑制胆汁酸的重吸收途径㊂胆汁酸对ＡＳＢＴ的负反馈调节是由ＦＸＲ通过作用ＳＨＰ，抑制ＡＳＢＴ的启动子ＬＲＨ⁃１的激活介导的［３３］㊂有学者研究表明ＦＸＲ可以激活回肠中胆汁酸结合蛋白（ＩＢＡＢＰ，也称为胃促素）促进胆汁酸盐从肠细胞的顶端移动到基底外侧膜［３４］，从而加速胆汁酸重吸收回肝脏㊂ＦＸＲ通过诱导有机溶质转运体α（ＯＳＴα）和有机溶质转运体β（ＯＳＴβ）［３５］的表达使胆汁酸释放到门静脉循环中以返回肝脏㊂胆汁酸抵达肝脏处被ＮＴＣＰ和ＯＡＴＰ再次主动摄取，这２种转运体均受ＦＸＲ的负反馈调节，防止肝脏组织内胆汁酸含量过高，引起胆汁淤积造成的肝脏毒性作用㊂并且，ＦＸＲ激活后可以激活修饰胆汁酸基因的表达，其４１５３８期苏冠宁等：胆汁酸的肠肝循环及胆汁酸受体在糖脂代谢中的调控作用中包括使胆汁酸羟基化的ＣＹＰ３Ａ４和ＣＹＰ３Ａ１１以及硫酸化的ＳＵＬＴ２Ａ１和糖脂化的ＵＧＴ２Ｂ４㊂此外，ＦＸＲ已被证明能预防药物引起的肝脏毒性［１０］㊂㊀㊀肝脏ＰＸＲ可被胆汁酸激活，主要参与肝脏胆汁酸代谢㊁药物代谢和解毒功能调节㊂ＰＸＲ激活后，可结合到靶基因启动子内的激素反应原件位点，直接调控靶基因的转录［３６］㊂研究证明，肝脏ＣＹＰ７Ａ１㊁ＭＲＰ２㊁ＭＤＲ３㊁有机阴离子转运多肽２（ＯＡＴＰ２）和ＦＧＦＲ４以及肠道ＦＧＦ１５（鼠为ＦＧＦ１９）均为ＰＸＲ的靶基因，通过调节这些靶基因的转录，抑制胆汁生成，促进胆汁排出，从而维持体内胆汁酸代谢平衡［３７－３８］㊂ＴＧＲ５主要在胆囊㊁脑［２］㊁骨骼肌㊁肠道（尤其是在回肠和结肠）［３９］及棕色脂肪细胞［４０］㊁白色脂肪细胞中表达，在肝细胞中几乎不表达［４１］㊂所以其参与胆汁酸代谢的作用较小，而在激活ＴＧＲ５时，次级胆汁酸比初级胆汁酸更有效［４２］㊂ＬＣＡ是最有效的ＴＧＲ５天然激活剂［４３］㊂天然胆汁酸激活ＴＧＲ５的顺序为ＬＣＡ＞ＤＣＡ＞ＣＤＣＡ＞ＣＡ［１９］㊂Ｓ１ＰＲ２是另外一种Ｇ蛋白偶联受体，其主要在肝细胞中被结合型胆汁酸激活，发挥一定的作用㊂Ｓ１ＰＲ２同ＴＧＲ５类似，几乎不参与肝肠循环中的胆汁酸代谢途径㊂２．２ 胆汁酸受体与糖脂代谢２．２．１㊀对脂代谢的调控㊀㊀ＦＸＲ通过调节肝脏脂质生成㊁脂质分泌㊁血浆脂质清除以及肠道胆固醇吸收来调节脂质代谢㊂ＦＸＲ的激活已被证明其调节脂质生成的关键途径㊂研究发现，在ＳＨＰ缺失小鼠体内调节元件结合转录因子－１ｃ（ＳＲＥＢＰ⁃１ｃ）的表达没有受到抑制，推测ＦＸＲ可通过介导ＳＨＰ［４４］和ＦＧＦ１５［４５］来调控ＳＲＥＢＰ⁃１ｃ的表达，进而减少脂肪的生成㊂在生理条件下，乙酰辅酶Ａ羧化酶（ＡＣＣ）和脂肪酸合成酶（ＦＡＳ）等许多酶参与脂肪生成，已有学者证明了这２种酶均受ＳＨＰ调控［４６］，因此推测ＦＸＲ可通过调控ＳＨＰ间接调控脂肪的生成㊂此外，微粒体甘油三酯转移蛋白（ＭＴＰ）和载脂蛋白Ｂ（ＡｐｏＢ）基因表达也均受到ＦＸＲ的调节［４７］，从而降低极低密度脂蛋白（ＶＬＤＬ）的分泌［４４］㊂有研究表明，ＦＸＲ通过激活脂蛋白脂酶（ＬＰＬ）的激活剂载脂蛋白ＣⅡ（ＡｐｏＣⅡ）［４８］的表达，同时抑制ＬＰＬ的抑制剂载脂蛋白ＣⅢ（ＡｐｏＣⅢ）的活性［４９］，从而增强ＬＰＬ的活性，使血液中甘油三酯（ＴＧ）的含量降低㊂ＦＸＲ还可以介导极低密度脂蛋白受体（ＶＬＤＬ⁃Ｒ）的表达［５０］，调节脂质代谢㊂ＦＸＲ的激活抑制胆固醇转化成胆汁酸，导致肝脏胆固醇含量增加，低密度脂蛋白受体（ＬＤＬ⁃Ｒ）含量降低，使血浆低密度脂蛋白胆固醇（ＬＤＬ⁃Ｃ）含量升高㊂ＦＸＲ还通过抑制载脂蛋白ＡⅠ（ＡｐｏＡⅠ）的表达［５１］，从而使清道夫受体－Ｂ１（ＳＲ⁃Ｂ１）［５２］和转运抑制蛋白（ＣＥＴＰ）［５３］的表达升高，继而增加对高密度脂蛋白胆固醇（ＨＤＬ⁃Ｃ）的清除能力，降低血浆ＨＤＬ⁃Ｃ含量，从而对胆固醇转运（ＲＣＴ）和ＨＤＬ⁃Ｃ代谢起关键作用㊂最近有学者发现，ＦＸＲ的激活可抑制碳水化合物反应原件结合蛋白（ＣｈＲＥＢＰ）表达，抑制其下游基因肝脏丙酮酸激酶（ＬＰＫ）表达，阻止糖类转化为脂肪，最终抑制脂肪酸和ＴＧ的合成［５４］㊂研究还发现，肝脏ＦＸＲ被胆汁酸激活也可诱导ＰＰＡＲα的高表达，继而上调脂肪酸β氧化相关酶，如酰基辅酶Ａ氧化酶１（ＡＣＯＸ１）㊁乙酰辅酶Ａ合酶（ＡＣＳ）㊁ＬＰＬ和肉毒碱棕榈酰转移酶１（ＣＰＴ１）等的表达，促进脂肪酸氧化，减少脂质沉积［５５］㊂值得注意的是，通过小鼠试验证明，ＦＧＦ１５可通过肝脏ＦＧＦＲ４通路下调乙酰辅酶Ａ羧化酶２（ＡＣＣ２）㊁硬脂酰辅酶Ａ去饱和酶１（ＳＣＤ１）㊁ＳＲＥＢＰ１ｃ和肉毒碱棕榈酰转移酶１α（ＣＰＴ１α）表达，减少肝脏脂肪㊁ＴＧ和胆固醇含量，推测动物体内ＦＧＦ１５也可能抑制肝脏脂质的合成等过程［５６］㊂２．２．２㊀对糖代谢的调控㊀㊀胆汁酸可以通过直接作用于肠道中的ＦＸＲ和ＴＧＲ５，调节葡萄糖稳态；也可通过促进肠道中ＦＸＲ诱导ＦＧＦ１５的合成，间接调节葡萄糖稳态㊂在小鼠体内，ＦＧＦ１５不仅在肠道中可以合成，在下丘脑中也可合成，并发出相应信号抑制胰高血糖素的生成［５７］㊂在小肠中，ＦＸＲ调节吸收葡萄糖的动力学作用，这一作用在ＦＸＲ敲除的小鼠中没有观察到［５８］㊂ＦＸＲ通过抑制肝脏中的糖酵解和脂肪生成过程，以降低餐后葡萄糖水平［４４，５９－６０］，而ＦＧＦ１５的合成可以加快糖原的生成［６１］㊂胆汁酸可以激活肠内分泌Ｌ细胞上的ＴＧＲ５，由此调节胰高血糖素样肽－１（ＧＬＰ⁃１）的分泌，此过程在回肠段５１５３㊀动㊀物㊀营㊀养㊀学㊀报３１卷最为活跃㊂ＴＧＲ５的激活还可以调节胰高血糖素合成相关基因的表达［６２－６３］㊂由于ＴＧＲ５是在基底外侧膜上而不是在顶端Ｌ细胞膜上表达，其激动剂的吸收和局部释放可能是激活ＴＧＲ５的先决条件［６４］㊂相比之下，ＦＸＲ激活后，可抑制肠道Ｌ细胞的糖酵解过程以及ＣｈＲＥＢＰ的活性，并抑制回肠中胰高血糖素合成相关基因的表达和ＧＬＰ⁃１的分泌［６５］㊂这２种受体对ＧＬＰ⁃１合成及分泌的作用相反，但由于ＴＧＲ５介导的胞内信号是快速的，而ＦＸＲ的转录调控是缓慢的，所以通常情况下ＴＧＲ５在肠道中的激活作用更为重要㊂ＣＹＰ８Ｂ１的表达抑制或缺失会使小鼠ＧＬＰ⁃１分泌增多，从而改善葡萄糖稳态㊂ＣＹＰ８Ｂ１１缺失的小鼠ＣＡ与ＭＣＡ的比值降低，小肠内ＧＬＰ⁃１的分泌增加［６６］㊂此外，ＭＣＡ与肠道中ＦＸＲ结合后，可以抑制肠道ＦＸＲ，使ＧＬＰ⁃１的分泌增多［６５］㊂㊀㊀在胰岛中，ＦＸＲ和ＴＧＲ５在胰腺β细胞中均有表达，并正向调节胰岛素的合成以及葡萄糖稳态［６７］㊂此外，胰腺α细胞中ＴＧＲ５的激活可诱导胰高血糖素转化酶原－１的表达，催化胰高血糖素原生成ＧＬＰ⁃１，继而转移到β细胞，与细胞膜上的ＧＬＰ⁃１受体（ＧＬＰ⁃１Ｒ）结合，增强β细胞的功能［６８］㊂㊀㊀胆汁酸也可结合肝脏中ＦＸＲ，调节葡萄糖稳态㊂研究已证明，ＦＸＲ缺失的小鼠磷酸烯醇丙酮酸羧激酶（ＰＥＰＣＫ）和葡萄糖－６－磷酸酶（Ｇ６Ｐ）的表达量均降低［５９－６０］㊂ＦＸＲ缺失的小鼠禁食后，进行空腹再饲喂试验，结果表明再饲喂高糖食物的小鼠反应格外明显，再次证实了ＦＸＲ诱导糖酵解和脂肪生成过程中相关基因的表达，并显著抑制调控糖原生成基因的表达［５９］㊂最近有报道显示，一个先前与解毒相关的醛酮还原酶１Ｂ７（Ａｋｒ１ｂ７）可降低血糖水平，并抑制糖原合成酶和脂质合成酶的表达［１０，１４］㊂因此，Ａｋｒ１ｂ７有可能参与激活ＦＸＲ，但具体机制还不明确㊂最近研究发现，受ＦＸＲ调控的ＦＧＦ１５通过抑制ＣＲＥＢ㊁下调过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子１⁃α（ＰＧＣ⁃１α），抑制肝脏的糖异生过程［６９］㊂㊀㊀除了ＦＸＲ和ＴＧＲ５在调节糖脂代谢方面作用显著外，最近研究发现Ｓ１ＰＲ２的拮抗剂ＪＴＥ⁃０１３可以阻断细胞外信号调节激酶（ＥＲＫ１／２）和蛋白激酶Ｂ（ＡＫＴ）通道［７０］，ＥＲＫ１／２和ＡＫＴ信号通路在调节肝脏糖脂代谢方面起着重要作用［７１］，所以Ｓ１ＰＲ２在调节肝脏糖脂代谢方面也起着重要作用［７２－７３］㊂ＳＨＰ同样受ＦＸＲ调控，可以通过调节ＥＲＫ１／２和ＡＫＴ信号通路抑制ＣＹＰ７Ａ１基因的转录，并抑制胆汁酸的合成［７４］㊂㊀㊀胆汁酸受体介导肠肝循环及其调控糖脂代谢的主要机制如图３所示㊂３㊀小㊀结㊀㊀综上所述，胆汁酸参与肝肠循环的许多重要环节均受胆汁酸受体的调控，包括胆汁酸的合成㊁分泌㊁排泄㊁再吸收等，通过这些途径维持机体的代谢平衡㊂肠肝循环系统的紊乱将导致机体代谢障碍，而调控胆汁酸受体是调节胆汁酸代谢的最直接㊁最有效的途径㊂虽然对胆汁酸代谢通路的研究已进行了数十年，但对于其在各种代谢型疾病上的作用，特别是在非酒精性脂肪型肝炎（ＮＡＳＨ）㊁非酒精性脂肪性肝病（ＮＡＦＬＤ）㊁２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）㊁代谢综合征（ＭＳ）㊁肠道相关炎症疾病等上的研究是近些年学者们才关注的热点㊂作为现今防治此类疾病的新策略，胆汁酸代谢通路及胆汁酸受体的作用是值得深入研究的㊂㊀㊀尽管有许多引人注目的发现，但目前关于胆汁酸和胆汁酸代谢如何影响机体各方面功能的机制尚不完全清楚㊂胆汁酸在各个种属中类型繁多㊁作用复杂，还需要进一步的探究㊂胆汁酸受体的表达部位分布很广，除肠道㊁肝脏以外，胆汁酸受体还在很多器官和组织中表达并发挥着一定作用，其作用机制仍然需要进一步探索㊂在未来，相关机制阐明后，可通过影响胆汁酸代谢㊁改变胆汁酸类型等措施，为优化畜禽养殖业以及为动物相关疾病的防治提供新的思路与靶点㊂致谢：㊀㊀感谢沈阳农业大学杨建成教授对文稿所提的宝贵意见㊂６１５３８期苏冠宁等：胆汁酸的肠肝循环及胆汁酸受体在糖脂代谢中的调控作用㊀㊀ＢＡｓ：胆汁酸ｂｉｌｅａｃｉｄｓ；ＦＸＲ：法尼酯Ｘ受体ｆａｒｎｅｓｏｉｄＸｒｅｃｅｐｔｏｒ；ＳＨＰ：小异源二聚体伴侣ｓｍａｌｌｈｅｔｅｒｏｄｉｍｅｒｐａｒｔｎｅｒ；ＬＲＨ⁃１：肝受体同源物１ｌｉｖｅｒｒｅｃｅｐｔｏｒｈｏｍｏｌｏｇ⁃１；ＣＹＰ７Ａ１：胆固醇７α－羟化酶ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ７ａｌｐｈａ⁃ｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅ；ＣＹＰ８Ｂ１：甾醇１２α羟化酶ｓｔｅｒｏｌ１２⁃ａｌｐｈａ⁃ｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅ；ＨＮＦ４α：肝细胞核因子４αｈｅｐａｔｏｃｙｔｅｎｕｃｌｅａｒｆａｃｔｏｒ４；ＡＣＣ：乙酰辅酶Ａ羧化酶ａｃｅｔｙｌＣｏＡｃａｒｂｏｘｙｌａｓｅ；ＦＡＳ：脂肪酸合成酶ｆａｔｔｙａｃｉｄｓｙｎｔｈａｓｅ；ＳＲＥＢＰ⁃１ｃ：调节元件结合转录因子－１ｃｓｔｅｒｏｌｒｅｇｕｌａｔｏｒｙｅｌｅｍｅｎｔ⁃ｂｉｎｄｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎ１；ＣｈＲＥＢＰ：碳水化合物反应原件结合蛋白ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅｒｅａｃｔｉｏｎｅｌｅｍｅｎｔｂｉｎｄｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎ；ＰＰＡＲ⁃α：过氧化物酶体增殖物激活受体αｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ⁃ａｃｔｉｖａｔｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒα；ＭＲＰ２：多耐药蛋白２ｍｕｌｔｉｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ⁃ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎ２；ＬＤＬ⁃Ｒ：低密度脂蛋白受体ｌｏｗｄｅｎｓｉｔｙｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒ；ＶＬＤＬ⁃Ｒ：极低密度脂蛋白受体ｖｅｒｙｌｏｗｄｅｎｓｉｔｙｌｉｐｏｐｒｏ⁃ｔｅｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒ；ＳＲ⁃Ｂ１：清道夫受体－Ｂ１ｓｃａｖｅｎｇｅｒｒｅｃｅｐｔｏｒｃｌａｓｓＢ，ｔｙｐｅＩ；ＦＧＦＲ４：成纤维细胞生长因子受体４ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒ４；ＡＣＣ２：乙酰辅酶Ａ羧化酶２ａｃｅｔｙｌＣｏＡｃａｒｂｏｘｙｌａｓｅ２；ＳＣＤ１：硬脂酰辅酶Ａ去饱和酶１ｓｔｅａｒｏｙｌ⁃ＣｏＡｄｅｓａｔｕ⁃ｒａｓｅ１；ＣＰＴ１α：肉毒碱棕榈酰转移酶１αｃａｒｎｉｔｉｎｅｐａｌｍｉｔｏｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ１α；ＢＡＣＳ：胆汁酸辅酶Ａ合成酶ｂｉｌｅａｃｉｄｃｏｅｎｚｙｍｅＡｓｙｎｔｈａｓｅ；ＢＡＡＴ：胆汁酸辅酶Ａ氨基酸Ｎ－乙酰基转移酶ｂｉｌｅａｃｉｄＣｏＡａｍｉｎｏａｃｉｄＮ⁃ａｃｅｔｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ；ＳＵＬＴｓ：磺基转移酶家族ｓｕｌｆｏｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅｆａｍｉｌｙ；ＵＧＴｓ：葡萄糖醛酸基转移酶ｇｌｕｃｕｒｏｎｉｄｅｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ；Ｓ１ＰＲ２：鞘氨醇－１－磷酸受体２ｓｐｈｉｎｇｏｓｉｎｅ⁃１⁃ｐｈｏｓｐｈａｔｅｒｅｃｅｐｔｏｒ２；ＰＸＲ：孕烷Ｘ受体ｐｒｅｇｎａｎｅＸｒｅｃｅｐｔｏｒ；ＮＴＣＰ：牛磺胆酸钠共转运多肽Ｎａ＋⁃ｔａｕｒｏｃｈｏｌａｔｅｃｏｔｒａｎｓｐｏｒｔｉｎｇｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ；ＡＳＢＴ：顶端钠胆汁酸转运蛋白ａｐｉｃａｌｓｏｄｉｕｍ⁃ｂｉｌｅａｃｉｄｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ；ＩＢＡＢＰ：胆汁酸结合蛋白ｉｌｅａｌｂｉｌｅａｃｉｄｂｉｎｄｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎ；ＦＧＦ１５／１９：成纤维细胞生长因子１５／１９ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ１５／１９；ＯＳＴα／β：异二聚体有机溶质转运体α／βｏｒｇａｎ⁃ｉｃｓｏｌｕｔｅｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒα／β；ＴＧＲ５：Ｇ蛋白偶联胆汁酸受体５Ｇｐｒｏｔｅｉｎ⁃ｃｏｕｐｌｅｄｂｉｌｅａｃｉｄｒｅｃｅｐｔｏｒ５；ＧＬＰ⁃１：胰高血糖素样肽－１ｇｌｕｃａｇｏｎ⁃ｌｉｋｅｐｅｐｔｉｄｅ１；ＧＬＰ⁃１Ｒ：胰高血糖素样肽１受体ｇｌｕｃａｇｏｎ⁃ｌｉｋｅｐｅｐｔｉｄｅ１ｒｅｃｅｐｔｏｒ；ＡｐｏＣⅡ：载脂蛋白ＣⅡａｐｏｌｉｐｏｐｒｏ⁃ｔｅｉｎＣⅡ；ＡｐｏＣⅢ：载脂蛋白ＣⅢａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎＣⅢ；ＥＲＫ１／２：细胞外调节蛋白激酶ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｒｅｇｕｌａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅｓ；ＡＫＴ：蛋白激酶ＢｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅＢ㊂图３ 胆汁酸受体介导肠肝循环及其调控糖脂代谢的主要机制Ｆｉｇ．３㊀Ｂｉｌｅａｃｉｄｒｅｃｅｐｔｏｒｓｍｅｄｉａｔｅｅｎｔｅｒｏｈｅｐａｔｉｃｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎａｎｄｔｈｅｍａｉｎｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆｇｌｙｃｏｌｉｐｉｄｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｒｅｇｕｌａｔｅｄｂｙｂｉｌｅａｃｉｄｒｅｃｅｐｔｏｒｓ参考文献：［１］㊀ＶＯＬＴＡＵ，ＢＯＮＡＺＺＩＣ，ＢＩＡＮＣＨＩＦＢ，ｅｔａｌ．ＩｇＡａｎｔｉｂｏｄｉｅｓｔｏｄｉｅｔａｒｙａｎｔｉｇｅｎｓｉｎｌｉｖｅｒｃｉｒｒｈｏｓｉｓ［Ｊ］．Ｉｎ⁃ｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｌｉｎｉｃａｌａｎｄＬａｂｏｒａｔｏｒｙＲｅ⁃ｓｅａｒｃｈ，１９８７，１７（３）：２３５－２４２．［２］㊀ＬＥＦＥＢＶＲＥＰ，ＣＡＲＩＯＵＢ，ＬＩＥＮＦ，ｅｔａｌ．Ｒｏｌｅｏｆｂｉｌｅａｃｉｄｓａｎｄｂｉｌｅａｃｉｄｒｅｃｅｐｔｏｒｓｉｎｍｅｔａｂｏｌｉｃｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＰｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌＲｅｖｉｅｗｓ，２００９，８９（１）：１４７－１９１．［３］㊀ＲＵＳＳＥＬＬＤＷ，ＳＥＴＣＨＥＬＬＫＤＲ．Ｂｉｌｅａｃｉｄｂｉｏｓｙｎ⁃ｔｈｅｓｉｓ［Ｍ］．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９２，３１（２０）：４７３７－４７４９．［４］㊀ＶＬＡＨＣＥＶＩＣＺＲ，ＳＴＲＡＶＩＴＺＲＴ，ＨＥＵＭＡＮＤＭ，ｅｔａｌ．Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅｅｓｔｉｍａｔｉｏｎｓｏｆｔｈｅｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎｏｆｄｉｆｆｅｒｅｎｔｂｉｌｅａｃｉｄｐａｔｈｗａｙｓｔｏｔｏｔａｌｂｉｌｅａｃｉｄｓｙｎｔｈｅｓｉｓ７１５３㊀动㊀物㊀营㊀养㊀学㊀报３１卷ｉｎｔｈｅｒａｔ［Ｊ］．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，１９９７，１１３（６）：１９４９－１９５７．［５］㊀ＤＵＡＮＥＷＣ，ＪＡＶＩＴＴＮＢ．２７⁃ｈｙｄｒｏｘｙｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ：ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎｒａｔｅｓｉｎｎｏｒｍａｌｈｕｍａｎｓｕｂｊｅｃｔｓ［Ｊ］．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＬｉｐｉｄＲｅｓｅａｒｃｈ，１９９９，４０（７）：１１９４－１１９９．［６］㊀ＴＡＫＡＨＡＳＨＩＳ，ＦＵＫＡＭＩＴ，ＭＡＳＵＯＹ，ｅｔａｌ．Ｃｙｐ２ｃ７０ｉｓｒｅｓｐｏｎｓｉｂｌｅｆｏｒｔｈｅｓｐｅｃｉｅｓｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｉｎｂｉｌｅａｃｉｄｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｂｅｔｗｅｅｎｍｉｃｅａｎｄｈｕｍａｎｓ［Ｊ］．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＬｉｐｉｄＲｅｓｅａｒｃｈ，２０１６，５７（１２）：２１３０－２１３７．［７］㊀ＫＵＩＰＥＲＳＦ，ＢＬＯＫＳＶＷ，ＧＲＯＥＮＡＫ．Ｂｅｙｏｎｄｉｎ⁃ｔｅｓｔｉｎａｌｓｏａｐ⁃ｂｉｌｅａｃｉｄｓｉｎｍｅｔａｂｏｌｉｃｃｏｎｔｒｏｌ［Ｊ］．ＮａｔｕｒｅＲｅｖｉｅｗｓＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，２０１４，１０（８）：４８８－４９８．［８］㊀陈志维，黎玉翠，暴梅佳，等．柱前衍生化高效液相色谱法测定猪胆粉结合胆酸中甘氨酸和牛磺酸的含量［Ｊ］．药物分析杂志，２０１０，３０（２）：２８８－２９０．［９］㊀邓启华，姚颖，刘婷，等．猪胆汁中三种主要胆汁酸的提取分离［Ｊ］．中国生化药物志，２０１２，３３（４）：４０５－４０７．［１０］㊀ＬＥＥＦＹ，ＤＥＡＧＵＩＡＲＶＡＬＬＩＭＴＱ，ＣＨＯＮＧＨＫ，ｅｔａｌ．ＡｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｆａｒｎｅｓｏｉｄＸｒｅｃｅｐｔｏｒｐｒｏ⁃ｖｉｄｅｓｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎａｇａｉｎｓｔａｃｅｔａｍｉｎｏｐｈｅｎ⁃ｉｎｄｕｃｅｄｈｅｐａｔ⁃ｉｃｔｏｘｉｃｉｔｙ［Ｊ］．ＭｏｌｅｃｕｌａｒＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，２０１０，２４（８）：１６２６－１６３６．［１１］㊀ＤＥＶＲＥＥＪＭ，ＪＡＣＱＵＥＭＩＮＥ，ＳＴＵＲＭＥ，ｅｔａｌ．ＭｕｔａｔｉｏｎｓｉｎｔｈｅＭＤＲ３ｇｅｎｅｃａｕｓｅｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅｆａｍｉｌ⁃ｉａｌｉｎｔｒａｈｅｐａｔｉｃｃｈｏｌｅｓｔａｓｉｓ［Ｊ］．ＰｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓｏｆｔｈｅＮａ⁃ｔｉｏｎａｌＡｃａｄｅｍｙｏｆＳｃｉｅｎｃｅｓｏｆｔｈｅＵｎｉｔｅｄＳｔａｔｅｓｏｆＡ⁃ｍｅｒｉｃａ，１９９８，９５（１）：２８２－２８７．［１２］㊀ＳＴＲＡＵＴＮＩＥＫＳＳＳ，ＢＵＬＬＬＮ，ＫＮＩＳＥＬＹＡＳ，ｅｔａｌ．Ａｇｅｎｅｅｎｃｏｄｉｎｇａｌｉｖｅｒ⁃ｓｐｅｃｉｆｉｃＡＢＣｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｉｓｍｕｔａｔｅｄｉｎｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅｆａｍｉｌｉａｌｉｎｔｒａｈｅｐａｔｉｃｃｈｏｌｅｓｔａｓｉｓ［Ｊ］．ＮａｔｕｒｅＧｅｎｅｔｉｃｓ，１１９９８，２０（３）：２３３－２３８．［１３］㊀ＫÖＮＩＧＪ，ＮＩＥＳＡＴ，ＣＵＩＹＨ，ｅｔａｌ．Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｅｘ⁃ｐｏｒｔｐｕｍｐｓｏｆｔｈｅｍｕｌｔｉｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｐｒｏｔｅｉｎ（ＭＲＰ）ｆａｍｉｌｙ：ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ，ｓｕｂｓｔｒａｔｅｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ，ａｎｄＭＲＰ２⁃ｍｅｄｉａｔｅｄｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ［Ｊ］．ＢｉｏｃｈｉｍｉｃａｅｔＢｉｏｐｈｙｓｉｃａＡｃｔａ：Ｂｉｏｍｅｍｂｒａｎｅｓ，１９９９，１４６１（２）：３７７－３９４．［１４］㊀ＲＩＤＬＯＮＪＭ，ＨＡＲＲＩＳＳＣ，ＢＨＯＷＭＩＫＳ，ｅｔａｌ．Ｃｏｎｓｅｑｕｅｎｃｅｓｏｆｂｉｌｅｓａｌｔｂｉｏｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓｂｙｉｎｔｅｓ⁃ｔｉｎａｌｂａｃｔｅｒｉａ［Ｊ］．ＧｕｔＭｉｃｒｏｂｅｓ，２０１６，７（１）：２２－３９．［１５］㊀ＬＩＹＹ，ＪＡＤＨＡＶＫ，ＺＨＡＮＧＹＱ．Ｂｉｌｅａｃｉｄｒｅｃｅｐ⁃ｔｏｒｓｉｎｎｏｎ⁃ａｌｃｏｈｏｌｉｃｆａｔｔｙｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．Ｂｉｏｃｈｅｍｉ⁃ｃａｌＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０１３，８６（１１）：１５１７－１５２４．［１６］㊀王朋，林森，吴德，等．胆汁酸的营养生理作用及代谢调控研究进展［Ｊ］．动物营养学报，２０１９，３２（５）：２００２－２０１１．［１７］㊀ＣＨＩＡＮＧＪＹＬ．Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｂｉｌｅａｃｉｄｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：ｐａｔｈｗａｙｓ，ｎｕｃｌｅａｒｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，ａｎｄｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ［Ｊ］．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＨｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２００４，４０（３）：５３９－５５１．［１８］㊀ＤＯＷＬＩＮＧＲＨ．Ｔｈｅｅｎｔｅｒｏｈｅｐａｔｉｃｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎｏｆｂｉｌｅａｃｉｄｓａｓｔｈｅｙｒｅｌａｔｅｔｏｌｉｐｉｄｄｉｓｏｒｄｅｒｓ［Ｊ］．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＰａｔｈｏｌｏｇｙ，１９７３，５：５９－６７．［１９］㊀ＲＩＤＬＯＮＪＭ，ＫＡＮＧＤＪ，ＨＹＬＥＭＯＮＰＢ．Ｂｉｌｅｓａｌｔｂｉｏｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓｂｙｈｕｍａｎｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｂａｃｔｅｒｉａ［Ｊ］．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＬｉｐｉｄＲｅｓｅａｒｃｈ，２００６，４７（２）：２４１－２５９．［２０］㊀ＳＴＥＩＮＥＲＣ，ＨＯＬＬＥＢＯＯＭＡＧ，ＫＡＲＵＮＡＲ，ｅｔａｌ．Ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎａｎｄｓｅｒｕｍｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓｏｆ７α⁃ｈｙｄｒｏｘｙ⁃４⁃ｃｈｏｌｅｓｔｅｎ⁃３⁃ｏｎｅａｎｄｂｉｌｅａｃｉｄｓ：ｅｆｆｅｃｔｓｏｆｍｏｎｏｇｅｎｉｃｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅｓｉｎｈｉｇｈ⁃ｄｅｎｓｉｔｙｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ［Ｊ］．ＣｌｉｎｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅ，２０１２，１２２（８）：３８５－４００．［２１］㊀ＭＯＮＴＥＭＪ，ＭＡＲＩＮＪＪ，ＡＮＴＥＬＯＡ，ｅｔａｌ．Ｂｉｌｅａｃｉｄｓ：ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，ａｎｄｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ［Ｊ］．ＷｏｒｌｄＪｏｕｒｎａｌｏｆＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２００９，１５（７）：８０４－８１６．［２２］㊀ＶＩＴＥＫＬ，ＨＡＬＵＺＩＫＭ．Ｔｈｅｒｏｌｅｏｆｂｉｌｅａｃｉｄｓｉｎｍｅｔ⁃ａｂｏｌｉｃｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＴｈｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，２０１６，２２８（３）：Ｒ８５－Ｒ９６．［２３］㊀ＳＣＨＭＩＤＡ，ＳＣＨＬＥＧＥＬＪ，ＴＨＯＭＡＬＬＡＭ，ｅｔａｌ．Ｅｖｉｄｅｎｃｅｏｆｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｂｉｌｅａｃｉｄｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｓｉｎａｄｉｐｏｃｙｔｅｓ［Ｊ］．ＭｏｌｅｃｕｌａｒａｎｄＣｅｌｌｕｌａｒＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，２０１９，４８３：１－１０．［２４］㊀ＫＡＤＩＲＳＨＳＡ，ＭＩＲＡＧＯＬＩＭ，ＡＢＵ⁃ＨＡＹＹＥＨＳ，ｅｔａｌ．Ｂｉｌｅａｃｉｄ⁃ｉｎｄｕｃｅｄａｒｒｈｙｔｈｍｉａｉｓｍｅｄｉａｔｅｄｂｙｍｕｓ⁃ｃａｒｉｎｉｃＭ２ｒｅｃｅｐｔｏｒｓｉｎｎｅｏｎａｔａｌｒａｔｃａｒｄｉｏｍｙｏｃｙｔｅｓ［Ｊ］．ＰＬｏＳＯｎｅ，２０１０，５（３）：ｅ９６８９．［２５］㊀ＡＢＤＥＬＫＡＲＩＭＭ，ＣＡＲＯＮＳ，ＤＵＨＥＭＣ，ｅｔａｌ．ＴｈｅｆａｒｎｅｓｏｉｄＸｒｅｃｅｐｔｏｒｒｅｇｕｌａｔｅｓａｄｉｐｏｃｙｔｅｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎａｎｄｆｕｎｃｔｉｏｎｂｙｐｒｏｍｏｔｉｎｇｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ⁃ａｃ⁃ｔｉｖａｔｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒ⁃γａｎｄｉｎｔｅｒｆｅｒｉｎｇｗｉｔｈｔｈｅＷｎｔ／β⁃ｃａｔｅ⁃ｎｉｎｐａｔｈｗａｙｓ［Ｊ］．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＢｉｏｌｏｇｉｃａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１０，２８５（４７）：３６７５９－３６７６７．［２６］㊀ＣＡＲＩＯＵＢ，ＶＡＮＨＡＲＭＥＬＥＮＫ，ＤＵＲＡＮ⁃ＳＡＮ⁃ＤＯＶＡＬＤ，ｅｔａｌ．ＴｈｅｆａｒｎｅｓｏｉｄＸｒｅｃｅｐｔｏｒｍｏｄｕｌａｔｅｓａｄｉｐｏｓｉｔｙａｎｄｐｅｒｉｐｈｅｒａｌｉｎｓｕｌｉｎｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙｉｎｍｉｃｅ［Ｊ］．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＢｉｏｌｏｇｉｃａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００６，２８１（１６）：１１０３９－１１０４９．［２７］㊀ＧＯＯＤＷＩＮＢ，ＪＯＮＥＳＳＡ，ＰＲＩＣＥＲＲ，ｅｔａｌ．Ａｒｅｇｕ⁃ｌａｔｏｒｙｃａｓｃａｄｅｏｆｔｈｅｎｕｃｌｅａｒｒｅｃｅｐｔｏｒｓＦＸＲ，ＳＨＰ⁃１，ａｎｄＬＲＨ⁃１ｒｅｐｒｅｓｓｅｓｂｉｌｅａｃｉｄｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ［Ｊ］．Ｍｏｌｅｃ⁃ｕｌａｒＣｅｌｌ，２０００，６（３）：５１７－５２６．［２８］㊀ＩＮＡＧＡＫＩＴ，ＣＨＯＩＭ，ＭＯＳＣＨＥＴＴＡＡ，ｅｔａｌ．Ｆｉｂｒｏ⁃ｂｌａｓｔｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ１５ｆｕｎｃｔｉｏｎｓａｓａｎｅｎｔｅｒｏｈｅｐａｔｉｃｓｉｇｎａｌｔｏｒｅｇｕｌａｔｅｂｉｌｅａｃｉｄｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ［Ｊ］．ＣｅｌｌＭｅ⁃８１５３８期苏冠宁等：胆汁酸的肠肝循环及胆汁酸受体在糖脂代谢中的调控作用ｔａｂｏｌｉｓｍ，２００５，２（４）：２１７－２２５．［２９］㊀ＳＩＮＡＬＣＪ，ＴＯＨＫＩＮＭ，ＭＩＹＡＴＡＭ，ｅｔａｌ．ＴａｒｇｅｔｅｄｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎｏｆｔｈｅｎｕｃｌｅａｒｒｅｃｅｐｔｏｒＦＸＲ／ＢＡＲｉｍｐａｉｒｓｂｉｌｅａｃｉｄａｎｄｌｉｐｉｄｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ，２０００，１０２（６）：７３１－７４４．［３０］㊀ＰＩＲＣＨＥＲＰＣ，ＫＩＴＴＯＪＬ，ＰＥＴＲＯＷＳＫＩＭＬ，ｅｔａｌ．ＦａｒｎｅｓｏｉｄＸｒｅｃｅｐｔｏｒｒｅｇｕｌａｔｅｓｂｉｌｅａｃｉｄ⁃ａｍｉｎｏａｃｉｄｃｏｎｊｕｇａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＢｉｏｌｏｇｉｃａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００３，２７８（３０）：２７７０３－２７７１１．［３１］㊀ＬＵＴＴ，ＭＡＫＩＳＨＩＭＡＭ，ＲＥＰＡＪＪ，ｅｔａｌ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒｂａｓｉｓｆｏｒｆｅｅｄｂａｃｋｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｂｉｌｅａｃｉｄｓｙｎｔｈｅｓｉｓｂｙｎｕｃｌｅａｒｒｅｃｅｐｔｏｒｓ［Ｊ］．ＭｏｌｅｃｕｌａｒＣｅｌｌ，２０００，６（３）：５０７－５１５．［３２］㊀ＺＨＡＮＧＭ，ＣＨＩＡＮＧＪＹＬ．Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌｒｅｇｕｌａ⁃ｔｉｏｎｏｆｔｈｅｈｕｍａｎｓｔｅｒｏｌ１２α⁃ｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅｇｅｎｅ（ＣＹＰ８Ｂ１）：ｒｏｌｅｓｏｆｈｅｐａｔｏｃｙｔｅｎｕｃｌｅａｒｆａｃｔｏｒ４αｉｎｍｅｄｉａｔｉｎｇｂｉｌｅａｃｉｄｒｅｐｒｅｓｓｉｏｎ［Ｊ］．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＢｉｏｌｏｇｉ⁃ｃａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００１，２７６（４５）：４１６９０－４１６９９．［３３］㊀ＣＨＥＮＦ，ＭＡＬ，ＤＡＷＳＯＮＰＡ，ｅｔａｌ．Ｌｉｖｅｒｒｅｃｅｐｔｏｒｈｏｍｏｌｏｇｕｅ⁃１ｍｅｄｉａｔｅｓｓｐｅｃｉｅｓ⁃ａｎｄｃｅｌｌｌｉｎｅ⁃ｓｐｅｃｉｆｉｃｂｉｌｅａｃｉｄ⁃ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｎｅｇａｔｉｖｅｆｅｅｄｂａｃｋｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｔｈｅａｐｉｃａｌｓｏｄｉｕｍ⁃ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｂｉｌｅａｃｉｄｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ［Ｊ］．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＢｉｏｌｏｇｉｃａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００３，２７８（２２）：１９９０９－１９９１６．［３４］㊀ＧＲＯＢＥＲＪ，ＺＡＧＨＩＮＩＩ，ＦＵＪＩＩＨ，ｅｔａｌ．Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆａｂｉｌｅａｃｉｄ⁃ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｅｌｅｍｅｎｔｉｎｔｈｅｈｕｍａｎｉｌｅａｌｂｉｌｅａｃｉｄ⁃ｂｉｎｄｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎｇｅｎｅ．Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔｏｆｔｈｅｆａｒ⁃ｎｅｓｏｉｄＸｒｅｃｅｐｔｏｒ／９⁃ｃｉｓ⁃ｒｅｔｉｎｏｉｃａｃｉｄｒｅｃｅｐｔｏｒｈｅｔ⁃ｅｒｏｄｉｍｅｒ［Ｊ］．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＢｉｏｌｏｇｉｃａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９９，２７４（４２）：２９７４９－２９７５４．［３５］㊀ＬＡＮＤＲＩＥＲＪＦ，ＥＬＯＲＡＮＴＡＪＪ，ＶＡＶＲＩＣＫＡＳＲ，ｅｔａｌ．Ｔｈｅｎｕｃｌｅａｒｒｅｃｅｐｔｏｒｆｏｒｂｉｌｅａｃｉｄｓ，ＦＸＲ，ｔｒａｎｓａｃ⁃ｔｉｖａｔｅｓｈｕｍａｎｏｒｇａｎｉｃｓｏｌｕｔｅｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ⁃αａｎｄ⁃βｇｅｎｅｓ［Ｊ］．ＡｍｅｒｉｃａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈｙｓｉｏｌｏｇｙ：ＧａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌａｎｄＬｉｖｅｒＰｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，２００６，２９０（３）：Ｇ４７６－Ｇ４８５．［３６］㊀ＹＵＣＤ，ＷＡＮＧＦ，ＫＡＮＭ，ｅｔａｌ．Ｅｌｅｖａｔｅｄｃｈｏｌｅｓｔｅｒ⁃ｏｌｍｅｔａｂｏｌｉｓｍａｎｄｂｉｌｅａｃｉｄｓｙｎｔｈｅｓｉｓｉｎｍｉｃｅｌａｃｋｉｎｇｍｅｍｂｒａｎｅｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅｒｅｃｅｐｔｏｒＦＧＦＲ４［Ｊ］．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＢｉｏｌｏｇｉｃａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０００，２７５（２０）：１５４８２－１５４８９．［３７］㊀ＷＡＮＧＬＬ，ＷＵＧＸ，ＷＵＦＨ，ｅｔａｌ．Ｇｅｎｉｐｏｓｉｄｅａｔ⁃ｔｅｎｕａｔｅｓＡＮＩＴ⁃ｉｎｄｕｃｅｄｃｈｏｌｅｓｔａｓｉｓｔｈｒｏｕｇｈｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓａｎｄｅｎｚｙｍｅｓｉｎｖｏｌｖｅｄｉｎｂｉｌｅａｃｉｄｓｈｏ⁃ｍｅｏｓｔａｓｉｓｉｎｒａｔｓ［Ｊ］．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＥｔｈｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０１７，１９６：１７８－１８５．［３８］㊀辛瑜，杨暄，奚涛，等．孕烷Ｘ受体：肝脏疾病的潜在药物靶标［Ｊ］．药学进展，２０１８，４２（１２）：９２２－９２８．［３９］㊀ＫＥＩＴＥＬＶ，ＣＵＰＩＳＴＩＫ，ＵＬＬＭＥＲＣ，ｅｔａｌ．Ｔｈｅｍｅｍ⁃ｂｒａｎｅ⁃ｂｏｕｎｄｂｉｌｅａｃｉｄｒｅｃｅｐｔｏｒＴＧＲ５ｉｓｌｏｃａｌｉｚｅｄｉｎｔｈｅｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍｏｆｈｕｍａｎｇａｌｌｂｌａｄｄｅｒｓ［Ｊ］．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２００９，５０（３）：８６１－８７０．［４０］㊀ＷＡＴＡＮＡＢＥＭ，ＨＯＵＴＥＮＳＭ，ＭＡＴＡＫＩＣ，ｅｔａｌ．Ｂｉｌｅａｃｉｄｓｉｎｄｕｃｅｅｎｅｒｇｙｅｘｐｅｎｄｉｔｕｒｅｂｙｐｒｏｍｏｔｉｎｇｉｎ⁃ｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｔｈｙｒｏｉｄｈｏｒｍｏｎｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｎａｔｕｒｅ，２００６，４３９（７０７５）：４８４－４８９．［４１］㊀ＫＥＩＴＥＬＶ，ＵＬＬＭＥＲＣ，ＨÄＵＳＳＩＮＧＥＲＤ．Ｔｈｅｍｅｍｂｒａｎｅ⁃ｂｏｕｎｄｂｉｌｅａｃｉｄｒｅｃｅｐｔｏｒＴＧＲ５（ＧＰＢＡＲ⁃１）ｉｓｌｏｃａｌｉｚｅｄｉｎｔｈｅｐｒｉｍａｒｙｃｉｌｉｕｍｏｆｃｈｏｌａｎｇｉｏｃｙｔｅｓ［Ｊ］．ＢｉｏｌｏｇｉｃａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１０，３９１（７）：７８５－７８９．［４２］㊀ＦＯＯＲＤＳＭ，ＢＯＮＮＥＲＴＩ，ＮＥＵＢＩＧＲＲ，ｅｔａｌ．Ｉｎ⁃ｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＵｎｉｏｎｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．ＸＬＶＩ．Ｇｐｒｏｔｅｉｎ⁃ｃｏｕｐｌｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒｌｉｓｔ［Ｊ］．ＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＲｅｖｉｅｗｓ，２００５，５７（２）：２７９－２８８．［４３］㊀ＫＡＷＡＭＡＴＡＹ，ＦＵＪＩＩＲ，ＨＯＳＯＹＡＭ，ｅｔａｌ．ＡＧｐｒｏｔｅｉｎ⁃ｃｏｕｐｌｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｔｏｂｉｌｅａｃｉｄｓ［Ｊ］．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＢｉｏｌｏｇｉｃａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００３，２７８（１１）：９４３５－９４４０．［４４］㊀ＷＡＴＡＮＡＢＥＭ，ＨＯＵＴＥＮＳＭ，ＷＡＮＧＬ，ｅｔａｌ．ＢｉｌｅａｃｉｄｓｌｏｗｅｒｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅｌｅｖｅｌｓｖｉａａｐａｔｈｗａｙｉｎｖｏｌｖｉｎｇＦＸＲ，ＳＨＰ，ａｎｄＳＲＥＢＰ⁃１ｃ［Ｊ］．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＩｎ⁃ｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ，２００４，１１３（１０）：１４０８－１４１８．［４５］㊀ＢＨＡＴＮＡＧＡＲＳ，ＤＡＭＲＯＮＨＡ，ＨＩＬＬＧＡＲＴＮＥＲＦＢ．Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ⁃１９，ａｎｏｖｅｌｆａｃｔｏｒｔｈａｔｉｎ⁃ｈｉｂｉｔｓｈｅｐａｔｉｃｆａｔｔｙａｃｉｄｓｙｎｔｈｅｓｉｓ［Ｊ］．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＢｉｏ⁃ｌｏｇｉｃａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００９，２８４（１５）：１００２３－１００３３．［４６］㊀ＲＡＯＡ，ＫＯＳＴＥＲＳＡ，ＭＥＬＬＳＪＥ，ｅｔａｌ．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｉｌｅａｌｂｉｌｅａｃｉｄｕｐｔａｋｅｐｒｏｔｅｃｔｓａｇａｉｎｓｔｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃｆａｔ⁃ｔｙｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅｉｎｈｉｇｈ⁃ｆａｔｄｉｅｔ⁃ｆｅｄｍｉｃｅ［Ｊ］．ＳｃｉｅｎｃｅＴｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌＭｅｄｉｃｉｎｅ，２０１６，８（３５７）：３５７ｒａ１２２．［４７］㊀ＨＩＲＯＫＡＮＥＨ，ＮＡＫＡＨＡＲＡＭ，ＴＡＣＨＩＢＡＮＡＳ，ｅｔａｌ．Ｂｉｌｅａｃｉｄｒｅｄｕｃｅｓｔｈｅｓｅｃｒｅｔｉｏｎｏｆｖｅｒｙｌｏｗｄｅｎｓｉｔｙｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｂｙｒｅｐｒｅｓｓｉｎｇｍｉｃｒｏｓｏｍａｌｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅｔｒａｎｓｆｅｒｐｒｏｔｅｉｎｇｅｎｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｍｅｄｉａｔｅｄｂｙｈｅｐａｔｏ⁃ｃｙｔｅｎｕｃｌｅａｒｆａｃｔｏｒ⁃４［Ｊ］．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＢｉｏｌｏｇｉｃａｌＣｈｅｍ⁃ｉｓｔｒｙ，２００４，２７９（４４）：４５６８５－４５６９２．［４８］㊀ＫＡＳＴＨＲ，ＮＧＵＹＥＮＣＭ，ＳＩＮＡＬＣＪ，ｅｔａｌ．Ｆａｒｎｅ⁃ｓｏｉｄＸ⁃ａｃｔｉｖａｔｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒｉｎｄｕｃｅｓａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎＣ⁃Ⅱｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ：ａｍｏｌｅｃｕｌａｒｍｅｃｈａｎｉｓｍｌｉｎｋｉｎｇｐｌａｓｍａｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅｌｅｖｅｌｓｔｏｂｉｌｅａｃｉｄｓ［Ｊ］．ＭｏｌｅｃｕｌａｒＥｎｄｏｃｒｉ⁃ｎｏｌｏｇｙ，２００１，１５（１０）：１７２０－１７２８．［４９］㊀ＣＬＡＵＤＥＬＴ，ＩＮＯＵＥＹ，ＢＡＲＢＩＥＲＯ，ｅｔａｌ．Ｆａｒｎｅ⁃ｓｏｉｄＸｒｅｃｅｐｔｏｒａｇｏｎｉｓｔｓｓｕｐｐｒｅｓｓｈｅｐａｔｉｃａｐｏｌｉｐｏｐｒｏ⁃ｔｅｉｎＣⅢｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ［Ｊ］．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２００３，１２５９１５３㊀动㊀物㊀营㊀养㊀学㊀报３１卷（２）：５４４－５５５．［５０］㊀ＳＩＲＶＥＮＴＡ，ＣＬＡＵＤＥＬＴ，ＭＡＲＴＩＮＧ，ｅｔａｌ．ＴｈｅｆａｒｎｅｓｏｉｄＸｒｅｃｅｐｔｏｒｉｎｄｕｃｅｓｖｅｒｙｌｏｗｄｅｎｓｉｔｙｌｉｐｏｐｒｏ⁃ｔｅｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒｇｅｎｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ［Ｊ］．ＦＥＢＳＬｅｔｔｅｒｓ，２００４，５６６（１／２／３）：１７３－１７７．［５１］㊀ＣＬＡＵＤＥＬＴ，ＳＴＵＲＭＥ，ＤＵＥＺＨ，ｅｔａｌ．Ｂｉｌｅａｃｉｄ⁃ａｃｔｉｖａｔｅｄｎｕｃｌｅａｒｒｅｃｅｐｔｏｒＦＸＲｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓａｐｏｌｉｐｏｐｒｏ⁃ｔｅｉｎＡ⁃ＩｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｖｉａａｎｅｇａｔｉｖｅＦＸＲｒｅｓｐｏｎｓｅｅｌｅ⁃ｍｅｎｔ［Ｊ］．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＩｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ，２００２，１０９（７）：９６１－９７１．［５２］㊀ＺＨＡＮＧＹＱ，ＹＩＮＬＹ，ＡＮＤＥＲＳＯＮＪ，ｅｔａｌ．Ｉｄｅｎｔｉｆｉ⁃ｃａｔｉｏｎｏｆｎｏｖｅｌｐａｔｈｗａｙｓｔｈａｔｃｏｎｔｒｏｌｆａｒｎｅｓｏｉｄＸｒｅ⁃ｃｅｐｔｏｒ⁃ｍｅｄｉａｔｅｄｈｙｐｏｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉａ［Ｊ］．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＢｉｏｌｏｇｉｃａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１０，２８５（５）：３０３５－３０４３．［５３］㊀ＧＡＵＴＩＥＲＴ，ＤＥＨＡＡＮＷ，ＧＲＯＢＥＲＪ，ｅｔａｌ．Ｆａｒｎｅ⁃ｓｏｉｄＸｒｅｃｅｐｔｏｒａｃｔｉｖａｔｉｏｎｉｎｃｒｅａｓｅｓｃｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌｅｓｔｅｒｔｒａｎｓｆｅｒｐｒｏｔｅｉｎｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎｈｕｍａｎｓａｎｄｔｒａｎｓｇｅｎｉｃｍｉｃｅ［Ｊ］．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＬｉｐｉｄＲｅｓｅａｒｃｈ，２０１３，５４（８）：２１９５－２２０５．［５４］㊀Ｄ ＡＧＡＴＩＶＤ，ＣＨＡＧＮＡＣＡ，ＤＥＶＲＩＥＳＡＰＪ，ｅｔａｌ．Ｏｂｅｓｉｔｙ⁃ｒｅｌａｔｅｄｇｌｏｍｅｒｕｌｏｐａｔｈｙ：ｃｌｉｎｉｃａｌａｎｄｐａｔｈｏ⁃ｌｏｇｉｃｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓａｎｄｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ［Ｊ］．ＮａｔｕｒｅＲｅ⁃ｖｉｅｗｓＮｅｐｈｒｏｌｏｇｙ，２０１６，１２（８）：４５３－４７１．［５５］㊀ＰＲＥＩＤＩＳＧＡ，ＫＩＭＫＨ，ＭＯＯＲＥＤＤ．Ｎｕｔｒｉｅｎｔ⁃ｓｅｎｓｉｎｇｎｕｃｌｅａｒｒｅｃｅｐｔｏｒｓＰＰＡＲαａｎｄＦＸＲｃｏｎｔｒｏｌｌｉｖ⁃ｅｒｅｎｅｒｇｙｂａｌａｎｃｅ［Ｊ］．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＩｎｖｅｓｔｉｇａ⁃ｔｉｏｎ，２０１７，１２７（４）：１１９３－１２０１．［５６］㊀ＡＬＶＡＲＥＺ⁃ＳＯＬＡＧ，ＵＲＩＡＲＴＥＩ，ＬＡＴＡＳＡＭＵ，ｅｔａｌ．Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ１５／１９（ＦＧＦ１５／１９）ｐｒｏ⁃ｔｅｃｔｓｆｒｏｍｄｉｅｔ⁃ｉｎｄｕｃｅｄｈｅｐａｔｉｃｓｔｅａｔｏｓｉｓ：ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆａｎＦＧＦ１９⁃ｂａｓｅｄｃｈｉｍｅｒｉｃｍｏｌｅｃｕｌｅｔｏｐｒｏｍｏｔｅｆａｔｔｙｌｉｖｅｒｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｇｕｔ，２０１７，６６（１０）：１８１８－１８２８．［５７］㊀ＰＩＣＡＲＤＡ，ＳＯＹＥＲＪ，ＢＥＲＮＥＹＸ，ｅｔａｌ．ＡｇｅｎｅｔｉｃｓｃｒｅｅｎｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃＦＧＦ１５ａｓａｒｅｇｕｌａｔｏｒｏｆｇｌｕｃａｇｏｎｓｅｃｒｅｔｉｏｎ［Ｊ］．ＣｅｌｌＲｅｐｏｒｔｓ，２０１６，１７（７）：１７９５－１８０６．［５８］㊀ＶＡＮＤＩＪＫＴＨ，ＧＲＥＦＨＯＲＳＴＡ，ＯＯＳＴＥＲＶＥＥＲＭＨ，ｅｔａｌ．Ａｎｉｎｃｒｅａｓｅｄｆｌｕｘｔｈｒｏｕｇｈｔｈｅｇｌｕｃｏｓｅ６⁃ｐｈｏｓ⁃ｐｈａｔｅｐｏｏｌｉｎｅｎｔｅｒｏｃｙｔｅｓｄｅｌａｙｓｇｌｕｃｏｓｅａｂｓｏｒｐｔｉｏｎｉｎＦｘｒ－／－ｍｉｃｅ［Ｊ］．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＢｉｏｌｏｇｉｃａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００９，２８４（１６）：１０３１５－１０３２３．［５９］㊀ＤＵＲＡＮ⁃ＳＡＮＤＯＶＡＬＤ，ＣＡＲＩＯＵＢ，ＰＥＲＣＥ⁃ＶＡＵＬＴＦ，ｅｔａｌ．ＴｈｅｆａｒｎｅｓｏｉｄＸｒｅｃｅｐｔｏｒｍｏｄｕｌａｔｅｓｈｅｐａｔｉｃｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｄｕｒｉｎｇｔｈｅｆａｓｔｉｎｇ⁃ｒｅｆｅｅｄｉｎｇｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ［Ｊ］．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＢｉｏｌｏｇｉｃａｌＣｈｅｍｉｓ⁃ｔｒｙ，２００５，２８０（３３）：２９９７１－２９９７９．［６０］㊀ＣＡＲＯＮＳ，ＨＵＡＭＡＮＳＡＭＡＮＥＺＣ，ＤＥＨＯＮＤＴＨ，ｅｔａｌ．ＦａｒｎｅｓｏｉｄＸｒｅｃｅｐｔｏｒｉｎｈｉｂｉｔｓｔｈｅｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ⁃ａｌａｃｔｉｖｉｔｙｏｆｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅｒｅｓｐｏｎｓｅｅｌｅｍｅｎｔｂｉｎｄｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎｉｎｈｕｍａｎｈｅｐａｔｏｃｙｔｅｓ［Ｊ］．ＭｏｌｅｃｕｌａｒａｎｄＣｅｌ⁃ｌｕｌａｒＢｉｏｌｏｇｙ，２０１３，３３（１１）：２２０２－２２１１．［６１］㊀ＫＩＲＳ，ＢＥＤＤＯＷＳＡ，ＳＡＭＵＥＬＶＴ，ｅｔａｌ．ＦＧＦ１９ａｓａｐｏｓｔｐｒａｎｄｉａｌ，ｉｎｓｕｌｉｎ⁃ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔａｃｔｉｖａｔｏｒｏｆｈｅ⁃ｐａｔｉｃｐｒｏｔｅｉｎａｎｄｇｌｙｃｏｇｅｎｓｙｎｔｈｅｓｉｓ［Ｊ］．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１１，３３１（６０２４）：１６２１－１６２４．［６２］㊀ＫＡＴＳＵＭＡＳ，ＨＩＲＡＳＡＷＡＡ，ＴＳＵＪＩＭＯＴＯＧ．Ｂｉｌｅａｃｉｄｓｐｒｏｍｏｔｅｇｌｕｃａｇｏｎ⁃ｌｉｋｅｐｅｐｔｉｄｅ⁃１ｓｅｃｒｅｔｉｏｎｔｈｒｏｕｇｈＴＧＲ５ｉｎａｍｕｒｉｎｅｅｎｔｅｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅｃｅｌｌｌｉｎｅＳＴＣ⁃１［Ｊ］．ＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌａｎｄＢｉｏｐｈｙｓｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈＣｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，２００５，３２９（１）：３８６－３９０．［６３］㊀ＴＨＯＭＡＳＣ，ＧＩＯＩＥＬＬＯＡ，ＮＯＲＩＥＧＡＬ，ｅｔａｌ．ＴＧＲ５⁃ｍｅｄｉａｔｅｄｂｉｌｅａｃｉｄｓｅｎｓｉｎｇｃｏｎｔｒｏｌｓｇｌｕｃｏｓｅｈｏ⁃ｍｅｏｓｔａｓｉｓ［Ｊ］．ＣｅｌｌＭｅｔａｂｏｌｉｓｍ，２００９，１０（３）：１６７－１７７．［６４］㊀ＢＲＩＧＨＴＯＮＣＡ，ＲＩＥＶＡＪＪ，ＫＵＨＲＥＲＥ，ｅｔａｌ．ＢｉｌｅａｃｉｄｓｔｒｉｇｇｅｒＧＬＰ⁃１ｒｅｌｅａｓｅｐｒｅｄｏｍｉｎａｎｔｌｙｂｙａｃｃｅｓｓ⁃ｉｎｇｂａｓｏｌａｔｅｒａｌｌｙｌｏｃａｔｅｄＧｐｒｏｔｅｉｎ⁃ｃｏｕｐｌｅｄｂｉｌｅａｃｉｄｒｅｃｅｐｔｏｒｓ［Ｊ］．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，２０１５，１５６（１１）：３９６１－３９７０．［６５］㊀ＴＲＡＢＥＬＳＩＭＳ，ＤＡＯＵＤＩＭ，ＰＲＡＷＩＴＴＪ，ｅｔａｌ．ＦａｒｎｅｓｏｉｄＸｒｅｃｅｐｔｏｒｉｎｈｉｂｉｔｓｇｌｕｃａｇｏｎ⁃ｌｉｋｅｐｅｐｔｉｄｅ⁃１ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎｂｙｅｎｔｅｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅＬｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＮａｔｕｒｅＣｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，２０１５，６：７６２９．［６６］㊀ＫＡＵＲＡ，ＰＡＴＡＮＫＡＲＪＶ，ＤＥＨＡＡＮＷ，ｅｔａｌ．ＬｏｓｓｏｆＣｙｐ８ｂ１ｉｍｐｒｏｖｅｓｇｌｕｃｏｓｅｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓｂｙｉｎｃｒｅａｓ⁃ｉｎｇＧＬＰ⁃１［Ｊ］．Ｄｉａｂｅｔｅｓ，２０１５，６４（４）：１１６８－１１７９．［６７］㊀ＰＯＰＥＳＣＵＩＲ，ＨＥＬＬＥＢＯＩＤ⁃ＣＨＡＰＭＡＮＡ，ＬＵＣＡＳＡ，ｅｔａｌ．ＴｈｅｎｕｃｌｅａｒｒｅｃｅｐｔｏｒＦＸＲｉｓｅｘｐｒｅｓｓｅｄｉｎｐａｎ⁃ｃｒｅａｔｉｃβ⁃ｃｅｌｌｓａｎｄｐｒｏｔｅｃｔｓｈｕｍａｎｉｓｌｅｔｓｆｒｏｍｌｉｐｏｔｏｘ⁃ｉｃｉｔｙ［Ｊ］．ＦＥＢＳＬｅｔｔｅｒｓ，２０１０，５８４（１３）：２８４５－２８５１．［６８］㊀ＫＵＭＡＲＤＰ，ＡＳＧＨＡＲＰＯＵＲＡ，ＭＩＲＳＨＡＨＩＦ，ｅｔａｌ．ＡｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅｂｉｌｅａｃｉｄｒｅｃｅｐｔｏｒＴＧＲ５ｍｏｄｕｌａｔｅｓｐａｎｃｒｅａｔｉｃｉｓｌｅｔαｃｅｌｌｓｔｏｐｒｏｍｏｔｅｇｌｕｃｏｓｅｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ［Ｊ］．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＢｉｏｌｏｇｉｃａｌＣｈｅｍｉｓ⁃ｔｒｙ，２０１６，２９１（１３）：６６２６－６６４０．［６９］㊀ＰＯＴＴＨＯＦＦＭＪ，ＢＯＮＥＹ⁃ＭＯＮＴＯＹＡＪ，ＣＨＯＩＭ，ｅｔａｌ．ＦＧＦ１５／１９ｒｅｇｕｌａｔｅｓｈｅｐａｔｉｃｇｌｕｃｏｓｅｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｂｙｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇｔｈｅＣＲＥＢ⁃ＰＧＣ⁃１αｐａｔｈｗａｙ［Ｊ］．ＣｅｌｌＭｅｔａｂｏｌｉｓｍ，２０１１，１３（６）：７２９－７３８．［７０］㊀ＪＯＮＥＳＨ，ＡＬＰＩＮＩＧ，ＦＲＡＮＣＩＳＨ．Ｂｉｌｅａｃｉｄｓｉｇｎａ⁃ｌｉｎｇａｎｄｂｉｌｉａｒｙｆｕｎｃｔｉｏｎｓ［Ｊ］．ＡｃｔａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａＳｉｎ⁃ｉｃａＢ，２０１５，５（２）：１２３－１２８．［７１］㊀ＫＷＯＮＧＥ，ＬＩＹＺ，ＨＹＬＥＭＯＮＰＢ，ｅｔａｌ．Ｂｉｌｅａｃｉｄｓ０２５３８期苏冠宁等：胆汁酸的肠肝循环及胆汁酸受体在糖脂代谢中的调控作用ａｎｄｓｐｈｉｎｇｏｓｉｎｅ⁃１⁃ｐｈｏｓｐｈａｔｅｒｅｃｅｐｔｏｒ２ｉｎｈｅｐａｔｉｃｌｉｐｉｄｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ［Ｊ］．ＡｃｔａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａＳｉｎｉｃａＢ，２０１５，５（２）：１５１－１５７．［７２］㊀ＳＴＵＤＥＲＥ，ＺＨＯＵＸＱ，ＺＨＡＯＲＰ，ｅｔａｌ．Ｃｏｎｊｕｇａ⁃ｔｅｄｂｉｌｅａｃｉｄｓａｃｔｉｖａｔｅｔｈｅｓｐｈｉｎｇｏｓｉｎｅ⁃１⁃ｐｈｏｓｐｈａｔｅｒｅ⁃ｃｅｐｔｏｒ２ｉｎｐｒｉｍａｒｙｒｏｄｅｎｔｈｅｐａｔｏｃｙｔｅｓ［Ｊ］．Ｈｅｐａｔｏｌｏ⁃ｇｙ，２０１２，５５（１）：２６７－２７６．［７３］㊀ＳＴＲＵＢＧＭ，ＭＡＣＥＹＫＡＭ，ＨＡＩＴＮＣ，ｅｔａｌ．Ｅｘｔｒａ⁃ｃｅｌｌｕｌａｒａｎｄｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒａｃｔｉｏｎｓｏｆｓｐｈｉｎｇｏｓｉｎｅ⁃１⁃ｐｈｏｓｐｈａｔｅ［Ｊ］．ＯｘｙｇｅｎＴｒａｎｓｐｏｒｔｔｏＴｉｓｓｕｅⅩⅩⅩⅢ，２０１０，６８８：１４１－１５５．［７４］㊀ＭＩＡＯＪ，ＸＩＡＯＺ，ＫＡＮＡＭＡＬＵＲＵＤ，ｅｔａｌ．Ｂｉｌｅａｃｉｄｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｓｉｎｃｒｅａｓｅｓｔａｂｉｌｉｔｙｏｆｓｍａｌｌｈｅｔ⁃ｅｒｏｄｉｍｅｒｐａｒｔｎｅｒ（ＳＨＰ）ｂｙｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇｕｂｉｑｕｉｔｉｎ⁃ｐｒｏ⁃ｔｅａｓｏｍａｌｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｇｅｎｅｓ＆Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，２００９，２３（８）：９８６－９９６．∗Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ，ｐｒｏｆｅｓｓｏｒ，Ｅ⁃ｍａｉｌ：Ｈｕｊｉａｎｍｉｎ５９＠１６３．ｃｏｍ（责任编辑㊀菅景颖）ＥｎｔｅｒｏｈｅｐａｔｉｃＣｉｒｃｕｌａｔｉｏｎｏｆＢｉｌｅＡｃｉｄｓａｎｄＲｅｇｕｌａｔｉｏｎＲｏｌｅｓｏｆＢｉｌｅＡｃｉｄＲｅｃｅｐｔｏｒｓｉｎＧｌｙｃｏｌｉｐｉｄＭｅｔａｂｏｌｉｓｍＳＵＧｕａｎｎｉｎｇ１㊀ＳＵＮＨｅ２㊀ＷＵＧａｏｆｅｎｇ１㊀ＨＵＪｉａｎｍｉｎ１∗（１．ＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＡｎｉｍａｌＨｕｓｂａｎｄｒｙａｎｄＶｅｔｅｒｉｎａｒｙＭｅｄｉｃｉｎｅ，ＳｈｅｎｙａｎｇＡｇｒｉｃｕｌｔｕｒａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｈｅｎｙａｎｇ１１０８６６，Ｃｈｉｎａ；２．ＣｏｌｌｅｇｅｏｆＶｅｔｅｒｉｎａｒｙＭｅｄｉｃｉｎｅ，ＨｕａｚｈｏｎｇＡｇｒｉｃｕｌｔｕｒａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｗｕｈａｎ４３００７０，Ｃｈｉｎａ）Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｂｉｌｅａｃｉｄｓｅｘｉｓｔｉｎｍａｎｙｆｏｒｍｓｉｎｔｈｅｂｏｄｙａｓｔｈｅｐｒｉｎｃｉｐａｌｃｏｎｓｔｉｔｕｅｎｔｏｆｂｉｌｅ．Ｗｉｔｈｔｈｅｉｎ⁃ｄｅｐｔｈｓｔｕｄｙｏｆｂｉｌｅａｃｉｄｓ，ｓｃｈｏｌａｒｓｈａｖｅｆｏｕｎｄｔｈａｔｂｉｌｅａｃｉｄｓａｒｅａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｓｉｇｎａｌｍｏｌｅｃｕｌｅｉｎｔｈｅｂｏｄｙ，ｗｈｉｃｈｍｅ⁃ｄｉａｔｅｂｉｌｅａｃｉｄｒｅｃｅｐｔｏｒｓａｎｄｅｘｅｒｔｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｅｆｆｅｃｔｓ．Ｅｎｔｅｒｏｈｅｐａｔｉｃｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎｒｅｆｅｒｓｔｏｔｈｅｐｒｏｃｅｓｓｏｆｂｉｌｅａｃｉｄｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ，ｅｘｃｒｅｔｉｏｎａｎｄｒｅａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ．Ｉｎｒｅｃｅｎｔｙｅａｒｓ，ｓｔｕｄｉｅｓｈａｖｅｓｈｏｗｎｔｈａｔｂｉｌｅａｃｉｄｓｃａｎｒｅｇｕｌａｔｅｔｈｅｅｎｔｅｒｏｈｅｐａｔｉｃｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎａｆｔｅｒｂｉｎｄｉｎｇｗｉｔｈｔｈｅｉｒｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，ｔｈｅｒｅｂｙｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｇｌｙｃｏ⁃ｌｉｐｉｄｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ．Ｉｎｔｈｉｓｐａｐｅｒ，ｔｈｅｅｎｔｅｒｏｈｅｐａｔｉｃｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎｏｆｂｉｌｅａｃｉｄｓａｎｄｔｈｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｒｏｌｅｏｆｂｉｌｅａｃｉｄｒｅ⁃ｃｅｐｔｏｒｓｉｎｇｌｙｃｏｌｉｐｉｄｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｗｅｒｅｒｅｖｉｅｗｅｄ，ｓｏａｓｔｏｐｒｏｖｉｄｅｖａｌｕａｂｌｅｒｅｆｅｒｅｎｃｅｓｆｏｒｔｈｅｆｕｔｕｒｅｒｅｓｅａｒｃｈｏｎｔｈｅｒｏｌｅｏｆｂｉｌｅａｃｉｄｓａｎｄｉｔｓｒｅｃｅｐｔｏｒｓｉｎｔｈｅｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｍｅｔａｂｏｌｉｃｄｉｓｅａｓｅｓ．［ＣｈｉｎｅｓｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＡｎｉｍａｌＮｕｔｒｉｔｉｏｎ，２０１９，３１（８）：３５１１⁃３５２１］Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｂｉｌｅａｃｉｄｓ；ｅｎｔｅｒｏｈｅｐａｔｉｃｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ；ｂｉｌｅａｃｉｄｒｅｃｅｐｔｏｒ；ｇｌｙｃｏｌｉｐｉｄｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ１２５３。
第17章 肝的生物化学 - 牡丹江医学院
溶性和极性，利于从尿或胆汁排出体外的过程。
2．在肝细胞合成的初级胆汁酸，随胆汁进入肠道并转变为次级胆汁酸。肠道中约95％胆
汁酸可经门静脉被重吸收入肝，并与肝新合成的胆汁酸一起再次被排入肠道，此循环过程
称胆汁酸的肠肝循环。
3．肠道中l0％～20％的胆素原可被肠黏膜细胞重吸收，经门静脉入肝。其中大部分再随
E．过氧化氢酶 47．下列关于肝摄取、转化胆红素的叙述哪一项是错误的（ ） A．肝细胞膜能结合某些阴离子 B．肝细胞膜上存在特异性结合受体 C．肝细胞胞浆中有特异载体 D．肝细胞能将胆红素转变为胆素原 E．肝细胞能将胆红素转变成葡糖醛酸胆红素 48．胆固醇结石与下列哪一种因素有关（ ） A．胆盐浓度 B．卵磷脂浓度 C．胆盐和卵磷脂与胆固醇的比例 D．胆固醇难溶于水 E．以上都不是 49．哪一项会导致尿中胆素原排泄减少（ ） A．肠梗阻 B．溶血 C．肝细胞性黄疸 D．胆道梗阻 E．碱中毒 50．下列关于游离胆红素的叙述，正确的是（ ） A．胆红素与葡糖醛酸结合 B．水溶性较大 C．易透过生物膜 D．可通过肾脏随尿排出 E．与重氮试剂呈直接反应 51．胆汁中含量最多的有机成分是（ ） A．胆色素 B．胆汁酸 C．胆固醇 D．磷脂 E．黏蛋白 52．某黄疸病人，实验室检查发现其血清游离胆红素明显升高，尿胆红素阴性，尿和粪便 中胆素原明显增多。该黄疸发生的原因最有可能的是（ ） A．肝硬化 B．胰头癌 C．急性溶血 D．急性肝炎 E．胆结石 B1型题 （1-3题共用备选答案） A．清蛋白 B．球蛋白 C．VLDL D．HDL E．肝糖结合蛋白 1．维持血浆胶体渗透压最重要的是哪一种蛋白（ ） 2．肝功下降时，半衰期延长的是（ ）
第十七章 肝的生物化学 一、名词解释 1．生物转化（biotransformation） 2．胆汁酸的肠肝循环（enterohepatic circulation of bile acid） 3．胆素原的肠肝循环（bilinogen enterohepatic circulation） 二、选择题 A1型题 1．哪一项不是肝组织结构和化学组成上的特点（ ） A．双重血液供应 B．肝有丰富血窦，利于物质交换 C．肝有一条输出通道，即胆道与肠道相通 D．肝内蛋白质代谢极为活跃，更新速度快 E．肝细胞是肝多种反应进行的场所 2．下列哪一种胆汁酸不是初级胆汁酸（ ） A．甘氨胆酸 B．牛磺胆酸 C．甘氨鹅脱氧胆酸 D．牛磺鹅脱氧胆酸 E．脱氧胆酸 3．肝细胞严重损伤时，血中蛋白质的主要改变是（ ） A．清蛋白含量升高 B．球蛋白含量下降 C．清蛋白含量升高，球蛋白含量下降 D．清蛋白和球蛋白含量都正常 E．清蛋白含量下降，球蛋白含量升高或相对升高 4．下列哪一种物质仅由肝合成（ ） A．尿素 B．脂肪酸 C．糖原 D．胆固醇 E．血浆蛋白 5．肝内胆固醇的主要代谢去路是转变成（ ） A．7α-胆固醇 B．胆酰CoA C．结合胆汁酸 D．维生素D3 E．胆色素 6．肝脏在脂类代谢中所特有的作用是（ ） A．将糖转变为脂肪 B．合成胆固醇 C．生成酮体并在肝外利用 D．合成磷脂 E．改变脂酸的长度及饱和度 7．生物素缺乏时，影响下列哪一个酶的活性（ ） A．丙酮酸脱氢酶 B．丙酮酸羧化酶 C．丙酮酸激酶
CellMetabolism肠道菌群相关代谢物--胆汁酸生物学功能
CellMetabolism肠道菌群相关代谢物--胆汁酸⽣物学功能肠道微⽣物群被认为是⼀种代谢器官，产⽣⼤量的代谢物（短链脂肪酸、胆汁酸、吲哚衍⽣物等），这些代谢物通过其同源受体发出信号来调节宿主的代谢。
胆固醇在肝脏中由酶氧化产⽣⼤量不同的胆汁酸，并由肠道微⽣物群在肠道中代谢，它既是促进消化和吸收膳⾷脂肪的洗涤剂，⼜是激活不同受体的激素。
这些受体的激活改变了多个组织中的基因表达，改变了胆汁酸代谢、葡萄糖稳态、脂质和脂蛋⽩代谢、能量消耗、肠道运动和细菌⽣长、炎症、肝脏再⽣和肝癌的发⽣等。
本⽂着重介绍胆汁酸在体内的代谢过程和涉及的信号通路及功能。
肝脏：胆固醇代谢⽣成胆汁酸胆汁酸的形成⽐较复杂，涉及的催化反应包括了⾄少17种不同的酶。
胆汁酸的合成发⽣在肝脏，可通过两种不同途径来完成。
经典（或中性）途径是胆固醇经胆固醇-7α-羟化酶（CYP7A1）催化⽣成7α-羟基胆固醇，进⼀步催化⽣成胆酸（CA）和鹅去氧胆酸（CDCA），CYP7A1是整条途径的限速酶是整条途径的限速酶，决定胆汁酸⽣成量，在正常条件下⾄少75%的胆汁酸通过该途径产⽣。
替代（或酸性）途径则由甾醇-27-羟化酶（CYP27A1）催化⽣成27-羟基胆固醇进⼀肠道微⽣物群可调节步被氧甾醇-7α-羟化酶（CYP7B1）催化⽣成CDCA，⼈和⽼⿏通过该途径分别产⽣总胆汁酸量的9%和25%。
已有研究表明肠道微⽣物群可调节CYP7A1、CYP7B1和CYP27A1酶的表达酶的表达。
值得注意的是，替代途径主要产⽣CDCA，⽽经典途径产⽣CDCA和CA，两种初级胆汁酸的⽐例由合成CA 所必需的甾醇-12α-羟化酶（CYP8B1）决定，该酶不受微⽣物调节。
除CA和CDCA外，⼩⿏还产⽣初级胆汁酸MCAs（主要是β-MCA）和熊去氧胆酸（UDCA），⽽在⼈类中，UDCA是次级胆汁酸， MCAs通常检测不到。
胆汁酸的化学结构既有疏⽔的甾环，⼜有亲⽔的羟基或者氨基酸侧链。
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初级胆汁酸的生成
肝细胞以胆固醇为原料合成初级胆汁酸， 这是肝清除胆固醇的主要方式。
肝细胞内由胆固醇转变为初级胆汁酸的 过程很复杂，需经羟化、加氢及侧链氧 化断裂等多步反应才能完成，反应酶类 主要分布于微粒体和胞液。
胆固醇7α-羟化酶是胆汁酸合成的限速酶。
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排泄 结合胆红素从肝细胞毛细胆管排泄入胆汁中，再 随胆汁排入肠道
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（三）胆红素在肠道中的变化和胆色素的肠肝 循环
葡萄糖酸胆红素，在肠菌的作用下脱去葡萄糖 醛酸基，并被逐渐还原生成中胆素原、粪胆素 原和尿胆素原，统称为胆素原。在肠道下段， 这些无色的胆素原接触空气分别被氧化为相应 的d-尿胆素、粪胆素和i-尿胆素，后三者合称 胆素。胆素是黄褐色，是粪便的主要色素。胆 道完全梗阻时，因胆红素不能排入肠道形成胆 素原和胆素，所以粪便呈现灰白色。
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肠道中约10％～20％的胆素原可被肠粘 膜细胞吸收，经门静脉入肝。其中大部
分再随胆汁排入肠道，形成胆素原的肠 肝循环(mesobilirubinogen
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各种胆色素之间的关系
血红素 血红素加氧酶 胆绿素 胆绿素还原酶 胆红素 还原
胆素原 氧化
胆素
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（一）胆红素的生成与转运 1．来源 体内的铁卟啉化合物——血红蛋白、肌红蛋白、细胞
色素、过氧化氢酶及过氧化物酶。 ※约80％来自衰老红细胞中血红蛋白的分解 2．生成 部位 肝、脾、骨髓单核－巨噬细胞系统细胞微粒体与胞液中 过程 生成的这种胆红素称为游离胆红素（free bilirubin），又称未结合 胆红素、间接胆红素（indirect reactive bilirubin）、血胆红素。 游离胆红素的性质 分子中虽有2个酮/羟基、4个亚氨基和2个丙 酸基，但它们易形成分子内的氢键，极性基团隐藏于分子内部， 故难溶于水，不易经肾排出，但易通过细胞膜，对大脑具有毒性 作用。 3．胆红素的转运 运输形式 胆红素－清蛋白复合体（bilirubin-albumin complex） 意义 增加胆红素在血浆中的溶解度，限制胆红素自由通过生物 膜产生毒性作用。 竞争结合剂 如磺胺药，水杨酸，胆汁酸等
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胆汁酸的功能
1.充当乳化剂，促进脂类的消化与吸收 立体构型——亲水与疏水两个侧面
2.抑制胆汁中胆固醇的析出 胆汁中胆汁酸、卵磷脂与胆固醇的正常 比值 ≥ 10︰1
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胆红素的肠肝循环
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胆色素是体内铁卟啉化合物的主要分解 代谢产物，包括胆红素、胆绿素、胆素 原和胆素等。这些化合物主要随胆汁排 出体外。胆红素是人胆汁的主要色素， 呈橙黄色。
பைடு நூலகம்
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胆汁酸肠肝循环的意义
使有限的胆汁酸重复利用，促进脂类的消化与吸收。 人体每天约进行6-12次肠肝循环，从肠道吸收的胆汁 酸总量可达12-32g.由于肝每天合成胆汁酸的量仅0.40.6g，肝胆的胆汁酸池共约3-5g，即使全部倾入小肠 也难满足饱餐后小肠内脂类乳化的需要。因此，肝肠 循环可以弥补肝合成胆汁酸能力的不足和满足人体对 胆汁酸的生理需要。若肠肝循环被破坏，如腹泻或回 肠大部切除，则胆汁酸不能重复利用。此时，一方面 影响脂类的消化吸收，另一方面胆汁中胆固醇含量相 对增高，处于饱和状态，极易形成胆固醇结石。
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（二）胆红素在肝中的转变
摄取 胆红素可以自由双向通透肝血窦肝细胞膜表面进 入肝细胞
转运 在胞浆与配体蛋白结合 → 内质网 转化 （1）部位 滑面内网质
（2）反应 结合反应
（3）酶 葡萄糖醛酸基转移酶
（4）产物 主要为双葡萄糖醛酸胆红素，另有少 量单葡萄糖醛酸胆红素、硫酸胆红素，统称为结合胆 红素，又称为直接胆红素、肝胆红素。
肝细胞分泌的胆汁具有双重功能：一是作 为消化液，促进脂类的消化和吸收，二是 作为排泄液，将体内某些代谢产物(胆红素、 胆固醇)及经肝生物转化的非营养物排入肠 腔，随粪便排出体外。胆汁酸是胆汁的主 要成分，具有重要生理功能。
胆汁酸是脂类食物消化必不可少的物质， 是机体内胆固醇代谢的最终产物。
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胆汁酸的合成
合成部位：肝细胞胞液和微粒体 合成原料：胆固醇 合成步骤
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胆汁酸的分类
按其结构分：
1. 游离胆汁酸（free bile acid） ：未与甘氨酸、 牛磺酸等结合的胆汁酸，包括胆酸、脱氧胆酸、 鹅脱氧胆酸、少量石胆酸
2. 结合胆汁酸（conjugation bile acid） ： 上 述胆酸与甘氨酸和牛磺酸结合的产物，包括甘 氨胆酸、牛磺胆酸、甘氨鹅脱氧胆酸、牛磺鹅 脱氧胆酸（人胆汁酸以结合型为主）
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按其来源分：
1.初级胆汁酸：由肝细胞合成的胆汁酸
包括胆酸、鹅脱氧胆酸及其甘氨酸和牛 磺酸结合的产物。
2.次级胆汁酸：初级胆汁酸在肠管中受 细菌作用生产的脱氧胆酸和石胆酸及其 在肝中生成的结合产物。
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胆汁酸(bile acid) 是存在于胆汁中一大 类胆烷酸的总称，以钠盐或钾盐的形式 存在，即胆汁酸盐，简称胆盐 (bile salts)。
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次级胆汁酸的形成及肠肝循环
进入肠道的初级胆汁酸在协助脂类物质的消化吸收后，在 回肠和结肠上段细菌的作用下，结合胆汁酸水解释放出游 离胆汁酸，并进而发生7-位脱羟基形成次级胆汁酸。即胆 酸转变成脱氧胆酸，鹅脱氧胆酸转变成石胆酸。排入肠道 的胆汁酸（包括初级、次级、结合型与游离型）中95%以 上被重吸收。其中以回肠部对结合型胆汁酸的主动重吸收 为主，其余在肠道各部被动重吸收。重吸收的胆汁酸经门 静脉入肝，被肝细胞摄取。在肝细胞内，游离胆汁酸被重 新合成为结合胆汁酸，与新合成的结合胆汁酸一同再随胆 汁排入小肠。这样形成胆汁酸的“肠肝循环 （enterohepatic circulation）”。未被重吸收的胆汁酸 (主要为石胆酸)随粪便排出 。