艾滋病病毒疫苗研究历程

艾滋病病毒疫苗研究历程

2015212374 张世祺

摘要

艾滋病是一种病死率高、传播范围广的传染性疾病。全世界许多国家对病毒疫苗的研制都很成功，但艾滋病疫苗研究却一直没有成功，这主要与HIV特殊的生物学特性有关。目前没有针对HIV的特效治疗方法。曾经由大卫·巴尔迪摩领导研发的整合酶抑制剂的疫苗被认为是最有希望的研究，然而这项耗时经年、耗资过亿的实验最终仍然宣告了失败。整合酶抑制剂的疫苗实验失败了之后，艾滋病研究领域内一时充满了悲观的声音，但更多的观点认为，目前艾滋病研究只是误入歧途。目前DNA疫苗成为了比较有希望的研究新方向，然而仍然有许多专家报以谨慎观望态度。随着对HIV的深入研究，HIV流行特点、流行株的克隆、测序和重配等基础工作的完成，以及HIV病毒本身生物学特性的阐明，我们依然有理由乐观的相信，人类将不断开发出新的更有效的疫苗，最终实现预防和治疗艾滋病感染。

一、为什么至今未能研制出HIV疫苗

全世界许多国家对病毒疫苗的研制都很成功，但艾滋病疫苗研究却一直没有成功，这主要与HIV特殊的生物学特性有关。高度变异性是HIV及其他反转录病毒所具有的显著特征。HIV外壳蛋白的抗原性很低，而且存在不同型1。HIV可以分为主型M(main genotype)及A～I亚型，不同的亚型之间的差异可达30％以上，而且不同分化体之间还会产生重组体。HIV感染者虽然可以产生各种中和性抗体，但是这些抗体通常是病毒株特异的而不能交叉中和。艾滋病病毒的变异非常“聪明”。它们在复制的过程中错误率至少比人类高一千到一万倍。艾滋病病毒复制高错误率的代价就是一些变异后代的死亡，但是它的优势也很明显，就是药物对旧病毒有抑制作用的时候，它立刻就会有新的病毒出现，避开药物的侵害。以一

1BurtonDR，WilliamsenPA，PattenPW，el：a1．Antibodyandvirus：bindingandneutralization．Virology，2000，270：1

部分病毒的死，赢得另一部分的生存，这是艾滋病病毒的生存策略。更为重要的是艾滋病病毒不仅仅在不同地区、不同个体之间存在很大差异。而且在同一个个体内也具有多样性。这就使免疫系统很难对机体内所有的艾滋病病毒产生有效的免疫反应，疫苗试验必须在众多国家展开，其难度可想而知。

在病毒侵入的过程中，HIV表面糖蛋白9041和gp120的构象会发生改变，这使得抗体难以接近抗原决定基，表面蛋白的糖基化也隐藏了一些重要的抗原决定基，使得抗体不能与之结合。在自然感染的过程中，对外壳蛋白有很强的抗体反应，但是该反应不能有效地中和成熟的病毒体。在病毒与CD4结合前，gp120中的保守位点也一直隐藏着，这样，HIV就能够有效地躲避抗体的进攻。有些研究表明仅有抗体是不能对HIV提供很好的预防性或治疗性作用的2。

感染HIV后的2～4周为急性期，突发病毒血症，此后由于特异性细胞免疫的作用，病毒血症和临床症状基本消失，进入平均8～10年的无症状期。现已阐明，可以通过测定对HIV中不同抗原决定基的CTL反应的特性，来确定特定HLA 类型影响向艾滋病发展的机率。HLA-B27和HLA—B57向艾滋病发展的进程是缓慢的，而HLA-B*35和Cw*04则可以增加对HIV的过敏性3。CD8+T细胞活性的机制还不是很清楚，有人认为可能是CD8+T细胞进攻了病毒蛋白内部相当保守的区域，它们通过被感染了的细胞表面的HLAⅠ类蛋白特异性地辨认存在的抗原决定基，从而引起细胞裂解。此外，HIV特异的CTL分泌其他具有限制病毒活性的细胞和化学因子。

在急性感染时，虽然HIV特异的CD8+T细胞的数量会激增，但是HIV仍然可以逃避被根除的命运。Kelleher等4认为HIV通过变异抗原决定基中的关键氨基酸使CTL不能辨认它们，这样就使生产具有广泛意义的疫苗变得相当困难。HIV 还可以通过Nef的活动来下调HLAⅠ类。

此外，在HlV的慢性感染中，CD8+T细胞不能很好地起作用，它们有不成熟的表型，从而导致低水平的穿孔素(perforin)。这种不成熟的原因还不很清楚，

2CoxJH，GarnerRP，RedfieldRR，etal．Antibody—

dependentcellularcytotoxicityinHIVtype1-infectedpatientsreceivingVaxSyn．arecombinantgp160envelopevaccine．AIDSResHu mRetroviruses，1999，15：847

3CavfingtonM，NelsonGW，MartinMP，eta1．I-ILAandHIV一1：bet·erozygoteadvantageandB*35一Cw*04disadvantage．Science，1999，

283：1748

4KelleherAD，KelhherAD，LongC，

etal．ClusteredmutationsinH1V-1gagamconsistentlyrequiredforescapefromHLA-B27-resmetedcy-toto_，dcTlymphocyteresponses．JExpMed，2001，193：375

Kalarns等5认为可能是由于缺少CIM+的帮助而引起的。在其他的慢性病毒感染中，CD4+T细胞通过巨噬细胞辨认存在的抗原，保持CD8+的记忆和成熟，而在HIV感染中，CD4+T细胞因在早期被攻击而不能发挥帮助作用。

HIV“隐藏”在淋巴器官、中枢神经系统和被感染的静息CD4+T细胞中，在这些部位它不表达病毒蛋白，所以杀伤性T细胞不能发现它。HIV的Nef，Tat 和Vpu蛋白可以下调MHCⅠ型和CD4的表达，从而有效地减少细胞内的免疫反应。最近已经注意到HIV进化中抗原性的转变，而且这个过程发展得很快，给不同病毒菌株(分化体)之间的重组提供了新的机会，这就给HIV疫苗的发展提出了很大的挑战。

大多数经典疫苗的作用在于防止病原感染，而非病原进入，但HIV不同，即使很小量HIV都会导致艾滋病的发生，所以要求疫苗能够产生高效价的中和抗体并有效地记忆，以清除所有进入的病毒。疫苗研究进展缓慢或许有多种原因，但至少有一部分应归结于这样一个事实，那就是人体中天然的HIV病毒抗体本身不够大，难以有效地中和病毒。

二、艾滋病疫苗现状

目前没有针对HIV的特效治疗方法，虽然高效抗逆转录病毒的治疗方法已经在减轻患者痛苦、延长患者寿命等方面取得了一定的效果，但用于治疗HIV感染的药物只能控制病毒复制，不能彻底清除病毒。而且抗HIV药物价格昂贵，具有较严重的副作用，药物使用不当，也会诱发耐药株的产生。因此，研制安全、有效的疫苗是控制HIV传播的重要手段之一。HIV易感者通过接种艾滋病疫苗，发生免疫反应，从而产生对疾病的特异抵抗力，提高免疫水平，达到预防、治疗HIV的目的。

大多数经典疫苗的作用在于防止病原感染，而不在于防止病原进入，但HIV 不同，因为即使很小量的感染都会导致艾滋病的产生，所以要求疫苗能产生高效价的中和抗体并有效地记忆，以清除所有进入的病毒。以下几种现象表明艾滋病疫苗是可行的。首先，HIV病毒株大多是单一型，这就为疫苗诱导免疫反应提供

5KalamsSA，WalkerBD．ThecriticalneedforCD4helpinmaintainingelfectivecytotoxicTlymphocyteresponses．JEXPMed，1998，188：2199