艾滋病病毒疫苗研究历程

艾滋病病毒疫苗研究历程

2015212374 世祺

摘要

艾滋病是一种病死率高、传播围广的传染性疾病。全世界许多国家对病毒疫苗的研制都很成功，但艾滋病疫苗研究却一直没有成功，这主要与HIV特殊的生物学特性有关。目前没有针对HIV的特效治疗方法。曾经由大卫·巴尔迪摩领导研发的整合酶抑制剂的疫苗被认为是最有希望的研究，然而这项耗时经年、耗资过亿的实验最终仍然宣告了失败。整合酶抑制剂的疫苗实验失败了之后，艾滋病研究领域一时充满了悲观的声音，但更多的观点认为，目前艾滋病研究只是误入歧途。目前DNA疫苗成为了比较有希望的研究新方向，然而仍然有许多专家报以谨慎观望态度。随着对HIV的深入研究，HIV流行特点、流行株的克隆、测序和重配等基础工作的完成，以及HIV病毒本身生物学特性的阐明，我们依然有理由乐观的相信，人类将不断开发出新的更有效的疫苗，最终实现预防和治疗艾滋病感染。

一、为什么至今未能研制出HIV疫苗

全世界许多国家对病毒疫苗的研制都很成功，但艾滋病疫苗研究却一直没有成功，这主要与HIV特殊的生物学特性有关。高度变异性是HIV及其他反转录病毒所具有的显著特征。HIV外壳蛋白的抗原性很低，而且存在不同型1。HIV可以分为主型M(main genotype)及A～I亚型，不同的亚型之间的差异可达30％以上，而且不同分化体之间还会产生重组体。HIV感染者虽然可以产生各种中和性抗体，但是这些抗体通常是病毒株特异的而不能交叉中和。艾滋病病毒的变异非常“聪明”。它们在复制的过程中错误率至少比人类高一千到一万倍。艾滋病病毒复制高错误率的代价就是一些变异后代的死亡，但是它的优势也很明显，就是药物对旧病毒有抑制作用的时候，它立刻就会有新的病毒出现，避开药物的侵害。

1BurtonDR，WilliamsenPA，PattenPW，el：a1．Antibodyandvirus：bindingandneutralization．Virology，2000，270：1

以一部分病毒的死，赢得另一部分的生存，这是艾滋病病毒的生存策略。更为重要的是艾滋病病毒不仅仅在不同地区、不同个体之间存在很大差异。而且在同一个个体也具有多样性。这就使免疫系统很难对机体所有的艾滋病病毒产生有效的免疫反应，疫苗试验必须在众多国家展开，其难度可想而知。

在病毒侵入的过程中，HIV表面糖蛋白9041和gp120的构象会发生改变，这使得抗体难以接近抗原决定基，表面蛋白的糖基化也隐藏了一些重要的抗原决定基，使得抗体不能与之结合。在自然感染的过程中，对外壳蛋白有很强的抗体反应，但是该反应不能有效地中和成熟的病毒体。在病毒与CD4结合前，gp120中的保守位点也一直隐藏着，这样，HIV就能够有效地躲避抗体的进攻。有些研究表明仅有抗体是不能对HIV提供很好的预防性或治疗性作用的2。

感染HIV后的2～4周为急性期，突发病毒血症，此后由于特异性细胞免疫的作用，病毒血症和临床症状基本消失，进入平均8～10年的无症状期。现已阐明，可以通过测定对HIV中不同抗原决定基的CTL反应的特性，来确定特定HLA 类型影响向艾滋病发展的机率。HLA-B27和HLA—B57向艾滋病发展的进程是缓慢的，而HLA-B*35和Cw*04则可以增加对HIV的过敏性3。CD8+T细胞活性的机制还不是很清楚，有人认为可能是CD8+T细胞进攻了病毒蛋白部相当保守的区域，它们通过被感染了的细胞表面的HLAⅠ类蛋白特异性地辨认存在的抗原决定基，从而引起细胞裂解。此外，HIV特异的CTL分泌其他具有限制病毒活性的细胞和化学因子。

在急性感染时，虽然HIV特异的CD8+T细胞的数量会激增，但是HIV仍然可以逃避被根除的命运。Kelleher等4认为HIV通过变异抗原决定基中的关键氨基酸使CTL不能辨认它们，这样就使生产具有广泛意义的疫苗变得相当困难。HIV 还可以通过Nef的活动来下调HLAⅠ类。

此外，在HlV的慢性感染中，CD8+T细胞不能很好地起作用，它们有不成熟的表型，从而导致低水平的穿孔素(perforin)。这种不成熟的原因还不很清楚，

2CoxJH，GarnerRP，RedfieldRR，etal．Antibody—dependentcellularcytotoxicityinHIVtype1-infectedpatientsreceivingVaxSyn．arecombinantgp160envelopevaccine．AIDSResHumRetroviruses，1999，15：847

3CavfingtonM，NelsonGW，MartinMP，eta1．I-ILAandHIV一1：bet·erozygoteadvantageandB*35一

Cw*04disadvantage．Science，1999，

283：1748

4KelleherAD，KelhherAD，LongC，etal．ClusteredmutationsinH1V-1gagamconsistentlyrequiredforescapefromHLA-B27-resmetedcy-toto_，dcTlymphocyteresponses．JExpMed，2001，193：375

Kalarns等5认为可能是由于缺少CIM+的帮助而引起的。在其他的慢性病毒感染中，CD4+T细胞通过巨噬细胞辨认存在的抗原，保持CD8+的记忆和成熟，而在HIV 感染中，CD4+T细胞因在早期被攻击而不能发挥帮助作用。

HIV“隐藏”在淋巴器官、中枢神经系统和被感染的静息CD4+T细胞中，在这些部位它不表达病毒蛋白，所以杀伤性T细胞不能发现它。HIV的Nef，Tat和Vpu蛋白可以下调MHCⅠ型和CD4的表达，从而有效地减少细胞的免疫反应。最近已经注意到HIV进化中抗原性的转变，而且这个过程发展得很快，给不同病毒菌株(分化体)之间的重组提供了新的机会，这就给HIV疫苗的发展提出了很大的挑战。

大多数经典疫苗的作用在于防止病原感染，而非病原进入，但HIV不同，即使很小量HIV都会导致艾滋病的发生，所以要求疫苗能够产生高效价的中和抗体并有效地记忆，以清除所有进入的病毒。疫苗研究进展缓慢或许有多种原因，但至少有一部分应归结于这样一个事实，那就是人体中天然的HIV病毒抗体本身不够大，难以有效地中和病毒。

二、艾滋病疫苗现状

目前没有针对HIV的特效治疗方法，虽然高效抗逆转录病毒的治疗方法已经在减轻患者痛苦、延长患者寿命等方面取得了一定的效果，但用于治疗HIV感染的药物只能控制病毒复制，不能彻底清除病毒。而且抗HIV药物价格昂贵，具有较严重的副作用，药物使用不当，也会诱发耐药株的产生。因此，研制安全、有效的疫苗是控制HIV传播的重要手段之一。HIV易感者通过接种艾滋病疫苗，发生免疫反应，从而产生对疾病的特异抵抗力，提高免疫水平，达到预防、治疗HIV 的目的。

大多数经典疫苗的作用在于防止病原感染，而不在于防止病原进入，但HIV 不同，因为即使很小量的感染都会导致艾滋病的产生，所以要求疫苗能产生高效价的中和抗体并有效地记忆，以清除所有进入的病毒。以下几种现象表明艾滋病疫苗是可行的。首先，HIV病毒株大多是单一型，这就为疫苗诱导免疫反应提供

5KalamsSA，WalkerBD．ThecriticalneedforCD4helpinmaintainingelfectivecytotoxicTlymphocyteresponses．JEXPMed，1998，188：2199