有机合成设计

B(OH)2 Pdn+
+
Suzuki-Miyaura 反应
R1 R3
R2 X
R1 R
3
R2 R
R
O
结构特点： 反式聚醚
CH3 CH 3 O O H H O
HO CH3 H O O H O H O H H H CH3 H
H
CH3 H
O
CH3
H
H O
O
O
H
H
O
H
CH3
Brevetoxin B
O R 1O 9-BBN-H OP R 1O
有机合成设计
The Design of Organic Synthesis
第一章：概论 第二章：目标分子的考察 第三章：反合成分析
第四章：合成路线的评价和选择
第五章：合成原料、砌块和手性源 第六章： 有机合成中的保护基 第七章、复杂天然产物合成举例
第一章：概论
第一节：有机合成
1.1什么是有机合成？ 有机合成是利用化学方法将单质、简单的无机物或简单的有机 物制备成较复杂的有机物的过程。
3、 特定目标分子的合成 三种情形的有机合成设计，需把握的关键点不同
1、利用新反应的有机合成设计 关键是如何将新反应组织到一个合成路线的关键步骤中去 （需掌握新反应的本质和适用范围）
Sharpless－AE反应：不对称环氧化反应
D-(-)-tartrate "O" R2 R1 R3 OH Me3COOH, Ti(OPri)4 CH2Cl2, -20oC 70%-90% R3 R1 O OH >90%ee
R2
"O" L-(+)-tartrate
C10H21 OH
(-)-DET Ti(OPr-i)4 t-BuOOH
H O H
C10H21 OH
H O H
C10H21
(+)-Disparlure
O
OH Ti(OPri)4, tBuOOH D-(-)-DET, CH2Cl2 83%, 53% ee
O
OH O
OH
O
OH
OH
O
OH
砷Ylide合成共轭醛、酮、酰胺条件温和、收率好，可用来合成多烯型天然产物 （砷Ylide可区分羰基的亲电性）
CHO
+
Br-Ph3As+
1. K2CO3 CHO 2. I2 82% N O
CHO
N
+
1. Br Ph3As CH2CH=CHCOCH3 K2CO3 2. I2, 56% N havenone A
O R 1O
利用新反应进行有机合成设计的关键：掌握新反应的本质及适用范围
2、 利用特定原料的有机合成设计：
关键是如何充分利用原料的结构特征及反应特性 要尽量多地掌握天然原料的分子结构特征
OH
?? OH
芳樟醇 -蒎烯（松节油主成分） O ？ CHO
龙脑
其它天然产物
COOH abietic acid 松香酸 cembrene 松柏烯
NH2 HOOC COOH O O
OH
H O CO2Bu-t
H
OH
(+)-butyl nonoctate H O CO2Bu-t (-)-butyl nonoctate H OH
由原料进行有机合成设计的关键：对原料的结构和转化要充分了解
3、特定目标分子的有机合成设计：
给定特定目标分子进行合成是有机合成设计最常遇到的情况
有机合成的目标分子包括天然的与非天然的有机化合物 以上两种策略最终都会归结到一个特定目标分子的合成
二、特定目标分子有机合成设计的三个步骤：
步骤一、目标分子的考察：结构特征和已知的理化性质
步骤二、目标分子的反合成分析
步骤三、合成路线的评价和选择：对合成树的剪裁、取舍
步骤一、对目标分子的结构特征和已知的理化性质进行收集和观察， 由此可以 简化合成或避免不必要的弯路
O
H B OP
SuzukiMiyaura
TfO
O OR2
O R1O
H
H
O OR2
1. hydroboration 2. oxidation
O RO
1
H
O OR2 OP
OP
O
acetal formation H H O O OR2 H O H X reduction R 1O O H H H O OR2
a. 分子内具有轴对称性的两部分结构完全一致（对称
轴：第一类对称元素）；
b. 分子内具有对称面、对称中心和旋转反应轴对称性的
两部分呈对映关系，立体化学相反（对称面、对称中 心、对称反轴：第二类对称元素）
对称分子的合成策略：
对称二部分的会聚合成 从中心出发的双向合成
2 OH
MgBr
+
CH3COOC2H5
COOMe
Horner-Wadsworth-Emmons MeO CHO COOMe OMe nBu
HO HO OH
nBu OH
HO nBu
OH
(-)-cylindrocyclophane A： C2对称轴
2、潜在对称性：
有些分子本身并无对称性，但经过反合成转化后可得到一个 对称的分子，即具有潜在对称性，同样可以大大简化合成的难度：
复杂天然产物的合成（数量、难度、技巧）
复杂天然产物分子
1971年美国Scheuer分离自沙海葵，分子式C129H223N3O54，1982年鉴定了 结构，1989年哈佛大学Kishi全合成
第二节：有机合成设计 “有机合成设计”是指在有机合成的具体研究工作中对拟采用的各
种方法进行评价和比较，从而确定一条最经济有效的合成路线；
葡萄糖用于白三烯A4的合成：
HO Ph HO Ph O O OH OH OH CHO COOH OH O O OH O
Ph O
O HCl OMs K2CO3 O HO H COOCH3
H COOCH3
白三烯A4合成的前体化合物
以L-谷氨酸合成(+) or (-)-Butyl nonoctate
OR OH COOH H H H O O Kolbe AcO electrolysis H H H O H
H RO HO H C2 H
OAc COOH O H AcO H
+
HOOC O H H OAc AcO H Kolbe electrolysis H O O H H
COOMe n-Bu MeO OMe n-Bu P(OMe)2 O NaH, benzene MeO OMe

合成设计的思想方法和原理也属于有机合成的逻辑学范畴，它包括
了对已知合成方法的归纳、演绎、分析和综合等逻辑思维，以 及对研究中意外出现的结果所作的创造性思维。

“有机合成设计”实际上就是有机合成的方法论(关于方法的科学）。
任何一个合成设计都需经过合成实践的检验，并在合成过程中不断 完善
设计合成路线需具备的能力：
颠茄酮的合成
NMe O
Willstatter, 1896, 21 steps, 0.75%yield:
NH2OH
Na EtOH
CH3I AgOH NH2
O
N OH
Br2 (CH3)2NH
N(CH3)2 CH I 3 AgOH
Br2 Quinoline
HBr (CH3)2NH
(CH3)2N Na
(CH3)2N Br2
CO2pH=5 NMe Mannich O CO2-
CO2-
H+
NMe
O CO2H
heat
NMe
O
第二章 目标分子的考察
（有机合成设计步骤一）
一、目标分子的结构特征 二、目标分子的化学反应性质 三、类似化合物的合成借鉴
四、目标分子的生源合成途径
一、目标分子的结构特征的考察：
1、对称性：可简化目标分子的合成难度
专业知识方面的能力： 对各类、各种有机反应的熟悉与掌握；
对同一目的、不同有机合成反应在应用上的比较和把握；
对各个步骤操作条件的实际掌握;
对产品纯化和检测的能力。
逻辑思维的能力：对各步有机反应的选择与先后排列达到运用自如。
一、有机合成设计三种出发点：
1、 利用新反应
2、 利用特定原料
(CH3)2N Br heat Br Br Br NMe2
EtOH
Cl NaOH Cl
-
NMe2
130℃
NMe
HBr
NMe Br
NMe O
Robinson, 1947, 3 steps, 90% yield：应用Mannich反应进行重新设计
CO2CHO CHO
+
H H N CH3
+
H 2C C H 2C CO2H O
O COOH
HO OH
O
COOH acid /base
O
COOH
HO OH
OH
步骤二、 在对目标分子考察的基础上，采用反合成分析的方法，倒推出合成目 标分子的各种路线和各种易得的起始原料。
如Vitamine A的反合成分析：
OH
FGI
LiAlH4
COOR
Discon.
CHO
+
COOR Ph3P
（天然产物分子中存在潜在对称性的例子很多） 地衣酸（usnic acid）
O HO O O OH O OH
H 3C OH
HO H 3C OH O CH3
OH
HO CH3
OH
OH EtOOC HO CH3 COOEt EtOOC OH O COOEt