药物代谢动力学

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品的测试方法包括色谱法、放射性核素标记法、免疫学和微 生物学方法。应根据受试物的性质,选择特异性好、灵敏度 高的测定方法。
二、动物药代动力学研究设计
(五)数据处理
1. 血药浓度和药-时曲线
记录各个动物在每个时间点的血药浓度,分别绘制血药
浓度-时间曲线;计算各剂量组动物在每个时间点血药浓度 的平均值及标准差,分别绘制各剂量组的血药浓度-时间曲 线。多次给药时,还需提供各个(和各组)受试动物的3次稳 态谷浓度数据、血药浓度达稳态后末次给药的血药浓度-时
剂量根据动物有效剂量的上下限范围选取,避免剂量过于
集中。主要考察在所测试的剂量范围内,药物的体内动力 学过程是属于线性还是非线性,以利于解释药效学和毒理 学研究中的发现,并为新药的进一步开发和研究提供信息 。分布和排泄研究一般选择一个有效剂量进行试验。
二、动物药代动力学研究设计
(二)给药剂量及给药途径 经不同途径给药时,其体内动力学过程不同,为 了更好地提示药物在人体内的情况,动物药代动力学
的药代动力学参数。
一、实验动物的选择及试验方法
样品混合方案比较多用的有两种方式:
①等时间点混合法。将不同的化合物给予不同动物,在给药 后相同时间点收集这些动物的血样,并把不同化合物在相 同时间点的血样混合,同时检测这些化合物的血药浓度。 主要优点是:不同的化合物可以采用不同的给药剂型;减少 需要分析的样品数量,避免药物相互作用对试验结果的影 响。
第二节
非临床药代动源自文库学
什么是非临床药代动力学
非临床药代动力学研究
是通过动物体内、外和人体外的研究方法,揭示
药物在体内的动态变化规律,
获得药物的基本药代动力学参数,阐明药物的吸
收、分布、代谢和排泄的过程和特点。
非临床药代动力学研究的 主要内容
血药浓度-时间曲线测定 药物的吸收、分布、排泄情况 血浆蛋白结合特点 生物转化
药物浓度测定。采集时注意样本的一致性和均一性,即每只
动物尽可能在同一部位取样,以避免药物在不同部位分布差 异造成的误差。
二、动物药代动力学研究设计
(三)样品采集 3. 尿样和粪样采集 将动物放入代谢笼内,选定一个有效剂量给药后,按 一定的时间间隔分段收集尿或粪的全部样品。粪样晾干后 称重(不同动物粪便干湿不同),按一定比例制成匀浆,记
研究所用的给药途径和方式,应尽可能与临床拟用方
案一致。
二、动物药代动力学研究设计
(三)样品采集 1. 血样采集 给药前需要采血作为空白样品。为获得给药后的一个完整 的血药浓度—时间曲线,采样时间点的设计应兼顾药物的吸收 相、平衡相(峰浓度附近)和消除相。一般在吸收相至少需要
2~3个采样点,对于吸收快的血管外给药的药物,应尽量避免
录总体积,取部分样品进行药物含量测定。
二、动物药代动力学研究设计
(三)样品采集
4. 胆汁收集
一般用大鼠在乙醚麻醉下作胆管插管引流,待动物清
醒后给药,并以合适的时间间隔分段收集胆汁,进行药物 测定。
二、动物药代动力学研究设计
(四)样品测试
药代动力学研究中测试的生物样品较常见的有血、尿、
胆汁、粪便、组织、乳汁、唾液、脑脊液、房水等。生物样
合适的口服生物利用度的化合物。
二、动物药代动力学研究设计
(一)选择实验动物
常用的动物有小鼠、大鼠、豚鼠、兔、犬、猴、小型
猪等。选择动物原则如下:
1 根据研究的需要和受试物的作用特点、研究目的、药物浓 度测定方法、样本的种类和数量等选择适宜的动物, 2 尽可能与药效学和毒理学研究所用的动物一致。
二、动物药代动力学研究设计
(一)选择实验动物
3 尽量在清醒状态下实验,最好从同一动物个体多次取样,
避免多只动物的合并样本。
4 创新药应选两种或两种以上的动物,其中一种为啮齿类, 另外一种为非啮齿类。
二、动物药代动力学研究设计
(二)给药剂量及给药途径 血药浓度测定一般在有效剂量到安全剂量范围内至少 选择3个剂量,其高剂量最好接近最大耐受剂量,中、低
一、实验动物的选择及试验方法
(二)实验方法
体外研究方法和体内研究方法 体外研究方法:围绕胃肠道吸收特性、代谢速率和 程度,以及与代谢酶相关的药物相互作用等进行。如:用 从人结肠癌组织培养出的Caco-2细胞株或犬肾来源的MDCK
细胞评价药物的吸收特性;
一、实验动物的选择及试验方法
盒式给药:
盒式给药方案是由Berman J等于1997年提出的。将n 个化合物做成混合的给药溶液给动物用药,在不同时间点 收集血样,建立这n个化合物同时分析的方法,同时检测 这些化合物在体内的浓度,从而可以同时得到这些化合物
间数据和曲线。
二、动物药代动力学研究设计
(五)数据处理
2. 药代动力学参数
根据试验中测得的各受试动物的血药浓度-时间数据,采
用药代动力学专用的计算机程序求得受试物的主要药代动力 学参数,如Cmax(峰浓度)、Tmax(达峰时间)、T1/2(消除半衰期) 、Vd(表观分布容积)、AUC(血药浓度-时间曲线下面积)和 CL(清除率)等。
对药物代谢酶活性的影响等
一、实验动物的选择及试验方法
(一)药代动力学研究常用动物
动物选择原则
根据研究的需要和受试物的作用特点、研究目的、
药物浓度测定方法、样本的种类和数量等选择适宜的动 物,并尽可能与药效学和毒理学研究所用的动物一致。 进行血药浓度测定时一般首选非啮齿类的大动物; 组织分布和排泄研究一般可采用操作方便的小鼠、 大鼠。
第一个点是峰浓度(Cmax);在Cmax附近至少需要3个采样点;消 除相需要4~6个采样点。整个采样时间至少应持续3~5个半衰期 ,或持续到血药浓度为Cmax的1/10~1/20。
二、动物药代动力学研究设计
(三)样品采集 2. 组织样本采集 参考血药浓度-时间曲线的变化趋势,选择至少3个时间 点分别代表吸收相、平衡相和消除相,采集心、肝、脾、肺 、肾、胃肠道、生殖腺、脑、体脂、骨骼肌等组织样本进行
一、实验动物的选择及试验方法
样品混合方案比较多用的有两种方式:
②同只动物样品混合法。不同的化合物给予不同动物后,在 等时间段的固定时间点收集血样,并把同只动物的样品等 体积混合,通过测定混合后样品的浓度进行药代筛选。 主要优点是:快速得到化合物给药后在体内的药—时曲线 下面积,从而可以把所研究的化合物按生物利用度的高低 进行排序。比较适合于早期的药物发现阶段,可筛选具有
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