肝纤维化的诊治若干研究进展090412-施光峰
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Hepatology (47(2):370,380,592及48(5) ；1718）
• • • •
肝纤维化概述 肝纤维化发病机理研究进展 肝纤维化诊断 肝纤维化治疗
--治疗发展史 --适应症 --疗效的考核
肝纤维化治疗发展史
• 既往：肝纤维化一旦形成即持续存在发展 • 晚近：肝纤维化甚至某种程度肝硬化在一定条件下 是可逆的，必须抗肝纤维化治疗。
David A. Brenner,JCI,2005,115(2):209-218
肝纤维化的机理进展
• Gressner等认为HSC的激活可分为3个阶段，即炎症 前期、炎症期和炎症后期，肝纤维化则发生在ECM 合成大于降解的炎症后期 • 近年认为肝纤维化是一种继发性基因调控失调肝病 --参与ECM代谢的基因调控失调是造成肝纤维化的 原因 --促使基因正常调控是肝纤维化的治疗目的
无 汇管区纤维化扩大，限局窦周 及小叶内纤维化 汇管区周围纤维化，纤维间隔 形成，小叶结构保留 纤维间隔伴小叶结构紊乱，无 肝硬化 早期肝硬化
PN：碎屑坏死（界面炎）；BN：桥接坏死。
病理诊断以病因为基础，按G，S确定慢性肝炎的轻、中、重度，诊断内附分级分期。如中度慢性 乙型肝炎 G3S2。
组织病理学诊断的局限性
• CT和核磁共振(MR)
虽然CT灌注成像和MR频谱分析对肝纤维化的诊断有一定作用,但其临床意义 仍较为有限
Fibroscan(FS)
2003年法国学者Sandrin等根据超声反射波传导速率与 组织硬度相关的原理，采用切变弹性探测仪称TE测定 肝脏硬度，即所谓的纤维扫描（FS，TE）。 至今已有很多报道，2008年报道急性病毒性肝炎FS测 定肝脏的硬度增加，伴有急性肝损伤时FS发现肝硬化 不可靠。2008年11月有报道肝内胆汁郁积会影响肝脏 硬 度 。 第 59 届 美 国 肝 病 年 会 认 为 BMI 影 响 TE 诊 断 （NO 1374），另认为TE与肝纤维化试验联合检测能 判断治疗效果。
• • • •
肝纤维化概述 肝纤维化发病机理研究进展 肝纤维化诊断 肝纤维化治疗
--治疗发展史 Βιβλιοθήκη Baidu-适应症 --疗效的考核
肝纤维化的诊断
• 创伤性诊断
--组织病理学诊断
• 非创伤性诊断
--病原性诊断 --临床评估 --血清生化学诊断 --影像学诊断
组织学半定量评估系统
• 目前有若干个半定量积分系统用于评估肝纤维化的分 期(F). • 近年来临床病理联系中普遍注重分期诊断中判别有无 明显纤维化的意义.
创伤性检查的限制性: 病变和评估系统的影响:
•
肝纤维化的不均匀性分布常导致组织学评估错误. 慢性肝病(CLD)的炎症活动性病理分级诊断准确性(DA)
--应用METAVIR系统评估肝脏左右叶之间的炎症和纤维化可发现炎症 分级至少差异1级者为24%,而纤维化分期至少差异1期者为33%。 --Siddique等用Knodell系统评估肝右叶同一穿刺部位的2次标本,发现 肝纤维化评估差异1期者高达45%。
• 发生肝硬化人数100多万 多万人/年（与病毒性肝 多万 炎有关），年死亡11万 万 • 约11万人/年（肝硬化）发生肝癌， 80%与 万 HBV、HCV相关，死亡40万人/年 万
• • • •
肝纤维化概述 肝纤维化发病机理 肝纤维化诊断 肝纤维化治疗
--治疗发展史 --适应症 --疗效的考核
肝纤维化形成机理
彻底治疗原发病不能代替 不能代替抗肝 不能代替 纤维化治疗
• • • •
肝纤维化概述 肝纤维化发病机理研究进展 肝纤维化诊断 肝纤维化治疗
--治疗发展史 --适应症 --疗效的考核
抗肝纤维化治疗的适应症(一）
• • • • •
乙型、丙型肝炎病毒携带者 乙肝、丙肝静止期 戒酒后酒精性肝纤维化 脂肪性肝纤维化（治疗原发病后） 其他原因引起的慢性肝病患者
肝纤维化是各种慢性肝病进展中由于肝内ECM 生成与降解失衡，导致过多的胶原在肝内沉积；肝 纤维化是一切慢性肝病的共同病理学基础，常伴有 炎症并可发展为肝硬化。
常见肝纤维化病因
A.M. Gressner J. Cell. Mol. Med. Vol 10, No 1, 2006 pp. 76-99
常见肝纤维化病因
•
病原性诊断
1.相关病因:
确认相关致病因素是判断CLD肝纤维化持续进展的基本条件。
2. 隐源性肝炎及隐源性肝硬化: 3. 两种或多种肝病并存:代谢性脂肪肝、慢性乙型病毒性肝
炎(CHB)和CHC均是常见病因。
临床评估
• 临床评估的相关参数:
病史、年龄、性别、病程、发病过程、治疗情况、症状和体征 等均是临床评估参数。
肝纤维化诊治的若干研究进展
施光峰
复旦大学附属华山医院
• • • •
肝纤维化概述 肝纤维化发病机理 肝纤维化诊断 肝纤维化治疗
--治疗发展史 --适应症 --疗效的考核
• • • •
肝纤维化概述 肝纤维化发病机理 肝纤维化诊断 肝纤维化治疗
--治疗发展史 --适应症 --疗效的考核
肝纤维化的概述
预测CHC纤维化进展的危险因素包括: --男性、感染时年龄>40岁 --感染年限、长期嗜酒(>50 g/d) --长期免疫抑制(HIV、器官移植) --体重指数(BMI)增加、脂肪肝 --合并HBV感染、铁负荷及对抗病毒药无应答
临床评估
• 肝纤维化进展速率的预测:
Poynard等依据感染期限与METAVIR系统的关系提出一公式, 每年肝纤维化进展速率= METAVIR单位(0~4)/感染期限(年)。 •如HCV感染8年,METAVIR为F3, 则每年纤维化进展速率=3F/8年=0.375单位, •由此大概推算发展到肝硬化(F4)时间=4F/每年肝纤维化进展速率 =4/0.375=10.67年。
• • • • 病毒性肝炎（乙、丙、丁型） 脂肪肝（非酒精性/酒精性） 血吸虫病 胆汁淤滞性 原发性胆汁性肝纤维化（肝内长期淤胆） 继发性胆汁性肝纤维化（肝外长期梗阻） • 心源性肝纤维化（各种心脏、血管病变所致慢 性充血性心功能不全引起） • 先天性肝纤维化（常染色体隐性遗传病）
肝纤维化与肝硬化
ROCKEY CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2005;3:95-107
肝纤维化药物治疗三阶段
A.M. Gressner J. Cell. Mol. Med. Vol 10, No 1, 2006 pp. 76-99
已应用于临床的药物
• 西药
（1）干扰素：IFN-α与IFN-γ在体外及体内均可抑 ）干扰素： 制胶原合成 ，而IFN-γ更有效。经多年临床应用， IFN-γ IFN-γ也有诸多不足之处，腹水、黄疸、ALT水 平很高，白细胞与血小板明显减少等病情严重 者不适使用。
评估F2与F3之间的纤维化进展较F1与F2之间的进展显 得更为重要。
慢性肝炎分级、分期标准(病理学诊断)
炎症活动度
级 G 0 1 2 3 4 汇管区及周 围 无炎症 汇管区炎症 轻 度 PN 或 嗜酸小体 中度PN 重度PN 小叶内 S期 0 1 2 3 4
纤维化程度
纤维化程度
无炎症 变性及少数点状坏死 变性，点、灶状坏死 融合坏死或见BN BN广泛，累及多个小 叶，（多小叶坏死）
(中华内科杂志2001;40：448)
影像学诊断
• B超
2003年北京陈煜/王宝恩/贾继东等报道制定了“肝脏超声参数的积分标准” 肝实质回声/肝脏表面/肝脏边缘/肝静脉/脾脏面积5项参数综合而成的超声总 积分,与纤维化分期的相关系数为0.822.超声总积分>10分,诊断肝硬化的灵敏 度为86.1%, 特异性为96.5%.
• 肝纤维化是各种慢性肝病（如慢性病毒性肝炎、 酒精性肝病等）向肝硬化发展的必经病理过程 • 阻止或减慢这一过程的发生与发展，可预防肝 预防肝 硬化和肝癌的发生 • 肝硬化已成为仅次于心脑血管病和恶性肿瘤的 重大疾病
肝硬化与肝癌流行病学现状
• 我国肝纤维化总人数大约：7000万
3500万（慢乙） 1280万（脂肪肝） +2000万（慢丙） +145万（酒精肝）
摘自《中华肝脏病杂志》2008年3月第16卷第3期
IFN-γ治疗前、后肝病理改变
IFN-γ组（54例）前/后 对照组（29例）前/后 γ 对照组（ 例 54例 后
炎症程度评分
14.4±5.2/7.6 ±3.6
14.6 ±5.4/14.8 ±5.3
肝纤维化程度评分 13.8 ±5.8/10.1 ±5.1 13.2 ±6.8.12.6 ±4.8 肝组织HBV-DNA 40(74.1%) （原位杂交）
血清生化学诊断
• 血清肝纤维化标志物检测 :
-- Ⅲ型前胶原肽(PⅢNP), Ⅳ型胶原(CⅣ) --透明质酸(HA)、层粘素(LN)
这些标志物并非肝脏特异性,它们主要反映基质更新率 而不是其沉积,其血清水平除受肝外部位炎症活动影响外, 肝窦内皮功能不全及胆道排泌受阻可降低其清除率。
依单一血清肝纤维化标志物对肝纤维化的评估作用 有限，联合检测可提高对肝纤维化的诊断。
• 慢性肝病治疗原则：祛除病因、抗肝纤维化、保肝 对症 • 2002《肝纤维化诊断及疗效评估共识》：促使基因 正常调控是肝纤维化的治疗目的
病因治疗与抗肝纤维化治疗
• 公认去除病因后，肝纤维化仍可继续发展。
机理：活化的肝星状细胞（HSC）通过自分泌或 旁分泌再次激活HSC。故抗肝纤维化治疗成为控 制慢性肝病进展不可缺少的环节。
临床医生应明确：
抗纤维化治疗的目的是： 抗纤维化治疗的目的是：
阻止或延缓慢性肝病患者发展成 阻止或延缓 为肝硬化！
• • • •
肝纤维化概述 肝纤维化发病机理研究进展 肝纤维化诊断 肝纤维化治疗
--治疗发展史 --适应症 --疗效的考核
肝纤维化治疗认知进展
肝纤维化治疗主要分两类：
病因治疗 特异性抗肝纤维化治疗(形成过程干预治疗)
抗肝纤维化治疗的适应症(三）
• 总结2007年4篇文献，HBV携带者，552例 肝活检：患者年龄>40岁（80.9% ≥ S2期） 或脾长度>10cm，厚度>4cm者（ 71.4 % ≥ S2期）建议抗肝纤维化治疗 • 肝硬化伴明显黄疸、腹水者，或伴其他严 重器质疾病，对这类病人不适用IFNγ抗 肝纤维化治疗，但可用安珐特。
肝活检证实肝 纤维化程度≥ 2 期（S2）或血 清肝纤维化指 标>正常2倍
《中国消化病学杂志》2002年8月第3卷第四期
抗肝纤维化治疗的适应症(二）
有专家提出抗病毒的同时进行抗肝纤维治疗：
1）近期有研究发现活化的HSC具有抑制T细胞活化作用，不 利于病毒清除。 2）活化的NK细胞具有杀伤活化HSC的作用，临床证实慢性 肝病患者，特别是肝硬化者均有T细胞与NK细胞活性下降， 数目减少，现也发现较多的抗肝纤维化药也具有免疫增强作 用。 3）美国FDA希望开始抗病毒药与抗肝纤维化药联合治疗，单 一组分应有生物学的合理性与安全性，但每一组分的自身有 效并非需要。现已开始抗HCV与抗肝硬化治疗的研究 （Hepatology 2008;47(2):605-612）
血清生化学诊断
血清肝纤维化标志物检测:
许多研究都表明HA对CHB、CHC及ALD均是现有血清 肝纤维化标志物中最具临床实用价值的一个指标。 HA水平与肝内胶原沉积量的相关系数约0.6 如与LN、PⅢNP、CⅣ联合检测评估,则相关系数可升高 达0.93。
血清生化学诊断
• 慢性肝炎血清肝纤维化指标（HA、PCⅢ、Ⅳ-C、LN） 具有下列实用价值： ⑴ 慢性肝病肝纤维化的发现; ⑵ 判断肝纤维化程度与炎症活动度； ⑶ 判断慢乙肝经降酶治疗，ALT复常后肝纤维化有无好转， 如肝纤维化指标长期处于高水平者提示有肝硬化的趋势 ⑷ 抗肝纤维化药物疗效考核； ⑸ 急、慢性肝炎的鉴别及慢性肝炎轻、中、重度的分类
21(72.4%)
自Clin Gastroent Hepatol 2005;3(8):819~828
已应用于临床的药物
（2）安珐特(复方牛胎肝提取物片）： 2007年10月 《中华肝脏病杂志》 多中心临床（上海华山／广州中山
三院／沈阳传院）研究报道。 结果显示：
•血清肝纤维化标志物较治疗前（0周）比较显著降低， 差异有统计学意义； •肝活体组织病理检查显示，治疗后肝组织纤维化分期 比治疗前有明显降低（P＜0.01)
• • • •
肝纤维化概述 肝纤维化发病机理研究进展 肝纤维化诊断 肝纤维化治疗
--治疗发展史 --适应症 --疗效的考核
肝纤维化治疗发展史
• 既往：肝纤维化一旦形成即持续存在发展 • 晚近：肝纤维化甚至某种程度肝硬化在一定条件下 是可逆的，必须抗肝纤维化治疗。
David A. Brenner,JCI,2005,115(2):209-218
肝纤维化的机理进展
• Gressner等认为HSC的激活可分为3个阶段，即炎症 前期、炎症期和炎症后期，肝纤维化则发生在ECM 合成大于降解的炎症后期 • 近年认为肝纤维化是一种继发性基因调控失调肝病 --参与ECM代谢的基因调控失调是造成肝纤维化的 原因 --促使基因正常调控是肝纤维化的治疗目的
无 汇管区纤维化扩大，限局窦周 及小叶内纤维化 汇管区周围纤维化，纤维间隔 形成，小叶结构保留 纤维间隔伴小叶结构紊乱，无 肝硬化 早期肝硬化
PN：碎屑坏死（界面炎）；BN：桥接坏死。
病理诊断以病因为基础，按G，S确定慢性肝炎的轻、中、重度，诊断内附分级分期。如中度慢性 乙型肝炎 G3S2。
组织病理学诊断的局限性
• CT和核磁共振(MR)
虽然CT灌注成像和MR频谱分析对肝纤维化的诊断有一定作用,但其临床意义 仍较为有限
Fibroscan(FS)
2003年法国学者Sandrin等根据超声反射波传导速率与 组织硬度相关的原理，采用切变弹性探测仪称TE测定 肝脏硬度，即所谓的纤维扫描（FS，TE）。 至今已有很多报道，2008年报道急性病毒性肝炎FS测 定肝脏的硬度增加，伴有急性肝损伤时FS发现肝硬化 不可靠。2008年11月有报道肝内胆汁郁积会影响肝脏 硬 度 。 第 59 届 美 国 肝 病 年 会 认 为 BMI 影 响 TE 诊 断 （NO 1374），另认为TE与肝纤维化试验联合检测能 判断治疗效果。
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肝纤维化概述 肝纤维化发病机理研究进展 肝纤维化诊断 肝纤维化治疗
--治疗发展史 Βιβλιοθήκη Baidu-适应症 --疗效的考核
肝纤维化的诊断
• 创伤性诊断
--组织病理学诊断
• 非创伤性诊断
--病原性诊断 --临床评估 --血清生化学诊断 --影像学诊断
组织学半定量评估系统
• 目前有若干个半定量积分系统用于评估肝纤维化的分 期(F). • 近年来临床病理联系中普遍注重分期诊断中判别有无 明显纤维化的意义.
创伤性检查的限制性: 病变和评估系统的影响:
•
肝纤维化的不均匀性分布常导致组织学评估错误. 慢性肝病(CLD)的炎症活动性病理分级诊断准确性(DA)
--应用METAVIR系统评估肝脏左右叶之间的炎症和纤维化可发现炎症 分级至少差异1级者为24%,而纤维化分期至少差异1期者为33%。 --Siddique等用Knodell系统评估肝右叶同一穿刺部位的2次标本,发现 肝纤维化评估差异1期者高达45%。
• 发生肝硬化人数100多万 多万人/年（与病毒性肝 多万 炎有关），年死亡11万 万 • 约11万人/年（肝硬化）发生肝癌， 80%与 万 HBV、HCV相关，死亡40万人/年 万
• • • •
肝纤维化概述 肝纤维化发病机理 肝纤维化诊断 肝纤维化治疗
--治疗发展史 --适应症 --疗效的考核
肝纤维化形成机理
彻底治疗原发病不能代替 不能代替抗肝 不能代替 纤维化治疗
• • • •
肝纤维化概述 肝纤维化发病机理研究进展 肝纤维化诊断 肝纤维化治疗
--治疗发展史 --适应症 --疗效的考核
抗肝纤维化治疗的适应症(一）
• • • • •
乙型、丙型肝炎病毒携带者 乙肝、丙肝静止期 戒酒后酒精性肝纤维化 脂肪性肝纤维化（治疗原发病后） 其他原因引起的慢性肝病患者
肝纤维化是各种慢性肝病进展中由于肝内ECM 生成与降解失衡，导致过多的胶原在肝内沉积；肝 纤维化是一切慢性肝病的共同病理学基础，常伴有 炎症并可发展为肝硬化。
常见肝纤维化病因
A.M. Gressner J. Cell. Mol. Med. Vol 10, No 1, 2006 pp. 76-99
常见肝纤维化病因
•
病原性诊断
1.相关病因:
确认相关致病因素是判断CLD肝纤维化持续进展的基本条件。
2. 隐源性肝炎及隐源性肝硬化: 3. 两种或多种肝病并存:代谢性脂肪肝、慢性乙型病毒性肝
炎(CHB)和CHC均是常见病因。
临床评估
• 临床评估的相关参数:
病史、年龄、性别、病程、发病过程、治疗情况、症状和体征 等均是临床评估参数。
肝纤维化诊治的若干研究进展
施光峰
复旦大学附属华山医院
• • • •
肝纤维化概述 肝纤维化发病机理 肝纤维化诊断 肝纤维化治疗
--治疗发展史 --适应症 --疗效的考核
• • • •
肝纤维化概述 肝纤维化发病机理 肝纤维化诊断 肝纤维化治疗
--治疗发展史 --适应症 --疗效的考核
肝纤维化的概述
预测CHC纤维化进展的危险因素包括: --男性、感染时年龄>40岁 --感染年限、长期嗜酒(>50 g/d) --长期免疫抑制(HIV、器官移植) --体重指数(BMI)增加、脂肪肝 --合并HBV感染、铁负荷及对抗病毒药无应答
临床评估
• 肝纤维化进展速率的预测:
Poynard等依据感染期限与METAVIR系统的关系提出一公式, 每年肝纤维化进展速率= METAVIR单位(0~4)/感染期限(年)。 •如HCV感染8年,METAVIR为F3, 则每年纤维化进展速率=3F/8年=0.375单位, •由此大概推算发展到肝硬化(F4)时间=4F/每年肝纤维化进展速率 =4/0.375=10.67年。
• • • • 病毒性肝炎（乙、丙、丁型） 脂肪肝（非酒精性/酒精性） 血吸虫病 胆汁淤滞性 原发性胆汁性肝纤维化（肝内长期淤胆） 继发性胆汁性肝纤维化（肝外长期梗阻） • 心源性肝纤维化（各种心脏、血管病变所致慢 性充血性心功能不全引起） • 先天性肝纤维化（常染色体隐性遗传病）
肝纤维化与肝硬化
ROCKEY CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2005;3:95-107
肝纤维化药物治疗三阶段
A.M. Gressner J. Cell. Mol. Med. Vol 10, No 1, 2006 pp. 76-99
已应用于临床的药物
• 西药
（1）干扰素：IFN-α与IFN-γ在体外及体内均可抑 ）干扰素： 制胶原合成 ，而IFN-γ更有效。经多年临床应用， IFN-γ IFN-γ也有诸多不足之处，腹水、黄疸、ALT水 平很高，白细胞与血小板明显减少等病情严重 者不适使用。
评估F2与F3之间的纤维化进展较F1与F2之间的进展显 得更为重要。
慢性肝炎分级、分期标准(病理学诊断)
炎症活动度
级 G 0 1 2 3 4 汇管区及周 围 无炎症 汇管区炎症 轻 度 PN 或 嗜酸小体 中度PN 重度PN 小叶内 S期 0 1 2 3 4
纤维化程度
纤维化程度
无炎症 变性及少数点状坏死 变性，点、灶状坏死 融合坏死或见BN BN广泛，累及多个小 叶，（多小叶坏死）
(中华内科杂志2001;40：448)
影像学诊断
• B超
2003年北京陈煜/王宝恩/贾继东等报道制定了“肝脏超声参数的积分标准” 肝实质回声/肝脏表面/肝脏边缘/肝静脉/脾脏面积5项参数综合而成的超声总 积分,与纤维化分期的相关系数为0.822.超声总积分>10分,诊断肝硬化的灵敏 度为86.1%, 特异性为96.5%.
• 肝纤维化是各种慢性肝病（如慢性病毒性肝炎、 酒精性肝病等）向肝硬化发展的必经病理过程 • 阻止或减慢这一过程的发生与发展，可预防肝 预防肝 硬化和肝癌的发生 • 肝硬化已成为仅次于心脑血管病和恶性肿瘤的 重大疾病
肝硬化与肝癌流行病学现状
• 我国肝纤维化总人数大约：7000万
3500万（慢乙） 1280万（脂肪肝） +2000万（慢丙） +145万（酒精肝）
摘自《中华肝脏病杂志》2008年3月第16卷第3期
IFN-γ治疗前、后肝病理改变
IFN-γ组（54例）前/后 对照组（29例）前/后 γ 对照组（ 例 54例 后
炎症程度评分
14.4±5.2/7.6 ±3.6
14.6 ±5.4/14.8 ±5.3
肝纤维化程度评分 13.8 ±5.8/10.1 ±5.1 13.2 ±6.8.12.6 ±4.8 肝组织HBV-DNA 40(74.1%) （原位杂交）
血清生化学诊断
• 血清肝纤维化标志物检测 :
-- Ⅲ型前胶原肽(PⅢNP), Ⅳ型胶原(CⅣ) --透明质酸(HA)、层粘素(LN)
这些标志物并非肝脏特异性,它们主要反映基质更新率 而不是其沉积,其血清水平除受肝外部位炎症活动影响外, 肝窦内皮功能不全及胆道排泌受阻可降低其清除率。
依单一血清肝纤维化标志物对肝纤维化的评估作用 有限，联合检测可提高对肝纤维化的诊断。
• 慢性肝病治疗原则：祛除病因、抗肝纤维化、保肝 对症 • 2002《肝纤维化诊断及疗效评估共识》：促使基因 正常调控是肝纤维化的治疗目的
病因治疗与抗肝纤维化治疗
• 公认去除病因后，肝纤维化仍可继续发展。
机理：活化的肝星状细胞（HSC）通过自分泌或 旁分泌再次激活HSC。故抗肝纤维化治疗成为控 制慢性肝病进展不可缺少的环节。
临床医生应明确：
抗纤维化治疗的目的是： 抗纤维化治疗的目的是：
阻止或延缓慢性肝病患者发展成 阻止或延缓 为肝硬化！
• • • •
肝纤维化概述 肝纤维化发病机理研究进展 肝纤维化诊断 肝纤维化治疗
--治疗发展史 --适应症 --疗效的考核
肝纤维化治疗认知进展
肝纤维化治疗主要分两类：
病因治疗 特异性抗肝纤维化治疗(形成过程干预治疗)
抗肝纤维化治疗的适应症(三）
• 总结2007年4篇文献，HBV携带者，552例 肝活检：患者年龄>40岁（80.9% ≥ S2期） 或脾长度>10cm，厚度>4cm者（ 71.4 % ≥ S2期）建议抗肝纤维化治疗 • 肝硬化伴明显黄疸、腹水者，或伴其他严 重器质疾病，对这类病人不适用IFNγ抗 肝纤维化治疗，但可用安珐特。
肝活检证实肝 纤维化程度≥ 2 期（S2）或血 清肝纤维化指 标>正常2倍
《中国消化病学杂志》2002年8月第3卷第四期
抗肝纤维化治疗的适应症(二）
有专家提出抗病毒的同时进行抗肝纤维治疗：
1）近期有研究发现活化的HSC具有抑制T细胞活化作用，不 利于病毒清除。 2）活化的NK细胞具有杀伤活化HSC的作用，临床证实慢性 肝病患者，特别是肝硬化者均有T细胞与NK细胞活性下降， 数目减少，现也发现较多的抗肝纤维化药也具有免疫增强作 用。 3）美国FDA希望开始抗病毒药与抗肝纤维化药联合治疗，单 一组分应有生物学的合理性与安全性，但每一组分的自身有 效并非需要。现已开始抗HCV与抗肝硬化治疗的研究 （Hepatology 2008;47(2):605-612）
血清生化学诊断
血清肝纤维化标志物检测:
许多研究都表明HA对CHB、CHC及ALD均是现有血清 肝纤维化标志物中最具临床实用价值的一个指标。 HA水平与肝内胶原沉积量的相关系数约0.6 如与LN、PⅢNP、CⅣ联合检测评估,则相关系数可升高 达0.93。
血清生化学诊断
• 慢性肝炎血清肝纤维化指标（HA、PCⅢ、Ⅳ-C、LN） 具有下列实用价值： ⑴ 慢性肝病肝纤维化的发现; ⑵ 判断肝纤维化程度与炎症活动度； ⑶ 判断慢乙肝经降酶治疗，ALT复常后肝纤维化有无好转， 如肝纤维化指标长期处于高水平者提示有肝硬化的趋势 ⑷ 抗肝纤维化药物疗效考核； ⑸ 急、慢性肝炎的鉴别及慢性肝炎轻、中、重度的分类
21(72.4%)
自Clin Gastroent Hepatol 2005;3(8):819~828
已应用于临床的药物
（2）安珐特(复方牛胎肝提取物片）： 2007年10月 《中华肝脏病杂志》 多中心临床（上海华山／广州中山
三院／沈阳传院）研究报道。 结果显示：
•血清肝纤维化标志物较治疗前（0周）比较显著降低， 差异有统计学意义； •肝活体组织病理检查显示，治疗后肝组织纤维化分期 比治疗前有明显降低（P＜0.01)