衣原体与宿主细胞相互作用研究进展
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河北省研究生创新资助项目 （ＣＸＺＺＳＳ２０１８１２５） △ 通讯作者 ４５２８７１８３２＠ｑｑ．ｃｏｍ
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生理科学进展 Biblioteka ０１９年第 ５０卷第 ２期（ＰＫＣδ）和 ＢＣＬ２相关的细胞死亡激动剂（ＢＡＤ）隔 离至包涵体膜上，分别稳定和上调 ＢＡＧ１（ＢＡＧ家族 分子伴侣调节因子 １）、ＭＣＬ１（髓样白血病细胞分化 蛋白 １）或 ｃＩＡＰ２（也称为 ＢＩＲＣ３）等抗凋亡蛋白［１０］ 来阻断细胞凋亡。沙眼衣原体通过抑制主调节细胞 ＦＬＩＣＥ样抑制蛋白（ｃＦＬＩＰ蛋白）的活化来抑制外源 性细胞凋亡。
衣原体是革兰氏阴性专性细胞内寄生菌，其中 对人和动物有致病性的有 １１个种［１］，对动物有致病 性的如鹦鹉热衣原体可感染禽类，亦可传播给人类， 鼠型衣原体是构建生殖道感染模型的常用的模式衣 原体，而沙眼衣原体和肺炎衣原体是感染人类的主 要种属，并可引起一系列疾病。沙眼衣原体菌株分 为三个生物型，并进一步划分为不同的血清型。沙 眼生物型（血清型 ＡＣ）是发展中国家非先天性失 明的主要原因，而生殖生物型（血清型 ＤＫ）是最普 遍的性传播病原体。在女性中，７０％ ～８０％的沙眼 衣原体感染生殖道无症状，但 １５％ ～４０％上行至上 生殖道，可导致严重的后遗症，包括盆腔炎，不孕症 和宫外孕［２］。性病淋巴肉芽肿生物型（血清型 Ｌ１ Ｌ３）引起泌尿生殖器或肛门直肠感染［３］。沙眼衣原 体感染也 有 利 于 艾 滋 病 毒 的 传 播，并 与 宫 颈 癌 有 关［２］。肺炎衣原体引起呼吸道感染，约占社区获得 性肺炎的 １０％，并与许多慢性疾病有关，包括哮喘， 动脉粥样硬化和关节炎［１］。
二、调节宿主细胞周期 （一）衣原 体 延 缓 宿 主 细 胞 周 期 进 程 细 胞 感 染沙眼衣 原 体 后，其 细 胞 周 期 进 展 延 缓。 Ｂｏｔｈｅ等 （２０１０）的研 究 发 现 沙 眼 衣 原 体 早 期 表 达 的 细 胞 毒 素 ＣＴ１６６可减缓细胞周期的进程，因为 ＣＴ１６６的异 位表达通过抑制 ＭＥＫＥＲＫ通路及 ＰＩ３Ｋ通路的信 号传导从而延迟宿主细胞 Ｇ１期至 Ｓ期转变［１１］。中 期效应子 ＣＴ８４７与宿主 ＧＲＡＰ２（ＧＲＢ２相关的衔接 蛋白 ２）及 ＧＲＡＰ２的互作蛋白 ＧＣＩＰ的相互作用是 否调节细胞周期的进展还需进一步确认 。 ［１２］ 衣原 体可绕过纺锤体组装检查点诱导宿主细胞早期有丝 分裂。肺炎衣原体 ＣｏｐＮ介导细胞周期的阻滞，该 效应子已被报道与微管结合并在体外干扰它们的装 配，然而，这是否发生在感染期间尚不清楚。衣原体 很可能通过调整细胞周期进程，以在发育的特定阶 段最大限度的从宿主细胞内获得营养［１３］。 （二）衣原 体 破 坏 宿 主 细 胞 中 心 体 的 复 制 和 聚 集 感染衣原体后，ＣＰＡＦ（衣原体蛋白酶样活性因 子）通过降解一个或多个控制中心体复制的蛋白来 诱导中心体的扩增［１４］。沙眼衣原体还可通过 ＣＰＡＦ 阻止有丝分裂过程中的中心体聚集，推测其可能通 过包涵体膜蛋白介导将中心体固定于包涵体 上［１５，１６］。中心体扩增、早期有丝分裂消失和中心体 定位错误的累积效应阻止了胞质分裂，导致多核细 胞的 产 生 ［１３，１６］，多 核 化 增 加 了 高 尔 基 体 的 含 量，这 使得衣原体能够容易地从高尔基体获取脂质。涉及 多核化的其他效应子包括 ＩＰＡＭ（作用于微管的包 涵体蛋白）、ＣＴ２２４、ＣＴ２２５和 ＣＴ１６６，因为这些蛋白 在未感染细胞中的异位表达阻断胞质的分裂 。 ［１１，１２］ 胞质分裂的调节是否通过 ＩＰＡＭ 与 ＶＡＭＰ（囊泡相 关膜蛋白）和 ／或 ＣＥＰ１７０（１７０ｋＤ的中心体蛋白）结 合介导以及这些是否代表 ＩＰＡＭ的三个独立功能还 不确定。 （三）衣原 体 感 染 可 能 增 加 了 宿 主 细 胞 恶 变 的 可能性 感染会诱导宿主 ＤＮＡ的双链断裂，但衣原 体会抑制宿主 ＤＮＡ的损伤反应［１７］。沙眼衣原体抑 制 ＤＮＡ损伤应答蛋白 ＭＲＥ１１、共济失调毛细血管
衣原体具有独立的酶系统，但不能产生代谢所 需的能量，其许多代谢需依赖于宿主细胞，因此衣原 体必须通过自身分泌的物质与宿主细胞相互作用才 能完成整个生活周期。此外衣原体编码大量的毒力 因子，大约占其基因组的 １０％，这些毒力因子通过 Ｖ型分泌系统（Ｔ５ＳＳ）到达菌体表面、通过 ＩＩ型分泌 系统（Ｔ２ＳＳ）进入包涵体内或者通过 ＩＩＩ型分泌系统 （Ｔ３ＳＳ）到达宿主细胞胞质以及包涵体膜上［４］，这些 毒素可抑制宿主细胞代谢，直接破坏宿主细胞。现 从衣原体与宿主细胞的相互作用最新进展做一 综述。
一、调控宿主细胞的存活和凋亡 准确控制宿主细胞凋亡时间对衣原体有很大意 义，因为宿主细胞过早的死亡会限制其复制。衣原 体感染宿主细胞后不但可以激活细胞促存活途径并 可抑制凋 亡 途 径［５］。 研 究 发 现 至 少 有 三 种 衣 原 体 与 ＲＴＫｓ（受体酪氨酸激 酶）结 合 后 可 进 一 步 激 活 ＭＥＫ———ＥＲＫ通路和 ＰＩ３Ｋ通路。沙眼衣原体 和 鼠衣原体与 ＦＧＦＲ（成纤维细胞生长因子受体）的相 互作用或肺炎衣原体 Ｐｍｐ２１（Ｃｐｎ０９６３）与 ＥＧＦＲ３ （表皮生长因子受体 ３）的结合可激活 ＭＥＫＥＲＫ信 号传导通路［６］。沙眼衣原体与 ＥＰＨＡ２（肝配蛋白受 体 Ａ２）结合亦可激活 ＰＩ３Ｋ途径。这些受体被 ＥＢ 内化，并且在 ＥＰＨＡ２存在的情况下，沙眼衣原体可 继续 引 发 持 久 的 病 原 体 复 制 的 存 活 信 号。并 且 ＥＲＫ的上调增加了 ＥＰＨＡ２的表达水平，从而激活 宿主生存 的 前 馈 环 路［７］。 肺 炎 衣 原 体 包 涵 体 膜 蛋 白 Ｃｐｎ１０２７与 β连环蛋白ＷＮＴ通路因子、细胞质 活化 ／增殖相关蛋白 ２（ＣＡＰＲＩＮ２）及糖原合酶激酶 ３β（ＧＳＫ３β）［８］结合后，可以激活 β连环蛋白促进宿 主细胞存活基因的转录。 细胞感染衣原体后抵抗内在和外在的细胞凋亡 刺激。细胞需要菌体蛋白质的合成抵抗凋亡。衣原 体可通过多种机制阻断内在细胞凋亡，如抑癌基因 ＭＤＭ２（鼠双微基因 ２）介导的泛素化和肿瘤抑制因 子 ｐ５３的蛋白酶体降解［９］，通过二酰基甘油或 １４３ ３β与 包 涵 体 膜 蛋 白 的 结 合 将 促 凋 亡 蛋 白 激 酶 Ｃδ
生理科学进展 ２０１９年第 ５０卷第 ２期
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衣原体与宿主细胞相互作用研究进展
赫聪慧 贾天军△
（河北北方学院病原生物学与免疫研究所，临床检验诊断学重点实验室，张家口 ０７５０００）
摘要 衣原体是专性细胞内寄生、有独特发育周期的原核细胞型微生物，为了建立有益于病原体复 制的细胞内环境，衣原体依赖于它们操纵宿主细胞内环境的能力，并且进化成了与宿主细胞相互作 用的复杂机制，本文从感染衣原体后宿主细胞变化、免疫反应及蛋白质组改变等几个方面简要综述 了衣原体与宿主细胞相互作用的最新进展，为进一步研究衣原体致病机制提供参考。 关键词 衣原体；相互作用；宿主细胞反应；免疫识别 中图分类号 Ｒ３７４
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生理科学进展 Biblioteka ０１９年第 ５０卷第 ２期（ＰＫＣδ）和 ＢＣＬ２相关的细胞死亡激动剂（ＢＡＤ）隔 离至包涵体膜上，分别稳定和上调 ＢＡＧ１（ＢＡＧ家族 分子伴侣调节因子 １）、ＭＣＬ１（髓样白血病细胞分化 蛋白 １）或 ｃＩＡＰ２（也称为 ＢＩＲＣ３）等抗凋亡蛋白［１０］ 来阻断细胞凋亡。沙眼衣原体通过抑制主调节细胞 ＦＬＩＣＥ样抑制蛋白（ｃＦＬＩＰ蛋白）的活化来抑制外源 性细胞凋亡。
衣原体是革兰氏阴性专性细胞内寄生菌，其中 对人和动物有致病性的有 １１个种［１］，对动物有致病 性的如鹦鹉热衣原体可感染禽类，亦可传播给人类， 鼠型衣原体是构建生殖道感染模型的常用的模式衣 原体，而沙眼衣原体和肺炎衣原体是感染人类的主 要种属，并可引起一系列疾病。沙眼衣原体菌株分 为三个生物型，并进一步划分为不同的血清型。沙 眼生物型（血清型 ＡＣ）是发展中国家非先天性失 明的主要原因，而生殖生物型（血清型 ＤＫ）是最普 遍的性传播病原体。在女性中，７０％ ～８０％的沙眼 衣原体感染生殖道无症状，但 １５％ ～４０％上行至上 生殖道，可导致严重的后遗症，包括盆腔炎，不孕症 和宫外孕［２］。性病淋巴肉芽肿生物型（血清型 Ｌ１ Ｌ３）引起泌尿生殖器或肛门直肠感染［３］。沙眼衣原 体感染也 有 利 于 艾 滋 病 毒 的 传 播，并 与 宫 颈 癌 有 关［２］。肺炎衣原体引起呼吸道感染，约占社区获得 性肺炎的 １０％，并与许多慢性疾病有关，包括哮喘， 动脉粥样硬化和关节炎［１］。
二、调节宿主细胞周期 （一）衣原 体 延 缓 宿 主 细 胞 周 期 进 程 细 胞 感 染沙眼衣 原 体 后，其 细 胞 周 期 进 展 延 缓。 Ｂｏｔｈｅ等 （２０１０）的研 究 发 现 沙 眼 衣 原 体 早 期 表 达 的 细 胞 毒 素 ＣＴ１６６可减缓细胞周期的进程，因为 ＣＴ１６６的异 位表达通过抑制 ＭＥＫＥＲＫ通路及 ＰＩ３Ｋ通路的信 号传导从而延迟宿主细胞 Ｇ１期至 Ｓ期转变［１１］。中 期效应子 ＣＴ８４７与宿主 ＧＲＡＰ２（ＧＲＢ２相关的衔接 蛋白 ２）及 ＧＲＡＰ２的互作蛋白 ＧＣＩＰ的相互作用是 否调节细胞周期的进展还需进一步确认 。 ［１２］ 衣原 体可绕过纺锤体组装检查点诱导宿主细胞早期有丝 分裂。肺炎衣原体 ＣｏｐＮ介导细胞周期的阻滞，该 效应子已被报道与微管结合并在体外干扰它们的装 配，然而，这是否发生在感染期间尚不清楚。衣原体 很可能通过调整细胞周期进程，以在发育的特定阶 段最大限度的从宿主细胞内获得营养［１３］。 （二）衣原 体 破 坏 宿 主 细 胞 中 心 体 的 复 制 和 聚 集 感染衣原体后，ＣＰＡＦ（衣原体蛋白酶样活性因 子）通过降解一个或多个控制中心体复制的蛋白来 诱导中心体的扩增［１４］。沙眼衣原体还可通过 ＣＰＡＦ 阻止有丝分裂过程中的中心体聚集，推测其可能通 过包涵体膜蛋白介导将中心体固定于包涵体 上［１５，１６］。中心体扩增、早期有丝分裂消失和中心体 定位错误的累积效应阻止了胞质分裂，导致多核细 胞的 产 生 ［１３，１６］，多 核 化 增 加 了 高 尔 基 体 的 含 量，这 使得衣原体能够容易地从高尔基体获取脂质。涉及 多核化的其他效应子包括 ＩＰＡＭ（作用于微管的包 涵体蛋白）、ＣＴ２２４、ＣＴ２２５和 ＣＴ１６６，因为这些蛋白 在未感染细胞中的异位表达阻断胞质的分裂 。 ［１１，１２］ 胞质分裂的调节是否通过 ＩＰＡＭ 与 ＶＡＭＰ（囊泡相 关膜蛋白）和 ／或 ＣＥＰ１７０（１７０ｋＤ的中心体蛋白）结 合介导以及这些是否代表 ＩＰＡＭ的三个独立功能还 不确定。 （三）衣原 体 感 染 可 能 增 加 了 宿 主 细 胞 恶 变 的 可能性 感染会诱导宿主 ＤＮＡ的双链断裂，但衣原 体会抑制宿主 ＤＮＡ的损伤反应［１７］。沙眼衣原体抑 制 ＤＮＡ损伤应答蛋白 ＭＲＥ１１、共济失调毛细血管
衣原体具有独立的酶系统，但不能产生代谢所 需的能量，其许多代谢需依赖于宿主细胞，因此衣原 体必须通过自身分泌的物质与宿主细胞相互作用才 能完成整个生活周期。此外衣原体编码大量的毒力 因子，大约占其基因组的 １０％，这些毒力因子通过 Ｖ型分泌系统（Ｔ５ＳＳ）到达菌体表面、通过 ＩＩ型分泌 系统（Ｔ２ＳＳ）进入包涵体内或者通过 ＩＩＩ型分泌系统 （Ｔ３ＳＳ）到达宿主细胞胞质以及包涵体膜上［４］，这些 毒素可抑制宿主细胞代谢，直接破坏宿主细胞。现 从衣原体与宿主细胞的相互作用最新进展做一 综述。
一、调控宿主细胞的存活和凋亡 准确控制宿主细胞凋亡时间对衣原体有很大意 义，因为宿主细胞过早的死亡会限制其复制。衣原 体感染宿主细胞后不但可以激活细胞促存活途径并 可抑制凋 亡 途 径［５］。 研 究 发 现 至 少 有 三 种 衣 原 体 与 ＲＴＫｓ（受体酪氨酸激 酶）结 合 后 可 进 一 步 激 活 ＭＥＫ———ＥＲＫ通路和 ＰＩ３Ｋ通路。沙眼衣原体 和 鼠衣原体与 ＦＧＦＲ（成纤维细胞生长因子受体）的相 互作用或肺炎衣原体 Ｐｍｐ２１（Ｃｐｎ０９６３）与 ＥＧＦＲ３ （表皮生长因子受体 ３）的结合可激活 ＭＥＫＥＲＫ信 号传导通路［６］。沙眼衣原体与 ＥＰＨＡ２（肝配蛋白受 体 Ａ２）结合亦可激活 ＰＩ３Ｋ途径。这些受体被 ＥＢ 内化，并且在 ＥＰＨＡ２存在的情况下，沙眼衣原体可 继续 引 发 持 久 的 病 原 体 复 制 的 存 活 信 号。并 且 ＥＲＫ的上调增加了 ＥＰＨＡ２的表达水平，从而激活 宿主生存 的 前 馈 环 路［７］。 肺 炎 衣 原 体 包 涵 体 膜 蛋 白 Ｃｐｎ１０２７与 β连环蛋白ＷＮＴ通路因子、细胞质 活化 ／增殖相关蛋白 ２（ＣＡＰＲＩＮ２）及糖原合酶激酶 ３β（ＧＳＫ３β）［８］结合后，可以激活 β连环蛋白促进宿 主细胞存活基因的转录。 细胞感染衣原体后抵抗内在和外在的细胞凋亡 刺激。细胞需要菌体蛋白质的合成抵抗凋亡。衣原 体可通过多种机制阻断内在细胞凋亡，如抑癌基因 ＭＤＭ２（鼠双微基因 ２）介导的泛素化和肿瘤抑制因 子 ｐ５３的蛋白酶体降解［９］，通过二酰基甘油或 １４３ ３β与 包 涵 体 膜 蛋 白 的 结 合 将 促 凋 亡 蛋 白 激 酶 Ｃδ
生理科学进展 ２０１９年第 ５０卷第 ２期
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衣原体与宿主细胞相互作用研究进展
赫聪慧 贾天军△
（河北北方学院病原生物学与免疫研究所，临床检验诊断学重点实验室，张家口 ０７５０００）
摘要 衣原体是专性细胞内寄生、有独特发育周期的原核细胞型微生物，为了建立有益于病原体复 制的细胞内环境，衣原体依赖于它们操纵宿主细胞内环境的能力，并且进化成了与宿主细胞相互作 用的复杂机制，本文从感染衣原体后宿主细胞变化、免疫反应及蛋白质组改变等几个方面简要综述 了衣原体与宿主细胞相互作用的最新进展，为进一步研究衣原体致病机制提供参考。 关键词 衣原体；相互作用；宿主细胞反应；免疫识别 中图分类号 Ｒ３７４