晚期宫颈癌的免疫治疗新方案

晚期宫颈癌的免疫治疗新方案

在当今世界范围内，宫颈癌的发病率和死亡率都排在女性常见恶性肿瘤的第4位。宫颈癌是中国最常见的妇科恶性肿瘤，每年大约有10万例的新发病例，严重威胁广大妇女的身体健康，近年来宫颈癌发病趋向年轻化，并且发病率和死亡率呈逐年上升趋势。

2003-2010年全国宫颈癌发病率

从临床治疗方面来讲，宫颈癌早期可开展手术、放疗等，约90%的患者5年生存率可达90%。而10%的早期患者以及28%-64%中晚期患者，最终出现复发或转移；成为当下宫颈癌研究领域的棘手问题，一线化疗如紫杉醇联合卡铂/顺铂+贝伐珠单抗方案治疗后，其中位总生存期约13个月。当患者病情再次恶化进展，再次治疗的疗效更差。目前，二线治疗包括贝伐珠单抗、拓扑替康等，单药有效率仅15-20%，疾病控制2-5个月后再次恶化或复发。因此，如何提高晚期/复发宫颈癌的治疗效果一直是国内外研究的重点难点。

近日，中山大学肿瘤防治中心妇科团队最新宫颈癌研究成果发表于国际顶级科学杂志《Journal of clinical oncology》（JCO）。为晚期/复发宫颈癌提出了最新免疫靶向治疗方案。

认识免疫治疗

免疫治疗是继手术、放疗和化疗之后国际公认的肿瘤最新治疗方法。它通过关键的靶点，重新启动并维持肿瘤-免疫循环，恢复机体正常的抗肿瘤免疫反应，达到最终抑制、杀灭肿瘤的目的。目前临床应用最多、疗效最确切的就是免疫检查点抑制剂，包括PD-1单抗、PD-L1单抗、CTLA-4单抗等。特别是PD-1单抗免疫治疗已在多个实体瘤种中展示出了强大的抗肿瘤活性，正逐渐成为未来肿瘤治疗的一个新选择。

新的希望：免疫联合治疗方案

免疫治疗在宫颈癌中也有应用。早在2018年，美国食品和药品管理局（FDA）就已经批准了PD-1抑制剂派姆单抗用于PD-L1阳性的晚期及复发宫颈癌的二线治疗。但综合研究结果报道，单独应用PD-1单抗免疫治疗，在晚期复发宫颈癌客观缓解率仅为12.2%-17%，临床疗效远远未达到广大病友和医生的要求，亟需寻找新的免疫治疗新方案，这也是国内外肿瘤免疫治疗领域的研究热点内容。本文研究者敏锐发现，口服小分子抗血管生成新药Apatinib对多种肿瘤有效，并且基础研究和临床试验数据表明该药与PD-1单抗有协同作用。因此，联合应用Apatinib和PD-1单抗是可行有效的研究方向。

基于此，针对晚期及复发宫颈癌患者的难治性问题，黄欣、蓝春燕团队于2019年1月启动了卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗晚期/复发宫颈癌多中心II期临床研究。本项研究旨在评估免疫靶向联合治疗二线以上晚期复发宫颈癌的疗效及安全性，力求提高晚期/复发宫颈癌患者的远期疗效。

突破性研究结果

该研究一共纳入45名患者，患者每2周接受一次200 mg卡瑞利珠单抗联合每日一次250 mg阿帕替尼治疗。其结果显示，对于转移性、复发性或持续性宫颈癌患者，客观缓解率为55.6%，完全缓解率为4.4%，部分缓解率为51.1%，疾病控制率为82.2%。观察到中位无进展生存期为8.8个月。对于一旦起效的患者，疗效持久，中位的缓解持续时间未达到。疗效振奋人心，令人鼓舞！

同时，团队也对用药安全性进行了评估。治疗相关的不良反应以及免疫相关的不良反应较轻，患者容易耐受，且大部分不良反应可控可自行缓解，从而保障了患者有机会继续接受后续PD-1的治疗。

由此得出，两种药物的联合治疗在晚期宫颈癌患者中显示出良好的抗肿瘤活性和可耐受的毒性。

意外惊喜：PD-L1阴性患者治疗也有效！

根据2020NCCN指南，在复发或转移宫颈癌的二线治疗中，推荐首选帕姆单抗单药仅用

于PD-L1阳性或微卫星高度不稳定（MSI-H）/错配修复缺陷的患者。而本研究探究了在PD-L1表达阳性和阴性的患者，其联合治疗疗效是否有所差异。结果表明PD-L1阳性患者和PD-L1阴性患者治疗缓解率分别为69%和50%，PD-L1阳性患者的中位无进展生存期较PD-L1阴性患者明显延长。专家团队惊喜地发现，在10例PD-L1阴性患者中，亦有50%的患者治疗有效。这表明免疫靶向联合治疗是相当有效的治疗手段，可望为PD-L1阴性患者带来福音。