基因治疗发展历程与具体项目推进情况

表1：近期全球基因疗法领域的主要产品、合作授权等最新进展
公司 诺华
基因疗法百度文库适应症
Zolgensma：用 于 治 疗 脊 髓性肌 萎缩 症 (SMA)
进展 20 年 5 月在欧盟获批，20 年 3 月在日本获批且于 5 月纳入日本医保 （日本定价约合人民币 1100 万元），该疗法此前于 19 年 5 月获得美 国 FDA 批准上市，成为全球首个脊髓性肌萎缩症(SMA)基因疗法，定 价 212.5 万美元
狂热期（1990~1995）：1990年9月，美国国立卫生研究院的WilliamFrenchAnderson医 生团队针对重症联合免疫缺陷病开展了临床基因治疗。他们从一4岁女孩体内抽取白细 胞，在体外利用逆转录病毒载体将能够正确编码腺苷脱氨酶的ADA基因插入到白细胞基 因组中，最后将这些基因工程改造过的白细胞重新输入女孩体内。接受治疗后，其机体 产生ADA的能力有所提高。WilliamFrenchAnderson也因此被称为“基因治疗之父”。这一 次临床治疗的成功极大地鼓舞了医学界，此后基因治疗出现一段爆发期，这几年内超过 100个临床方案经过FDA批准进入了临床试验阶段。 理性期（1996~2012）：1999年，18岁的美国男孩JesseGelsinger参与了美国宾夕法尼 亚大学基因治疗项目并接受腺相关病毒载体注射，4天后，男孩因多器官衰竭死亡。基因 治疗进入最艰难的寒冬时期。热潮退去后，人们开始对基因治疗进行冷静的思考。2003 年，FDA暂时中止了所有用逆转录病毒来基因改造血液干细胞的临床试验；经过3个月严 格审核权衡后，又允许基因治疗临床试验继续进行。同年10月，中国CFDA批准了基因 治疗药物“重组人p53腺病毒注射液（商品名：今又生）”上市，成为世界上第一个国家批 准的基因治疗药物，该产品是由复制缺陷型5型腺病毒载体与人p53基因重组的肿瘤基因 治疗制品，用于晚期鼻咽癌配合放疗的联合治疗，后因设备改造中的问题CFDA于2008 年一度收回GMP许可，后于2010年4月重新认证并颁发了GMP证书。随着今又生完成了 上市后Ⅲ期、Ⅳ期大样本临床试验，经临床几万名使用数据总结，总有效率（CR+PR） 达到了90-96%，与CFDA批准的今又生II期III期临床安全性有效性数据一致。2016年4月， 由赛百诺核心技术团队发起成立赛诺生（深圳）基因产业发展有限公司，赛百诺作为“重 组人p53腺病毒注射液”上市许可持有人，赛诺生作为受托生产企业，专注今又生的生产 及CDMO平台服务。同年11月，赛诺生（深圳）基因产业发展有限公司正式向广东省食 品药品监督管理局申请成为基因治疗药品上市许可持有人受托生产企业试点单位。2019 年3月，赛百诺取得今又生药品再注册批件。由赛百诺专家参与起草的“人用基因治疗制 品总论”正式收入2020年版中国药典。
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BioMarin AbeonaTherapeutics
Bluebird
19 年以 8 亿美元收购基因治疗公司 NightstarTherapeutics 获得该疗
法，该疗法 18 年获得 FDA 的 RMAT 认定，目前处于临床三期，相关 NSR-REP1：用于治疗无脉络膜症（CHM）
二、全球上市进展：Zolgensma 欧洲日本顺利上市
当前全球市场在基因治疗领域的投入持续增加，包括诺华、罗氏等全球巨头，也包括大 量新晋Biotech企业；随着多项临床的持续推进，相关产品的重磅收购和合作研发项目也 持续产生，进展较快的产品涉及领域包括眼病、血液病、神经肌肉疾病、皮肤类疾病等。 最新值得关注的是诺华重磅基因治疗药物Zolgensma于3月和5月分别在日本和欧洲获批 上市，且被纳入日本医保，打开了产品中长期增长空间并提振市场对基因药物的预期。
Glybera接受了治疗。此后，基因治疗的商业化进程出现了停滞。 2016年，意大利 SanRaffaeleTelethon研究所与葛兰素史克（GSK）公司合作开发的基因疗法Strimvelis 实现了18位腺苷脱氨酸缺乏性重度联合免疫缺陷症（ADA-SCID）患儿的完全治愈，同 年，Strimvelis获得欧盟的上市许可，使基因治疗技术的商业化迈出重大的一步。2017年 12月，美国公司SparkTherapeutics的基因疗法Luxturna获批上市，成为首款在美国获批、 靶向特定基因突变的“直接给药型”基因疗法。自2012年来，基因治疗发生了一个重要的 模式转变：基因补充策略变得更为全面，基因编辑、目标基因重组、反义寡核苷酸诱导 外显子跳跃以及RNA干扰都进入临床，这对于那些简单增加功能正常的基因不足以改善 的显性疾病十分重要。
目录索引
一、回顾基因治疗的发展历程
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二、全球上市进展：ZOLGENSMA 欧洲日本顺利上市
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一、回顾基因治疗的发展历程
基因治疗的最早尝试可追溯到上个世纪70年代，基因治疗的发展可以根据人类的技术水 平与认知水平划分为几个阶段:
萌芽期（1970~1989）：1970年美国医生StanfieldRogers试图通过注射含有精氨酸酶的 乳头瘤病毒来治疗一对姐妹的精氨酸血症，但试验不幸失败。两年后美国著名生物学家 TheodoreFriedmann等人在《Science》发表具有划时代意义的前瞻性评论《基因治疗 能 否用于人类遗传病？》提出了基因治疗是否可以用于人类疾病治疗的设问。这些尝 试和 设想在医学、学术、法律、宗教、伦理各界引发了人们的争议，对于这种全新的 治疗方 法，当时社会的态度更多是恐惧与质疑。直到1989年，FDA才同意现将载体导 入作为“基 因标记”的临床试验。1990年才正式批准进入临床试验。
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图 1：基因治疗发展历程
数据来源：中国知网，广发证券发展研究中心 成长期（2012至今）：2012年，荷兰UniQure公司的Glybera由欧盟审批通过，这个项目 采用腺相关病毒作为载体，用于治疗脂蛋白脂肪酶缺乏引起的严重肌肉疾病，它的获批 上市开启了基因治疗的新时代。虽然这个Glybera被证明有效，但当时只有一名病人使用