流化床微丸包衣工艺的关键因素和工艺放大

流化床微丸包衣工艺的关键因素和工
艺放大
2020.02.06
工艺研究的重要性
•研发阶段：以QbD的思路进⾏产品开发
•⽣产阶段：以稳健的⼯艺保证产品质量
主要内容
•流化床微丸包⾐⼯艺
ü关键设备参数
ü关键⼯艺参数
ü⼯艺放⼤
图.流化床微丸包衣示意图
一、关键设备参数
1、进风气流分布板的类型
图.气流分布版的工作原理示意图
1、进风气流分布板的类型
•根据微丸和包衣材料性质选择下降床不同开孔率的气流分布版类型
图.实验型底喷装置的气流分布版
关键设备参数
2、喷枪的类型
喷嘴：0.8、1.0、1.2mm
包⾐液形成的锥⾓可以调节，⼀般为30˚
雾化液滴10-20um，喷液速度⼀般为20g/min
2、喷枪的雾化能力
•喷枪的雾化能⼒主要取决于喷枪的耗⽓量，选择相同雾化压⼒下耗⽓量，较⼤的喷枪可以提⾼喷液效率。

正式包⾐操作之前，喷枪的喷液测试很重要，喷枪的喷液状态应均匀连续，不应有明显脉冲现象，如有脉冲现象，应检查喷枪和管路⽓密性。

3、过滤袋类型
•尼龙类（⽤于包⾐⼯艺）
•聚酯类（⽤于制粒⼯艺）
不同类型的滤袋都有其孔径的⼤⼩选择，应根据实际需要选择合适的类型和合适的孔径。

二、关键工艺参数
1、微丸流化状态
进风气流影响微丸流化状态的因素:
• ⽓流分布板类型
• 进风风量
• Wurster柱⾼度
Ø对于包⾐材料具有较强粘性或温度敏感性，微丸应保持较强的流化状态。

案例：流化状态对奥美拉唑镁肠溶微丸包衣均匀性的影响
二、关键工艺参数
•Wurster柱⾼度对微丸流化状态的影响
2、包⾐⼯艺参数
2、包⾐⼯艺参数（利⽤莫⾥尔焓湿图建⽴⼯艺参数之间的关系）
2、包⾐⼯艺参数：进风湿度的影响
n环境湿度对包衣工艺的影响:
•环境高湿度(夏季)的影响:
• 干燥能力降低，喷液速率减慢，特别是水性包衣
• 水溶性药物在功能性包衣过程中可能迁移而使释放变快• 水分散体型的包衣膜中残留水分可能导致衣膜老化现象n环境低湿度(冬季)的影响:
• 包衣过程的静电问题
• 衣膜致密性可能变差
2、包⾐⼯艺参数：进风湿度控制（除湿+加湿）
n雾化液滴大小的考虑因素:
•液滴的铺展成膜性
•微丸粒径大小
n影响雾化液滴大小的因素:
•雾化压力/气量
•喷液速率
•⼯艺放⼤：⽓流分布板类型和⼩试⼯艺⼀致
•⼯艺放⼤：批量的放⼤规律
•批量确定:根据Wurster系统有效⼯作容积和微丸堆密度确定
• 最⼤批量=有效⼯作容积✖微丸成品堆密度
• 最⼩批量=有效⼯作容积✖微丸成品堆密度✖20~25%
• 包⾐区域(Wurster柱内)必须有⾜够的物料，否则容易造成喷雾⼲燥损失。

批量越⼤，包⾐喷雾⼲燥损失越低。

• 最⼩投料量(有效容积20~25%)的采⽤主要适合于上药⼯艺，功能性包⾐的投料量建议⼤于50%⼯作容积。

•⼯艺放⼤：进风风量和喷液速率的放⼤规律
n⼯艺放⼤：雾化压⼒的放⼤规律
n⼯艺放⼤：雾化液滴⼤⼩的检测
n⼯艺放⼤：放⼤规律
1、尽量保持⼀致的设备参数和⼯艺参数：
•⽓流分布板类型
•进风温度、进风湿度
•物料温度
•雾化包⾐液滴⼤⼩：通过调节雾化压⼒实现
2、需要放⼤的⼯艺参数
•批量：放⼤倍数根据底喷装置的有效⼯作容积确定
•进风风量：放⼤倍数等同于⽓流分布板⾯积的倍数
•喷液速率：放⼤倍数等同于⼲燥能⼒（进风风量）放⼤倍数•雾化压⼒：保持雾化液滴⼤⼩相似
•⽔溶性药物缓释微丸，采⽤⼄基纤维素⽔分散体Surelease包⾐
•⽔溶性药物缓释微丸，采⽤⼄基纤维素⽔分散体Surelease包⾐
•⽔溶性药物缓释微丸，采⽤⼄基纤维素⽔分散体Surelease包⾐
药物释放曲线
如何形成稳定的微丸包衣工艺
n载药微丸性质稳定，具有恒定的⽐表⾯积，包⾐液性质稳定。

n深刻理解关键设备参数、⼯艺参数对产品质量的影响。

•微丸在包⾐区域具有⾜够的密集程度；
•微丸在下降床区域具有良好流化状态，没有任何死⾓；
•进风⽓流的⼲燥能⼒恒定，不受环境湿度的影响；
•喷枪雾化状态良好，雾化液滴⼤⼩基本恒定。

n采⽤DOE试验优化⼯艺，获得合理、稳定的控制策略。

n掌握底喷包⾐⼯艺放⼤的规律，以获得良好的⼯艺放⼤结果。

谢谢Thank you。