Ⅰ型糖尿病与β细胞损伤机制

Ⅰ型糖尿病与β细胞损伤机制

班级：02级临床5班 姓名：张英斌 指导教师：冀朝辉

【摘要】导致I 型糖尿病(IDDM )发生的自身免疫反应由T 细胞介导；T 细胞分泌的细胞因子和巨噬细胞分泌的前炎症因子对胰岛β细胞(βcells )有损伤作用；研究还显示，自由基(free radicals )在β细胞的损伤中也起到一定的作用。

【关键词】I 型糖尿病；β细胞损伤；Fas-FasL 系统；细胞因子；氮自由基；氧自由基

【Abstract 】IDDM is a disease that results from autoimmune destruction of the insulin-producing β cell. This autoimmune reaction is mediated by T cells. The cytokines produced by T cells and proinflammatory cytokines produced by macrophages can destruct β cells. At the same time, free radicals also have some effects in β cells destruction.

【key words 】IDDM; β-cell damage; Fas-Fas L; cytokines; nitrogen free radicals; oxygen free radicals.

一、I 型糖尿病概述：

I 型糖尿病（Insulin Dependent Diabetes Mellitus, IDDM ）是由于发生自身免疫反应导致胰岛β细胞破坏而引起的疾病。在这之中，遗传因素和环境因素共同发挥着作用[1]。它们的作用又是双向的，既有致病作用，又有保护作用。它们的这些作用构成调节网络，影响着疾病的发展和转归。当这种免疫调控机制发生紊乱的时候，I 型糖尿病就会发生（图1）。

图1：细胞因子在Ⅰ型糖尿病中的作用

二、T 细胞在I 型糖尿病中的作用：

引起I 型糖尿病的自身免疫反应是由T 细胞介导的。Th1亚型及其分泌的细胞因子有致病作用；而相反，Th2亚型及其分泌的细胞因子有保护作用。正常情况下，两种亚型的作用相互拮抗、相互平衡，此时不会发生糖尿病。但当Th1的作用超过Th2的时候，就会发生一系列的炎症/免疫反应，导致β细胞破坏以及I 型糖尿病的发生。

对于T 细胞的致病作用是直接还是间接方式，目前有两种假说[2]。第一种是“识别相关性”。即活化

的细胞毒T 细胞（CD8+）直接识别β细胞上的自身抗原，这种抗原是由MHC I 类分子递呈的。然后，细

胞毒T 细胞可通过Fas-FasL 方式直接杀伤附近的β细胞。第二种是“活化相关性”。即CD4+T

细胞识别胰

岛中其它的抗原递呈细胞（APC）如巨噬细胞、树突状细胞所递呈的自身抗原（比如一些β细胞分泌的片段或死亡的β细胞碎片，以及β细胞隐藏的胰腺自身抗原）并被激活。这种活化的T细胞可进一步激活巨噬细胞的吞噬功能或产生可溶性的中介因子诱导细胞死亡。（下文将分述这几种效应机制。）

三、Fas-FasL与β细胞凋亡：

Fas系统是细胞凋亡的一个中心性信号途径。受体Fas与其配体FasL结合后，Fas又通过其自身带有的死亡结构域（DD, death domain）与衔接蛋白结合，之后衔接蛋白通过其DED（死亡效应区，death-effector domain）与procaspase-8结合，形成死亡诱导信号复合物（DISC, death-inducing signaling complex）。然后，caspase-8被激活。活化的caspase-8从DISC释放到胞浆，并异源活化下游的caspase-3，最终由caspase-3发挥效应机制，使β细胞DNA断裂、细胞骨架崩解，最终导致细胞凋亡。

NOD模型中表达Fas的胰岛细胞被表达FasL的效应T细胞所破坏，而不表达Fas的NOD鼠不发生I型糖尿病，直接证明了Fas介导的β细胞凋亡在NOD鼠I型糖尿病发病机制中的作用。试验证明，浸润的T细胞分泌的INF-γ可诱导β细胞表达Fas，从而可促使β细胞凋亡，最终达到抑制胰岛素分泌的作用[3]。

四、细胞因子与β细胞损伤：

如前所述，细胞因子在I型糖尿病的发病中，具有两种相反的作用，据此，可将细胞因子分为几类。（1）I型细胞因子：主要由Th1细胞分泌，包括INF-γ、IL-2、TNF-β等。（2）Ⅱ型细胞因子：主要由Th2细胞分泌，包括IL-4、IL-10等。(3)前炎症因子：主要由巨噬细胞分泌，包括IL-1α、IL-1β、TNF-α等。

Ⅱ型细胞因子对β细胞主要有保护作用，可以拮抗I型细胞因子的毒性作用。而I型细胞因子、前炎症因子则可以通过各种机制对β细胞造成损伤并抑制胰岛素的分泌。例如：IL-1β可以诱导诱生型NO合酶（iNOS）表达并加强iNOS的活性，导致NO水平的升高，抑制β细胞的功能[3]；同时还可以刺激胰岛细胞表面的Fas的表达，从而促进β细胞凋亡[4]。INF-γ可以与TNF协同作用，联合应用能增加β细胞DNA 的断裂及TNF诱导的细胞凋亡；同时，INF-γ可以上调β细胞的MHC-I类分子表达，从而促进细胞毒T 细胞对β细胞的杀伤[3]。

五、自由基与β细胞损伤：

活化的巨噬细胞可以产生氧自由基（O2-,OH·,H2O2）和氮自由基（NO-）以及ONOO-。这些自由基可以破坏β细胞的质膜；同时，H2O2和NO-还可以在细胞之间扩散，从而造成更大的损伤。

上文提到的前炎症因子IL-1和TNF-α,以及活化T细胞产生的I型细胞因子TNF-α、TNF-β、INF-γ可以活化“水解磷脂酶”（如PLA2）,这些酶可以作用于花生四烯酸，从而产生大量的氧自由基（O2-，OH·，H2O2）。还有上文中提到的TNF、IL-1、INF-γ可以活化氮氧合酶，促进NO-的产生。氧自由基、氮自由基可以单独发生作用，也可以合成为ONOO-(一种超强氧化剂)而发挥作用。这些自由基可以使线粒体和细胞内的酶类失活，导致氧化磷酸化和糖酵解反应无法发生，使ATP水平下降以及胰岛素分泌受到抑制。长期高水平的产生自由基可以破坏β细胞的重要结构成分（如膜磷脂、酶类、DNA），最终导致β细胞的凋亡。

六、小结：

本文综述了Ⅰ型糖尿病的发生以及β细胞损伤的可能机制，其中有一些已经可以通过科学的试验所验证；但有些仍然不能被确定，例如自由基在β细胞损伤中所起的作用仍然受到置疑。虽然本文中着重介绍的是“损伤”机制，但机体中存在的天然的“保护”机制也不应该被忽视。正常的机体中，两种机制是同时存在的，只是因为它们势均力敌，甚至保护机制更占上风，从而保证了机体的正常运行。一旦损伤机制不能得到应有的拮抗和控制，机体就会发生紊乱，出现病变。

所以，在预防和治疗I型糖尿病过程中，应该充分利用这种保护机制，使它的作用得到更大的发挥。例如，可以利用Th2细胞分泌的具有保护性的细胞因子（IL-4、IL-10）来抑制Th1的分化和功能，从而达