特殊人群的临床药物代谢动力学

特殊人群的临床药物代谢动力学

妊娠期、哺乳期妇女、新生儿、婴幼儿、儿童、老年人

孕妇及哺乳期妇女的药物动力学变化

掌握妊娠期药代动力学特点;药物在胎盘的转运与转运部位、胎盘转运药物的方式、药物通过胎盘的影响因素;

了解妊娠期合理用药的意义。

熟悉妊娠期合理用药、妊娠期常用药物;分娩期临床用药;哺乳期临床合理用药

受精1~2周“全”或“无”的影响,即自然流产或无影响。

受精后3~8周就是大多数器官分化,发育,形成的阶段,最易受药物影响,发生严重畸形。

受精8周(孕10周) 以后仍有一些结构与器官未完全形成,

至14周(孕16周) 会造成某些畸形(腭与生殖器)。

孕16周以后主要表现为功能异常或出生后生存适应不良。

妊娠期药物的吸收

➢胃酸分泌减少,胃排空时间延长、肠蠕动减弱,口服药物的吸收延缓,峰值后推、偏低。

➢弱酸性药物口服吸收延缓、减少;弱碱性药物吸收增多

➢早孕时呕吐频繁,临产时胃排空时间延长,口服吸收受影响,此两期孕妇不宜口服给药

➢血容量增加,皮肤、粘膜给药吸收增加

妊娠期药物的分布

血容量增加,血药浓度降低。妊娠期孕妇血容量约增加35％~50％

妊娠期白蛋白减少,内分泌激素分泌增加,蛋白结合部位被占据,游离型药物比例增加, 使孕妇药效增高。

妊娠期药物的代谢

妊娠期肝微粒体酶活性有较大的变化、

高雌激素水平使胆汁郁积,药物从肝清除速度减慢

妊娠期血药浓度降低的药物:

硫酸镁、地高辛、碳酸锂、抗菌药青霉素类、氨基苷类及呋喃妥因。

妊娠期蛋白结合率降低的药物:

地西泮、苯妥英钠、苯巴比妥、哌替啶、地塞米松、普萘洛尔、水杨酸类及磺胺异噁唑。(体外试验)

药物经胎盘的转运与代谢

药物→母体血液—胎盘屏障—胎儿血液

胎盘屏障(placental barrier):绒毛的基底膜与绒毛周围的免疫防御物质构成了一道防御

体系。早期胎盘膜由合体滋养层、细胞滋养层与基膜、薄层绒毛结缔组织及毛细血管内皮与基膜组成。发育后期,由于细胞滋养层在许多部位消失以及合作滋养层在一些部位仅为一簿层胞质,故胎盘膜变薄,胎血与母血间仅隔以绒毛毛细血管内皮与薄层合体滋养层及两者的基膜,更有利于胎血与母血间的物质交换。

药物在胎盘的转运部位

药物在胎盘的转运部位就是血管合体膜(vasculo-syncytical membrane,VSM)妊娠晚期VSM厚度仅为妊娠早期的10％左右, 药物通过VSM到达胎儿大大增加

1、药物的转运方式

简单扩散:分子量<1000

易化扩散:葡萄糖与铁

主动转运:氨基酸、水溶性维生素、微量元素。

特殊转运:经胎盘转化后再转运。核黄素。

胞饮:免疫球蛋白。

直接进入胎儿血循环:胎盘物理性破损。

2、影响药物转运的因素

胎盘:有效面积、血流量、厚度。

母体的血药浓度:剂量、给药次数、给药途径、肝肾功能

药物:药物与血浆蛋白的结合能力、药物的分子量、药物的脂溶性与解离度。

药物在母体内与血浆蛋白的结合力低易通过:甲氧西林40％;双氯西林96％。妊娠期血浆蛋白浓度及结合部位减少,导致药物游离浓度升高。地西泮等。

药物的脂溶性高易通过:安替比林

离子化程度低易通过:胎儿血PH值比母体低0、1,弱碱性药物易进入胎儿体内。

3、胎盘的药物代谢

微粒体混合功能氧化酶:还原、水解

代谢内源性物质的酶:肾上腺素、组胺、雌激素等。

氢化可的松、皮质醇及泼尼松通过胎盘转化失活为11-酮衍生物,而地塞米松通过胎盘时不经代谢直接进入胎儿体内,因此治疗孕妇疾病,可用泼尼松;治疗胎儿疾病时则宜用地塞米松。

胎儿药动学特点

药物→母体血→胎盘转运→胎儿→胎盘转运→母体血

肾与胆囊的排泄功能差,羊水肠道循环

1/3~2/3经静脉导管直接进入心脏与脑

血脑屏障不全肝脏代谢能力有限

药物在胎儿体内的吸收

➢胎盘转运药物的主要吸收方式,

脐Ｖ→肝→胎儿全身→羊水,存在首过效应。

➢羊膜转运药物于羊水中吸收。羊水中蛋白含量仅为母体的1/10～1/20,游离型药物比例增大,经皮肤吸收或胎儿吞饮吸收(妊娠第12周后),后者形成药物的羊

水肠道循环。

大部分药物经胎盘进入胎儿体内,也有少量经羊膜进入羊水,羊水中的药物可被胎儿吞饮,胃肠道吸收,药物经胎儿肾脏排泄到羊水中后可再被胎儿吞饮吸收,称羊水肠道循环

胎儿药物分布

➢血循环量对胎儿体内药物分布影响大

肝、脑等器官血流量大,药物浓度较高。有60%～80%脐静脉血经肝脏,故其药物浓度高、

胎儿血脑屏障发育不全,药物易进入中枢。

静脉导管直接连接脐静脉与右心房,药物到达心脏与中枢神经系统的浓度提高,故对母体直接快速静脉注射药物时值得注意。

胎儿血浆蛋白含量低于母体,游离型药物比例较高,易于进入组织。

胎儿的药物代谢

肝脏胎盘肾上腺承担药物的代谢。

➢肝脏代谢

妊娠3月起,胎肝开始具有代谢药物的能力并逐渐成熟。

肝外代谢胎盘与肾上腺

胎儿的药物排泄

妊娠11～14周开始胎儿肾有排泄作用,慢。存在羊水肠道循环。

通过胎盘屏障向母体转运就是最终排泄途径。代谢后极性与水溶性均增大的药物,在胎儿体内易蓄积。

胎龄14～25周的胎儿,每克肝组织含有与成人类似含量的细胞色素P450。

缺乏葡萄糖醛酸转移酶。氯霉素。

芳香族化合物羟化代谢,形成的环氧化物影响器官发育,与致畸有关。胎龄6～7周,胎儿肝脏就有羟化芳香族化合物的能力。

代谢产物水溶性增高,难以通过胎盘返回母体,在胎儿体内蓄积。地西泮(N-去甲地西泮),反应停。

药物致畸作用

1、用药时期的胎龄与致畸的关系

高度敏感期

胎龄畸形

第1-2周:孕卵着床前后、“全”或“无”

第3周: 心脏异位、独眼、缺肢畸形、并腿畸形

第4周: 无脑儿、缺肢畸形

第5周: 半脊椎、白内障、腿小、颜面裂、膀胱外翻

第6周: 腿小、唇裂、晶体状白内障、先天性心脏病、

主动脉异常

第7周: 先天性心脏病、室间隔缺损、肺动脉狭窄、腭

裂、小下颌

第8周: 先天性心脏病、隐睾症、短指