盐酸消旋山莨菪碱注射液稳定性的研究
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表 2 加速试验 pH 考察结果
初始
2. 51 2. 83 3. 04 3. 53 4. 01 4. 52 5. 02 5. 53 6. 01
-
灭菌后
2. 44 2. 89 3. 04 3. 54 3. 92 4. 18 4. 24 4. 43 4. 44 4. 87∗
1 个月
2. 47 3. 02 3. 01 3. 54 3. 90 4. 06 4. 12 4. 12 4. 18 4. 54
的含量 …………… 李昂 朱芹(1262) HPLC 法测定复方盐酸达克罗宁乳膏的含
量 … 王洪明 李漫漫 吕雪秀(1263) HPLC-ECD 法检测血浆中儿茶酚胺含量 …
……… 王峰 王学涛 潘赢等(1425) HPLC 法测定七香胃舒胶囊中黄芩苷的含
量 ……………………… 陈艳梅(1427) HPLC 法测定小儿清解颗粒中梓醇的含量
……………… 苏雪清 黄燕萍(1428) 注射用盐酸头孢替安的细菌内毒素检查法
可行性试验 …… 徐玲笑 徐冬(1430) HPLC 法测定坤益颗粒中丹酚酸 B 的含量
………………… 虞海红 徐强(1432) 妇安消疹洗液中落新妇苷的含量测定 …
………… 胡丽 彭芬芬 余刚(1434) 云南白药酊甲醇量测定的不确定度评估
山莨菪碱是从茄科植物唐古特山莨菪根中分离提取得 到的一种托品烷类生物碱, 其人工合成品即消旋山莨菪碱, 别名 654-2,属抗胆碱药,主要用于解除平滑肌痉挛、胃肠绞 痛、胆道痉挛以及急性微循环障碍及有机磷中毒等。
盐酸消旋山莨菪碱注射液的生产工艺较为简单,一般是 将消旋山莨菪碱加注射用水溶解后,不断搅拌下加入低浓度 的盐酸调节 pH,,然后加入处方量的氯化钠,溶解后加注射 用水稀释至全量,混匀,灭菌。
临床静脉滴注过程对注射用甲钴胺浓度的
影响 …………………………………… 夏军龙 王毅刚 王景景等(1746)
HPLC 法测定活络镇痛膏贴中川续断皂苷 Ⅵ的含量 ……………………………… …… 付敏 杨全伟 韩建伟(1748)
单唾液酸四己糖神经节苷脂钠注射液不同 输液中稳定性考察 …………………… ……………… 李金花 刘恒(1749)
2 个月
2. 37 2. 88 2. 98 3. 44 3. 77 3. 94 3. 94 3. 94 3. 94 4. 30
3 个月
2. 41 2. 95 3. 09 3. 59 3. 80 3. 89 3. 91 3. 97 4. 06 4. 27
△(3个月 - 灭菌后)
- 0. 03 0. 06 0. 05 0. 05
www. zgys. org 科技交流
注射液 pH 对盐酸消旋山莨菪碱注射液稳定性的影响
陈德俊 梁翠荣 张雷 (山东省食品药品检验所 济南 250101)
摘 要 目的: 考查 pH 对盐酸消旋山莨菪碱注射液稳定性的影响。 方法: 采用 HPLC 法测定样品中的已知杂质托品酸,利 用杂质托品酸的量来反映不同 pH 对盐酸消旋山莨菪碱注射液稳定性的影响。 结果: 盐酸消旋山莨菪碱在 pH 2. 5 ~ 4. 0范围 内相对稳定。 结论: pH 对盐酸消旋山莨菪碱注射液的稳定性有较大影响,建议修改盐酸消旋山莨菪碱注射液的 pH。 关键词 pH;盐酸消旋山莨菪碱注射液;稳定性 中图分类号:R942 文献标识码:B 文章编号:1008-049X(2013)12-1942-02
高效液相色谱法测定妇乐颗粒中马钱苷的 含量 …………… 杨慈海 宋军(1939)
注射用甲磺酸加贝酯细菌内毒素检查法验 证 ……… 陈晓玲 厉青 杨玲(1940)
注射液 pH 对盐酸消旋山莨菪碱注射液稳 定性的影响 …………………………… …… 陈德俊 梁翠荣 张雷(1942)
■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■
卡介菌多糖核酸冻干粉针剂的制备 ……
……………… 刘应华 党昶永(1254) 大叶紫珠及其两种紫珠属中药混淆品的生
药学鉴别 …… 王红刚 何颖仪(1256) 奥美拉唑肠溶胶囊装量与单剂含量相关性
研究 … 武洋 杨永刚 张迪等(1258) 不同致敏途径对巴曲酶注射液过敏试验的
影响 … 樊华 林鹏 周晓琳等(1260) HPLC 法测定复方糖尿 1 号胶囊中芒果苷
HPLC 测定心通丸中葛根素的含量 ……… ……… 谷红光 赵跃刚 李洋(1752)
医院控制药品收入比例的问题探讨 …… …………………………… 曾毅(1753)
HPLC 法测定心得宁口服液中丹酚酸 B 的 含量 …………………………………… … 刘弘 张玲昂 王俊杰等(1936)
注射用帕瑞昔布细菌内毒素检查方法的建 立 ……… 厉青 杨玲 秦明明(1937)
表 1 灭菌前后托品酸变化情况
初ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ pH
2. 51 2. 83 3. 04 3. 53 4. 01 4. 52 5. 02 5. 53 6. 01
灭菌后 pH
2. 44 2. 89 3. 04 3. 54 3. 92 4. 18 4. 24 4. 43 4. 44
灭菌后 pH 灭菌前托 灭菌后托 灭菌后增 降低值 品酸(% ) 品酸(% ) 加值(% )
- 0. 12 - 0. 29 - 0. 33 - 0. 46 - 0. 38 - 0. 60
表 3 加速试验托品酸考察结果(% )
初始 pH
灭菌后 pH
灭菌后 托品酸
1 个月 托品酸
2 个月 托品酸
3 个月 托品酸
△有关物质
(3个月 - 灭菌后)
2. 51 2. 44 0. 90 1. 11 1. 31 1. 47
1. 托品酸 2. 消旋山莨菪碱 3. 阿托酸 6β-羟基-3α-托品酯
图 1 盐酸消旋山莨菪碱注射液有关物质典型图谱 鉴于上述情况,本文采用《 中国药典》 2010 年版二部中盐酸 消旋山莨菪碱注射液有关物质的测定方法[3] ,对托品酸的含 量进行考察。 2. 1 色谱条件
色谱柱: Kromasil C18 ( 250 mm × 4. 6 mm,5 μm) ; 流 动 相:0. 01 mol·L - 1 磷酸二氢钾( 含0. 15% 三乙胺溶液,用磷 酸调 pH 至6. 5) -甲醇(70 ∶ 30) ;柱温:35℃ ;流速:1. 0 ml · min - 1 ;检测波长:220 nm;进样量:20 μl。 2. 2 模拟样品的配制及稳定性的考察
由于评价性抽验抽取样品的 pH 在4. 2 ~ 4. 9之间,且样品 流通时间不同,故按企业提供的工艺分别配制 pH 2. 5、2. 8、 3. 0、3. 5、4. 0、4. 5、5. 0、5. 5和6. 0的模拟注射液样品,密封灭菌 后,进行有关物质和 pH 的测定。 灭菌前后 pH 和托品酸变化 情况见表 1。
HPLC 法快速检验几种含黄芩、丹参中成药 ………………………… 康四和(1595)
显色基质法检测乳酸左氧氟沙星氯化钠注 射液细菌内毒素含量 ………………… …… 彭燕 张玲莉 王宗春(1597)
药品经营与管理专业人才培养的改革与实 践 …… 陈绍成 严莎 陈晓麟(1738)
反相高效液相色谱法鉴别不同来源降纤酶 …… 矫筱蔓 王全一 战祥友(1740)
喷昔洛韦乳膏含量测定方法改进 ……… ……… 王军 李占芳 许伟等(1742)
鲎试剂法检测盐酸多沙普仑注射液中细菌 内毒素的可行性 ……………………… ……… 彭燕 张玲莉 刘红(1743)
维生素 B2 片含量测定方法中供试品溶液 两种制备方法的比较 ………………… …………… 李兰水 周凤盈(1745)
1974 年出版的《 北京市药品标准汇编》 为最早可见的注 射液质量标准,受限于当时的历史和技术条件,未对有关物质 进行控制,未考虑 pH 与有关物质的关系。 最早的质量标准 中规定本品的 pH 范围为4. 0 ~ 6. 0,一直沿用至今。 《中国药 典》1995 年版开始收载该品种,以后历版中国药典均有收载, USP、BP 和 JP 均未收载该品种。 在 2012 年国家评价性抽验 过程中,盐酸消旋山莨菪碱注射液有关物质的不合格率较高。 对该品种进行研究发现,样品在长期放置后会出现主峰前未 知杂质升高和 pH 降低的现象。 查阅文献发现,与其结构类 似的硫酸阿托品注射液和异丙托溴铵注射液 pH 范围与该品 种有一定差距,且 pH 与注射液的稳定性之间有一定的相关 性[1,2] ,因此本文考察本品 pH 与稳定性的关系,报道如下。 1 仪器与试药
0. 68 0. 62 0. 67 0. 72 0. 88 1. 14 1. 26 1. 37 1. 48
( 下转第 1951 页)
通讯作者:陈德俊 Tel:13325137295 E-mail:chendejunweiwei@ sina. com
1 942 万方数据
中国药师 2013 年第 16 卷第 12 期 China Pharmacist 2013, Vol. 16 No. 12
Agilent1200 高效液相 色 谱 仪; BINDER KBF-P240 恒 温 恒湿 箱; Agilent1200-6320 IontrapXCT 液 相 色 谱 / 质 谱 联 用 仪。 消旋山莨菪碱原料药( 绍兴民生医药股份有限公司,批 号:11026-120504) ;盐酸消旋山莨菪碱注射液( 某制药有限 公司,批号:12032221) ,磷酸二氢钾、三乙胺、甲醇为分析醇, 水为蒸馏水。 2 方法与结果
0. 57
2. 83 3. 04
2. 89 3. 04
0. 83 0. 89
0. 93 0. 99
1. 09 1. 17
1. 26 1. 25
0. 43 0. 36
3. 53 3. 54 0. 94 1. 09 1. 22 1. 47
0. 53
4. 01 3. 92 1. 10 1. 42 1. 49 1. 75
0. 07 - 0. 06
0 - 0. 01
0. 09 0. 34 0. 78 1. 10 1. 57
0. 22 0. 21 0. 22 0. 22 0. 22 0. 19 0. 19 0. 19 0. 20
0. 90 0. 83 0. 89 0. 94 1. 10 1. 33 1. 45 1. 56 1. 68
0. 65
4. 52 5. 02
4. 18 4. 24
( 上接第 1942 页) 结果显示,灭菌后初始 pH 高的模拟样品托品酸增加较 大,且 pH 降低较为明显,这一现象表明 pH 对样品的有关物 质有较大的影响作用,同时表明该品种对温度反应敏感。
由于灭菌后,各溶液的 pH 均降到4. 5以下,为全面考察 pH 的影响,取所抽样品中 pH 最高的某制药有限公司批号 为 12032221 的样品( 样品 pH 4. 87) 与灭菌后的模拟样品, 置恒温恒湿箱中( 温度 40℃ 、相对湿度 75% ) ,进行加速试 验。 取恒温恒湿 1 个月、2 个月及 3 个月的样品进行托品酸 和 pH 的测定,结果见表 2、表 3。
………………………… 陈建琴(1435)
近红外一致性检验模型快速鉴别拉米夫定 片 … 武洋 杨永刚 王跃卿等(1437)
HPLC 法测定小儿肺热咳喘口服液 中绿原 酸的含量 ……………………………… … 李翔 刘皈阳 马建丽等(1592)
药品零差率政策的实施对新农合住院费用 及其基金的影响 … 刘宁 张谦(1594)
检验过程中发现,本品的有关物质基本上只有 2 个杂质 峰,见图 1,主峰之后的杂质峰为药典中规定的已知杂质阿 托酸 6β-羟基-3α-托品酯,该杂质为合成过程中的副产物,不 会降解增加。 主峰之前的杂质,采用 HPLC-MS 方法,将该杂 质分离后采 用 1H-NMR、13 C-NMR、HMQC 和 HMBC 确 定 其 结构,为消旋山莨菪碱的水解产物托品酸。
初始
2. 51 2. 83 3. 04 3. 53 4. 01 4. 52 5. 02 5. 53 6. 01
-
灭菌后
2. 44 2. 89 3. 04 3. 54 3. 92 4. 18 4. 24 4. 43 4. 44 4. 87∗
1 个月
2. 47 3. 02 3. 01 3. 54 3. 90 4. 06 4. 12 4. 12 4. 18 4. 54
的含量 …………… 李昂 朱芹(1262) HPLC 法测定复方盐酸达克罗宁乳膏的含
量 … 王洪明 李漫漫 吕雪秀(1263) HPLC-ECD 法检测血浆中儿茶酚胺含量 …
……… 王峰 王学涛 潘赢等(1425) HPLC 法测定七香胃舒胶囊中黄芩苷的含
量 ……………………… 陈艳梅(1427) HPLC 法测定小儿清解颗粒中梓醇的含量
……………… 苏雪清 黄燕萍(1428) 注射用盐酸头孢替安的细菌内毒素检查法
可行性试验 …… 徐玲笑 徐冬(1430) HPLC 法测定坤益颗粒中丹酚酸 B 的含量
………………… 虞海红 徐强(1432) 妇安消疹洗液中落新妇苷的含量测定 …
………… 胡丽 彭芬芬 余刚(1434) 云南白药酊甲醇量测定的不确定度评估
山莨菪碱是从茄科植物唐古特山莨菪根中分离提取得 到的一种托品烷类生物碱, 其人工合成品即消旋山莨菪碱, 别名 654-2,属抗胆碱药,主要用于解除平滑肌痉挛、胃肠绞 痛、胆道痉挛以及急性微循环障碍及有机磷中毒等。
盐酸消旋山莨菪碱注射液的生产工艺较为简单,一般是 将消旋山莨菪碱加注射用水溶解后,不断搅拌下加入低浓度 的盐酸调节 pH,,然后加入处方量的氯化钠,溶解后加注射 用水稀释至全量,混匀,灭菌。
临床静脉滴注过程对注射用甲钴胺浓度的
影响 …………………………………… 夏军龙 王毅刚 王景景等(1746)
HPLC 法测定活络镇痛膏贴中川续断皂苷 Ⅵ的含量 ……………………………… …… 付敏 杨全伟 韩建伟(1748)
单唾液酸四己糖神经节苷脂钠注射液不同 输液中稳定性考察 …………………… ……………… 李金花 刘恒(1749)
2 个月
2. 37 2. 88 2. 98 3. 44 3. 77 3. 94 3. 94 3. 94 3. 94 4. 30
3 个月
2. 41 2. 95 3. 09 3. 59 3. 80 3. 89 3. 91 3. 97 4. 06 4. 27
△(3个月 - 灭菌后)
- 0. 03 0. 06 0. 05 0. 05
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注射液 pH 对盐酸消旋山莨菪碱注射液稳定性的影响
陈德俊 梁翠荣 张雷 (山东省食品药品检验所 济南 250101)
摘 要 目的: 考查 pH 对盐酸消旋山莨菪碱注射液稳定性的影响。 方法: 采用 HPLC 法测定样品中的已知杂质托品酸,利 用杂质托品酸的量来反映不同 pH 对盐酸消旋山莨菪碱注射液稳定性的影响。 结果: 盐酸消旋山莨菪碱在 pH 2. 5 ~ 4. 0范围 内相对稳定。 结论: pH 对盐酸消旋山莨菪碱注射液的稳定性有较大影响,建议修改盐酸消旋山莨菪碱注射液的 pH。 关键词 pH;盐酸消旋山莨菪碱注射液;稳定性 中图分类号:R942 文献标识码:B 文章编号:1008-049X(2013)12-1942-02
高效液相色谱法测定妇乐颗粒中马钱苷的 含量 …………… 杨慈海 宋军(1939)
注射用甲磺酸加贝酯细菌内毒素检查法验 证 ……… 陈晓玲 厉青 杨玲(1940)
注射液 pH 对盐酸消旋山莨菪碱注射液稳 定性的影响 …………………………… …… 陈德俊 梁翠荣 张雷(1942)
■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■
卡介菌多糖核酸冻干粉针剂的制备 ……
……………… 刘应华 党昶永(1254) 大叶紫珠及其两种紫珠属中药混淆品的生
药学鉴别 …… 王红刚 何颖仪(1256) 奥美拉唑肠溶胶囊装量与单剂含量相关性
研究 … 武洋 杨永刚 张迪等(1258) 不同致敏途径对巴曲酶注射液过敏试验的
影响 … 樊华 林鹏 周晓琳等(1260) HPLC 法测定复方糖尿 1 号胶囊中芒果苷
HPLC 测定心通丸中葛根素的含量 ……… ……… 谷红光 赵跃刚 李洋(1752)
医院控制药品收入比例的问题探讨 …… …………………………… 曾毅(1753)
HPLC 法测定心得宁口服液中丹酚酸 B 的 含量 …………………………………… … 刘弘 张玲昂 王俊杰等(1936)
注射用帕瑞昔布细菌内毒素检查方法的建 立 ……… 厉青 杨玲 秦明明(1937)
表 1 灭菌前后托品酸变化情况
初ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ pH
2. 51 2. 83 3. 04 3. 53 4. 01 4. 52 5. 02 5. 53 6. 01
灭菌后 pH
2. 44 2. 89 3. 04 3. 54 3. 92 4. 18 4. 24 4. 43 4. 44
灭菌后 pH 灭菌前托 灭菌后托 灭菌后增 降低值 品酸(% ) 品酸(% ) 加值(% )
- 0. 12 - 0. 29 - 0. 33 - 0. 46 - 0. 38 - 0. 60
表 3 加速试验托品酸考察结果(% )
初始 pH
灭菌后 pH
灭菌后 托品酸
1 个月 托品酸
2 个月 托品酸
3 个月 托品酸
△有关物质
(3个月 - 灭菌后)
2. 51 2. 44 0. 90 1. 11 1. 31 1. 47
1. 托品酸 2. 消旋山莨菪碱 3. 阿托酸 6β-羟基-3α-托品酯
图 1 盐酸消旋山莨菪碱注射液有关物质典型图谱 鉴于上述情况,本文采用《 中国药典》 2010 年版二部中盐酸 消旋山莨菪碱注射液有关物质的测定方法[3] ,对托品酸的含 量进行考察。 2. 1 色谱条件
色谱柱: Kromasil C18 ( 250 mm × 4. 6 mm,5 μm) ; 流 动 相:0. 01 mol·L - 1 磷酸二氢钾( 含0. 15% 三乙胺溶液,用磷 酸调 pH 至6. 5) -甲醇(70 ∶ 30) ;柱温:35℃ ;流速:1. 0 ml · min - 1 ;检测波长:220 nm;进样量:20 μl。 2. 2 模拟样品的配制及稳定性的考察
由于评价性抽验抽取样品的 pH 在4. 2 ~ 4. 9之间,且样品 流通时间不同,故按企业提供的工艺分别配制 pH 2. 5、2. 8、 3. 0、3. 5、4. 0、4. 5、5. 0、5. 5和6. 0的模拟注射液样品,密封灭菌 后,进行有关物质和 pH 的测定。 灭菌前后 pH 和托品酸变化 情况见表 1。
HPLC 法快速检验几种含黄芩、丹参中成药 ………………………… 康四和(1595)
显色基质法检测乳酸左氧氟沙星氯化钠注 射液细菌内毒素含量 ………………… …… 彭燕 张玲莉 王宗春(1597)
药品经营与管理专业人才培养的改革与实 践 …… 陈绍成 严莎 陈晓麟(1738)
反相高效液相色谱法鉴别不同来源降纤酶 …… 矫筱蔓 王全一 战祥友(1740)
喷昔洛韦乳膏含量测定方法改进 ……… ……… 王军 李占芳 许伟等(1742)
鲎试剂法检测盐酸多沙普仑注射液中细菌 内毒素的可行性 ……………………… ……… 彭燕 张玲莉 刘红(1743)
维生素 B2 片含量测定方法中供试品溶液 两种制备方法的比较 ………………… …………… 李兰水 周凤盈(1745)
1974 年出版的《 北京市药品标准汇编》 为最早可见的注 射液质量标准,受限于当时的历史和技术条件,未对有关物质 进行控制,未考虑 pH 与有关物质的关系。 最早的质量标准 中规定本品的 pH 范围为4. 0 ~ 6. 0,一直沿用至今。 《中国药 典》1995 年版开始收载该品种,以后历版中国药典均有收载, USP、BP 和 JP 均未收载该品种。 在 2012 年国家评价性抽验 过程中,盐酸消旋山莨菪碱注射液有关物质的不合格率较高。 对该品种进行研究发现,样品在长期放置后会出现主峰前未 知杂质升高和 pH 降低的现象。 查阅文献发现,与其结构类 似的硫酸阿托品注射液和异丙托溴铵注射液 pH 范围与该品 种有一定差距,且 pH 与注射液的稳定性之间有一定的相关 性[1,2] ,因此本文考察本品 pH 与稳定性的关系,报道如下。 1 仪器与试药
0. 68 0. 62 0. 67 0. 72 0. 88 1. 14 1. 26 1. 37 1. 48
( 下转第 1951 页)
通讯作者:陈德俊 Tel:13325137295 E-mail:chendejunweiwei@ sina. com
1 942 万方数据
中国药师 2013 年第 16 卷第 12 期 China Pharmacist 2013, Vol. 16 No. 12
Agilent1200 高效液相 色 谱 仪; BINDER KBF-P240 恒 温 恒湿 箱; Agilent1200-6320 IontrapXCT 液 相 色 谱 / 质 谱 联 用 仪。 消旋山莨菪碱原料药( 绍兴民生医药股份有限公司,批 号:11026-120504) ;盐酸消旋山莨菪碱注射液( 某制药有限 公司,批号:12032221) ,磷酸二氢钾、三乙胺、甲醇为分析醇, 水为蒸馏水。 2 方法与结果
0. 57
2. 83 3. 04
2. 89 3. 04
0. 83 0. 89
0. 93 0. 99
1. 09 1. 17
1. 26 1. 25
0. 43 0. 36
3. 53 3. 54 0. 94 1. 09 1. 22 1. 47
0. 53
4. 01 3. 92 1. 10 1. 42 1. 49 1. 75
0. 07 - 0. 06
0 - 0. 01
0. 09 0. 34 0. 78 1. 10 1. 57
0. 22 0. 21 0. 22 0. 22 0. 22 0. 19 0. 19 0. 19 0. 20
0. 90 0. 83 0. 89 0. 94 1. 10 1. 33 1. 45 1. 56 1. 68
0. 65
4. 52 5. 02
4. 18 4. 24
( 上接第 1942 页) 结果显示,灭菌后初始 pH 高的模拟样品托品酸增加较 大,且 pH 降低较为明显,这一现象表明 pH 对样品的有关物 质有较大的影响作用,同时表明该品种对温度反应敏感。
由于灭菌后,各溶液的 pH 均降到4. 5以下,为全面考察 pH 的影响,取所抽样品中 pH 最高的某制药有限公司批号 为 12032221 的样品( 样品 pH 4. 87) 与灭菌后的模拟样品, 置恒温恒湿箱中( 温度 40℃ 、相对湿度 75% ) ,进行加速试 验。 取恒温恒湿 1 个月、2 个月及 3 个月的样品进行托品酸 和 pH 的测定,结果见表 2、表 3。
………………………… 陈建琴(1435)
近红外一致性检验模型快速鉴别拉米夫定 片 … 武洋 杨永刚 王跃卿等(1437)
HPLC 法测定小儿肺热咳喘口服液 中绿原 酸的含量 ……………………………… … 李翔 刘皈阳 马建丽等(1592)
药品零差率政策的实施对新农合住院费用 及其基金的影响 … 刘宁 张谦(1594)
检验过程中发现,本品的有关物质基本上只有 2 个杂质 峰,见图 1,主峰之后的杂质峰为药典中规定的已知杂质阿 托酸 6β-羟基-3α-托品酯,该杂质为合成过程中的副产物,不 会降解增加。 主峰之前的杂质,采用 HPLC-MS 方法,将该杂 质分离后采 用 1H-NMR、13 C-NMR、HMQC 和 HMBC 确 定 其 结构,为消旋山莨菪碱的水解产物托品酸。