内质网应激与肺疾病研究进展
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能还 会被 逆 向转运 回到 细 胞 浆 被 蛋 白酶 降解 ， 即 内
质网相关性降解（ Ｅ Ｒ Ａ Ｄ ） 。如果还未能有效缓解细
胞应 激状 态或 者 Ｕ Ｐ Ｒ持续 ， 细 胞 就会 通过 一 种 称作 内质 网应 激诱 导 的凋亡 的机 制启 动凋 亡途 径 。 正常情 况 下 ， 糖调节蛋 白 ７ ８（ Ｇ Ｒ Ｐ ７ ８ ） ， 又称 重 链结合蛋 白（ Ｂ ｉ ｐ ） 与 内质 网 跨 膜 蛋 白 Ｉ Ｒ Ｅ １ 、 Ｐ Ｅ Ｒ Ｋ
新合成蛋 白在被输送到 目的器官和组织之前必 须 在 内质 网经过 正 确 的 折叠 ， 形 成 有功 能 的空 间构 象 。内质网是负责新合成 的多肽链折叠 、 成熟 的场 所， 并提供了一个优 良的环境使得伴侣分子 和折叠 酶能够有效地促进蛋 白翻译后修饰 、 折叠和低聚化。 所有生物体都进化出了高效的质控系统来确保只有 正确折叠的蛋 白才能够转运 到高尔基体进一 步加 工， 最后输送到靶器官和靶组织。一旦 内质 网内稳 态被打破 ， 如糖氧缺乏、 氧化还原失衡、 ｃ ａ 池紊乱、 折叠缺陷蛋 白表达、 翻译后修饰异常等 ， 未折叠或者 错误折叠在内质 网大量累积就会 引起 内质 网应激 。
基金项 目： 国家 自然科学基金资助项 目（ ８ １ ０ ７ ０ ０ ３ ５ ） 。 通讯作者 ： 胡瑞成
内质 网应激信号能够促进 细胞 生存 ， 说明 Ｉ Ｒ Ｅ １ 介 导的信号通路在细胞生存可能发挥一定作用 Ｊ 。
但是 当 内质 网应 激 持 续 存 在 时 Ｉ Ｒ Ｅ １就 会启 动 细胞 凋亡 信 号 。Ｉ Ｒ Ｅ １介 导 的凋 亡 信 号 主 要 是 通过 Ｉ Ｒ Ｅ １ ． 凋 亡信 号 调 节激 酶 １ （ Ａ Ｓ Ｋ１ ） ＿ ｃ ＿ Ｊ ｕ ｎ Ｎ端 激 酶 （ Ｊ Ｎ Ｋ） 通 路进 行 的 。Ｉ Ｒ Ｅ １活 化 后 能 够 募 集 肿 瘤 坏
基因转录 ， 例如 Ｇ Ｒ Ｐ ７ ８ 、 Ｇ Ｒ Ｐ ９ ４等 ， 促进细胞 的适应
性生 存 。除此 之外 ， Ｉ Ｒ Ｅ １可能 还通 过一 种 称作 调 节
的依赖 Ｉ Ｒ Ｅ １ 的信使 Ｒ Ｎ Ａ的衰减 （ Ｒ Ｉ Ｄ Ｄ） 的独立的 方式调节编码膜蛋 白和分泌性蛋 白的信使 Ｒ Ｎ Ａ的 衰减 Ｊ ， 可能也对内质网应激时的适应性生存有一
定作 用 。但是 关 于 Ｉ Ｒ Ｅ １ 是 否 是 直 接 与未 折 叠 蛋 白 相互 作 用还是 问 接作 用 激 活 Ｕ Ｐ Ｒ， 现在 还不 完 全 清 楚 。另外 实验 证实 延长 的 内质 网应 激下 人为 的延 长
活转录因子 ６ （ Ａ Ｔ Ｆ ６ ） 。未折叠或错误折叠 蛋 白可
磷酸化 ， 激活其Βιβλιοθήκη Baidu酸内切酶活性 ， 从而对下游 目的基 因 Ｘ－ ｂ ｏ ｘ ｂ ｉ ｎ ｄ ｉ ｎ ｇ ｐ ｒ ｏ ｔ ｅ ｉ ｎ １ （ Ｘ Ｂ Ｐ １ ）ｍ Ｒ Ｎ Ａ进 行剪 切 ，
剪 掉一 个 内含 子 片段 ， 剪切 后 的活 性 Ｘ Ｂ Ｐ ｍ Ｒ Ｎ Ａ编 码Ｘ Ｂ Ｐ １ 蛋 白进 而 调 节 参 与 Ｕ Ｐ Ｒ和 Ｅ Ｒ Ａ Ｄ 的 相 关
达于 胃肠道 和 呼 吸道 。Ｉ Ｒ Ｅ １是 一 个 包 含 Ｎ端 蛋 白 激 酶结 构域 和 Ｃ端 的 细 胞 质 核 酸 内切 酶 结 构 域 的 的双功 能酶 ， 发 挥 作用 主要 靠 核 酸 内切 酶 活 性 。 当 内质 网应激 时 ， Ｉ Ｒ Ｅ １激酶 结构 域 发生 低 聚化 和 自身
山东 医药 ２ ０ １ ３年第 ５ ３卷 第 １ ４期
・
综 述 与讲 座 ・
内质 网应 激 与肺 疾 病研 究 进 展
苏建禄 ． 一 ， 胡瑞成 ， 戴 爱 国 （ １南 华大 学研 究生 院 ， 湖 南衡 阳 ４ ２ １ ０ ０ １ ； ２湖 南省老 年 医院老 年 医学研 究所 ）
为 了缓 和 内质 网应激 ， 细 胞 就会 启 动 未 折 叠 蛋 白反 应（ Ｕ Ｐ Ｒ） ， 减 少 新 生 蛋 白的 合 成 、 加 强 内质 网 的 蛋 白折 叠 能力 。哺 乳动 物 的未折 叠蛋 白反应 主 要 由三 个 内质 网跨膜 蛋 白介 导 ， 即双 链 依 赖 的蛋 白激 酶 Ｒ 样 内质 网激 酶 （ Ｐ Ｅ Ｒ Ｋ） 、 肌醇需求 酶 ｌ （ Ｉ Ｒ Ｅ １ ） 和激
关键词 ： 内质 网应激 ； 肺疾病
ｄ ｏ ｉ ： １ ０ ． ３ ９ ６ ９ ／ ｊ ． ｉ ｓ ｓ ｎ ． １ ０ ０ ２ － ２ ６ ６ Ｘ． ２ ０ １ ３ ． １ ４ ． ０ ３ ６
中图分类号 ： Ｒ ３ ４
文献标 志码 ： Ａ
文章编 号 ： １ ０ ０ ２ － ２ ， ６ ６ Ｘ（ ２ ０ １ ３ ） １ ４ － ０ ０ ８ ３ － ０ ４
内质网应激是指多种细胞 内外应激因素引起细 胞 内质 网功能障碍 ， 导致 内质 网腔 内蛋 白错误折叠、 未折叠蛋 白大量 累积和钙离子平衡紊乱 ， 细胞 为恢
复 内质 网功能 而进行 的一 系列 调节 反应 。近年来 研 究 表 明 内质 网应 激 在多种 肺 部疾病 的发病 机制 中发 挥 了重 要 的作用 。现综述 如下 。
１ 内质 网应激 的 发生 机制
和Ａ Ｔ Ｆ ６ 相结合 ， 使其处于失活状态 ， 当发生 内质 网
应激后 ， Ｂ ｉ ｐ为 了与 内质 网大量 累积 的未折叠或错
误折 叠蛋 白结合 而 与 内质 网跨 膜 蛋 白分 离 ， 激 活 未
折叠蛋 白反 应 的三条 通路 。
１ ． １ Ｉ Ｒ Ｅ １ 通路 Ｉ Ｒ Ｅ １ 是高度保守的 Ｉ 型内质网跨 膜蛋 白。Ｉ Ｒ Ｅ １在 哺 乳 动 物 有 两 个 亚 型 ， Ｉ Ｒ Ｅ Ｉ ￣和 Ｉ Ｒ Ｅ １ Ｂ 。Ｉ Ｒ Ｅ １ ｏ 【 在所有 细胞 普遍表达 ， 而后者只表
质网相关性降解（ Ｅ Ｒ Ａ Ｄ ） 。如果还未能有效缓解细
胞应 激状 态或 者 Ｕ Ｐ Ｒ持续 ， 细 胞 就会 通过 一 种 称作 内质 网应 激诱 导 的凋亡 的机 制启 动凋 亡途 径 。 正常情 况 下 ， 糖调节蛋 白 ７ ８（ Ｇ Ｒ Ｐ ７ ８ ） ， 又称 重 链结合蛋 白（ Ｂ ｉ ｐ ） 与 内质 网 跨 膜 蛋 白 Ｉ Ｒ Ｅ １ 、 Ｐ Ｅ Ｒ Ｋ
新合成蛋 白在被输送到 目的器官和组织之前必 须 在 内质 网经过 正 确 的 折叠 ， 形 成 有功 能 的空 间构 象 。内质网是负责新合成 的多肽链折叠 、 成熟 的场 所， 并提供了一个优 良的环境使得伴侣分子 和折叠 酶能够有效地促进蛋 白翻译后修饰 、 折叠和低聚化。 所有生物体都进化出了高效的质控系统来确保只有 正确折叠的蛋 白才能够转运 到高尔基体进一 步加 工， 最后输送到靶器官和靶组织。一旦 内质 网内稳 态被打破 ， 如糖氧缺乏、 氧化还原失衡、 ｃ ａ 池紊乱、 折叠缺陷蛋 白表达、 翻译后修饰异常等 ， 未折叠或者 错误折叠在内质 网大量累积就会 引起 内质 网应激 。
基金项 目： 国家 自然科学基金资助项 目（ ８ １ ０ ７ ０ ０ ３ ５ ） 。 通讯作者 ： 胡瑞成
内质 网应激信号能够促进 细胞 生存 ， 说明 Ｉ Ｒ Ｅ １ 介 导的信号通路在细胞生存可能发挥一定作用 Ｊ 。
但是 当 内质 网应 激 持 续 存 在 时 Ｉ Ｒ Ｅ １就 会启 动 细胞 凋亡 信 号 。Ｉ Ｒ Ｅ １介 导 的凋 亡 信 号 主 要 是 通过 Ｉ Ｒ Ｅ １ ． 凋 亡信 号 调 节激 酶 １ （ Ａ Ｓ Ｋ１ ） ＿ ｃ ＿ Ｊ ｕ ｎ Ｎ端 激 酶 （ Ｊ Ｎ Ｋ） 通 路进 行 的 。Ｉ Ｒ Ｅ １活 化 后 能 够 募 集 肿 瘤 坏
基因转录 ， 例如 Ｇ Ｒ Ｐ ７ ８ 、 Ｇ Ｒ Ｐ ９ ４等 ， 促进细胞 的适应
性生 存 。除此 之外 ， Ｉ Ｒ Ｅ １可能 还通 过一 种 称作 调 节
的依赖 Ｉ Ｒ Ｅ １ 的信使 Ｒ Ｎ Ａ的衰减 （ Ｒ Ｉ Ｄ Ｄ） 的独立的 方式调节编码膜蛋 白和分泌性蛋 白的信使 Ｒ Ｎ Ａ的 衰减 Ｊ ， 可能也对内质网应激时的适应性生存有一
定作 用 。但是 关 于 Ｉ Ｒ Ｅ １ 是 否 是 直 接 与未 折 叠 蛋 白 相互 作 用还是 问 接作 用 激 活 Ｕ Ｐ Ｒ， 现在 还不 完 全 清 楚 。另外 实验 证实 延长 的 内质 网应 激下 人为 的延 长
活转录因子 ６ （ Ａ Ｔ Ｆ ６ ） 。未折叠或错误折叠 蛋 白可
磷酸化 ， 激活其Βιβλιοθήκη Baidu酸内切酶活性 ， 从而对下游 目的基 因 Ｘ－ ｂ ｏ ｘ ｂ ｉ ｎ ｄ ｉ ｎ ｇ ｐ ｒ ｏ ｔ ｅ ｉ ｎ １ （ Ｘ Ｂ Ｐ １ ）ｍ Ｒ Ｎ Ａ进 行剪 切 ，
剪 掉一 个 内含 子 片段 ， 剪切 后 的活 性 Ｘ Ｂ Ｐ ｍ Ｒ Ｎ Ａ编 码Ｘ Ｂ Ｐ １ 蛋 白进 而 调 节 参 与 Ｕ Ｐ Ｒ和 Ｅ Ｒ Ａ Ｄ 的 相 关
达于 胃肠道 和 呼 吸道 。Ｉ Ｒ Ｅ １是 一 个 包 含 Ｎ端 蛋 白 激 酶结 构域 和 Ｃ端 的 细 胞 质 核 酸 内切 酶 结 构 域 的 的双功 能酶 ， 发 挥 作用 主要 靠 核 酸 内切 酶 活 性 。 当 内质 网应激 时 ， Ｉ Ｒ Ｅ １激酶 结构 域 发生 低 聚化 和 自身
山东 医药 ２ ０ １ ３年第 ５ ３卷 第 １ ４期
・
综 述 与讲 座 ・
内质 网应 激 与肺 疾 病研 究 进 展
苏建禄 ． 一 ， 胡瑞成 ， 戴 爱 国 （ １南 华大 学研 究生 院 ， 湖 南衡 阳 ４ ２ １ ０ ０ １ ； ２湖 南省老 年 医院老 年 医学研 究所 ）
为 了缓 和 内质 网应激 ， 细 胞 就会 启 动 未 折 叠 蛋 白反 应（ Ｕ Ｐ Ｒ） ， 减 少 新 生 蛋 白的 合 成 、 加 强 内质 网 的 蛋 白折 叠 能力 。哺 乳动 物 的未折 叠蛋 白反应 主 要 由三 个 内质 网跨膜 蛋 白介 导 ， 即双 链 依 赖 的蛋 白激 酶 Ｒ 样 内质 网激 酶 （ Ｐ Ｅ Ｒ Ｋ） 、 肌醇需求 酶 ｌ （ Ｉ Ｒ Ｅ １ ） 和激
关键词 ： 内质 网应激 ； 肺疾病
ｄ ｏ ｉ ： １ ０ ． ３ ９ ６ ９ ／ ｊ ． ｉ ｓ ｓ ｎ ． １ ０ ０ ２ － ２ ６ ６ Ｘ． ２ ０ １ ３ ． １ ４ ． ０ ３ ６
中图分类号 ： Ｒ ３ ４
文献标 志码 ： Ａ
文章编 号 ： １ ０ ０ ２ － ２ ， ６ ６ Ｘ（ ２ ０ １ ３ ） １ ４ － ０ ０ ８ ３ － ０ ４
内质网应激是指多种细胞 内外应激因素引起细 胞 内质 网功能障碍 ， 导致 内质 网腔 内蛋 白错误折叠、 未折叠蛋 白大量 累积和钙离子平衡紊乱 ， 细胞 为恢
复 内质 网功能 而进行 的一 系列 调节 反应 。近年来 研 究 表 明 内质 网应 激 在多种 肺 部疾病 的发病 机制 中发 挥 了重 要 的作用 。现综述 如下 。
１ 内质 网应激 的 发生 机制
和Ａ Ｔ Ｆ ６ 相结合 ， 使其处于失活状态 ， 当发生 内质 网
应激后 ， Ｂ ｉ ｐ为 了与 内质 网大量 累积 的未折叠或错
误折 叠蛋 白结合 而 与 内质 网跨 膜 蛋 白分 离 ， 激 活 未
折叠蛋 白反 应 的三条 通路 。
１ ． １ Ｉ Ｒ Ｅ １ 通路 Ｉ Ｒ Ｅ １ 是高度保守的 Ｉ 型内质网跨 膜蛋 白。Ｉ Ｒ Ｅ １在 哺 乳 动 物 有 两 个 亚 型 ， Ｉ Ｒ Ｅ Ｉ ￣和 Ｉ Ｒ Ｅ １ Ｂ 。Ｉ Ｒ Ｅ １ ｏ 【 在所有 细胞 普遍表达 ， 而后者只表