肿瘤分子靶向治疗PPT

Rituximab
Mabthera 美罗华
Trastuzumab Gemtuzumab ozogamicin Alemtuzumzb
Herceptin
Mylotarg
Campath
赫赛汀
麦Leabharlann Baidu塔
坎帕斯
2、小分子化合物类
作用机理：药物作用于细胞膜内，抑制酪氨酸激酶磷酸化，阻断信号 传导。
Imatinib
肿瘤缓解率 22.9%，肿瘤进展延迟 4.1个月。 2. 依立替康已治疗失败，可单独使用，
肿瘤反应率 10.8%，肿瘤进展延迟 1.5个月。
• 副作用： 过敏反应、呼吸困难、低血压。
抗HER-2的单抗
（ Herceptin ）
• 作用机制：与HER-2受体结合，抑制细胞生长信号传递通路；
加速HER-2受体降解，使HER-2受体表达下调； 在PBMC存在时，对肿瘤细胞株可介导抗体依赖 的细胞毒作用，杀伤靶细胞；抑制血管内皮生长 因子的生成，阻断肿瘤内血管组织的生长。
• 不影响正常组织及正常细胞； • 既能杀灭肿瘤细胞，也能杀灭肿瘤干细胞； • 能进入肿瘤组织内部； • 无免疫障碍；
分子靶向治疗的靶点
• 细胞受体 • 信号转导 • 细胞周期 • 血管生成
分子靶向药物的分类
按药物分子大小分类：
1、大分子单克隆抗体类
作用机理：药物作用于细胞膜外，与生长因子竞争结合受体，阻断信 号传导。
• 临床疗效：适用转移性乳腺癌。
单药治疗化疗失败的转移性乳腺癌， 肿瘤缓解率 15%，中位缓解期 9.1个月， 中位存活期 13个月，中位疾病进展时间 3.1个月， 中位治疗失败时间 2.4个月。
合位点上，截断EGFR生成信号传递至细胞内，从而遏 制细胞的异常增生和转移。
• 临床疗效： Iressa：适用于铂类、泰素帝等化疗失败的NSCLC。
客观缓解率 12-18% 维持有效时间 3.2个月 中位生存时间 6.5-7.6个月
Tarceva：单药治疗局部晚期、转移性NSCLC。
中位生存期 6.7个月
分子靶向药物的特点
• 具有非细胞毒性和靶向性； • 具有调节作用和细胞稳定性作用； • 临床研究中不一定非达到剂量限制性毒
性（DLT）和最大耐受剂量（MTD）； • 毒性的作用范围和临床表现与细胞毒性
（cytotoxic）药物有很大的区别； • 与常规治疗（化疗、放疗）合用有更好
的效果等等。
分子靶向药物的临床应用
• 副作用： Iressa—皮疹、腹泻、间质性肺病
表皮生长因子受体（EGFR）
• ErbB 家族成员之一。 • EGFR由细胞外区、跨膜区和细胞内区构成，通过
细胞外区结合配体（如 EGF、TGF-α和 HBEGF） 而被激活。配体与EGFR结合导致细胞内区的自动 磷酸化，以及细胞内酪氨酸激酶活性的激活。酪 氨酸激酶磷酸化常伴随下游信号传导蛋白分子 （包括 Src2、GRB2、SH3和 SOS）的激活。由 上述受体－配体复合物介导的下游信号导致不同 信号通路的激活。
相互作用 • 肿瘤微环境改变的影响
影响癌细胞的生存的因素
• 癌基因和抑癌基因网络决定癌细胞增殖或 死亡。
• 癌细胞增殖或死亡与否又受诸如DNA损 伤、肿瘤微环境和应急信号等影响。
• 干细胞类似特性的癌细胞亚群在启动肿瘤 发生过程中可能起关键作用。
理想的靶向肿瘤的候选药
• 能特异性靶向肿瘤组织，最好能主动寻找 到原发灶及转移灶；
利用肿瘤细胞与正常细胞之间分子 细胞生物学上的差异,采用封闭受体、抑 制血管生成、阻断信号传导通路等方法 作用于肿瘤细胞特定的靶点,特异性地抑 制肿瘤细胞的生长,促使肿瘤细胞凋亡。
分子靶向治疗
(Molecular Targeted Therapy)
• 是指“针对参与肿瘤发生发展过程的细胞信号传 导和其他生物学途径的治疗手段”;
• 其作用靶点可以是细胞表面的生长因子受体或细 胞内信号传导通道中重要的酶或蛋白质;
• 广义的分子靶点则包括参与肿瘤细胞分化、周期、 凋亡、迁移、浸润、淋巴转移、全身转移等过程 的、从DNA到蛋白／酶水平的任何亚细胞分子。
肿瘤研究的深入
• 肿瘤细胞信号传导途径 • 肿瘤细胞内部的癌基因和抑癌基因的
Glivec 格列卫
Gefitinib
Iressa 易瑞沙
Bevacizumb
Arastin 阿瓦斯汀
Cetuximab
Erbitux 埃比特斯
分子靶向药物的分类
按药物作用靶点和性质分类：
1. 小分子表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂： Iressa、Tarceva
2. 抗EGFR的单抗： Erbitux 3. 抗HER-2的单抗： Herceptin 4. Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂： Glivec 5. 血管内皮生长因子受体抑制剂： Avastin 6. 抗 CD20的单抗： Mebthera 7. IGFR-1激酶抑制剂：NVP-AEW541 8. mTOR激酶抑制剂：CCI-779 9. 泛素-蛋白酶体抑制剂：Bortezomib 10. 其他
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肿瘤分子靶向治疗
有医术，有医道。术可暂行一时，道则流芳千古。
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肿瘤治疗发展趋势
• 多学科综合治疗； • 生物治疗成为必要的手段之一； • 靶向治疗成为生物治疗的新热点。
分子靶向治疗
(Molecular Targeted Therapy)
抗EGFR的单抗
（ Erbitux）
• 作用机制：特异性与表皮生长因子受体（EGFR,HER1,c-ErbB-1）
结合，竞争性抑制表皮生长因子与该受体的结合，阻 止相应酪氨酸激酶磷酸化后的信号传导过程，从而抑 制细胞生长，诱导凋亡。 抑制基质金属蛋白酶和血管内皮生长因子的活性。
• 临床疗效：适用转移性大肠癌。 1. 与依立替康合用治疗其他化疗失败的晚期大肠癌，
1. 小分子表皮生长因子受体酪氨酸激酶 抑制剂
2. 抗EGFR的单抗 3. 抗HER-2的单抗 4. Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂 5. 血管内皮生长因子受体抑制剂 6. 抗 CD20的单抗 7. 泛素-蛋白酶体抑制剂
小分子表皮生长因子受体酪氨酸激酶 抑制剂
• 作用机制：竞争性结合于细胞表面的EGFR-TK催化区域Mg-ATP结