肺癌分子靶向药物治疗病例分享

肺癌抗血管生成药物研究现状
研究药物
仑伐替尼 卡博替尼 AZD4547 Dovitinib 雷莫芦单抗 雷莫芦单抗 贝伐珠单抗
开发公司
卫材 阿斯利康 阿斯利康 诺华 礼来 礼来 罗氏
适应症
非鳞非小细胞肺癌 非小细胞肺癌 晚期非小细胞肺癌 非小细胞肺癌 非小细胞肺癌， EGFR突变型 非小细胞肺癌 非小细胞肺癌 韩宝惠 李凯
一代 (吉非替尼 / 厄洛替尼) 或 二代 (阿法替尼) 或三代TKI？ 临床和/或放射学进展 T790M 检 测b 阳性 三代 EGFR TKI (奥希替尼)
a
多西他赛 临床和/或放射学进展
考虑PD-L1 检测 阴性 阳性 阴性
遵循化疗治疗路径
PD-1 抑制剂 (nivolumab,
pembrolizumab, atezolizumab)
促10多年，加重1月”于2018年4月23日入院。 咳嗽、咳黄粘痰、活动后气促为主，无发热、盗 汗、消瘦，无咯血，无胸痛 既往有慢阻肺、支扩10年。 长期吸烟30年，每天1包 婚育史、家族史无特殊 PS评分2-3分 查体：SpO2 95%（吸氧2L/min）浅表淋巴结未触 及，桶状胸，左肺可闻及干湿性啰音。
穿刺活检，基因检测？
液体活检？ 姑息治疗
以上患者及家属拒绝 选择尝试最新的奥希替尼治疗
复查胸部增强CT（2017-9-29）
治疗前
治疗1月后
复查胸部增强CT（2017-9-29）
治疗前
治疗1月后
双肺病灶较前减少缩小
复查胸部增强CT（2017-11-20）
治疗前
治疗3月后
复查胸部增强CT（2017-11-20）
缓解率
CheckMate 017 （鳞癌2线患者）
中位PFS
中位OS
nivolumab
多西他赛 ramucirumab +多西他赛 （鳞癌亚组） 多西他赛 （鳞癌亚组） 厄洛替尼 阿法替尼
20%
9% 27%
3.5月
2.8月 4.2月
9.2月
6.0月 9.5月
REVEL (NSCLC 2线)
11% 3% 6%
胸部增强CT（2017-8-23）
胸部增强CT（2017-8-23）
双肺肿块较前明显增多、增大
下一步怎么办？
病灶明显进展，靶向药物耐药？ 病理类型改变？ PS评分3-4分，无法耐受化疗
穿刺活检，基因检测？ 液体活检？
姑息治疗
以上患者及家属拒绝
下一步怎么办？
病灶明显进展，靶向药物耐药？ 病理类型改变？ PS评分3-4分，无法耐受化疗
肺鳞癌新靶点的研究结果无惊喜
FGFR1扩增者
AZD4547、Dovitinib: 疗效欠佳而提前终止 FP1039/GSK3052230：目前数据有限
PI3K改变者
BKM120、Pictilisib的II期 :阴性
PDGFR抑制剂：
Motesanib 的III期：毒性太大
DDR2突变者
NP方案 长春瑞滨+顺铂
化疗疗效已达到瓶颈
反应率20%
肺癌从单病种——组织分型——分子分型
Histology-based subtyping
Molecular-based subtyping
病理分期指导下
驱动基因指导下 的靶向治疗
的放/化疗
Li T, et al. J Clin Oncol. 2013 Mar 10;31(8):1039-49.
研究阶段
II期结束入组，结果尚未 公布 II期结束入组，尚在随访 II期正在进行 II期已完成 III期进行中 III期进行中 III期结束入组，尚在随访
治疗方案
单药，三线及以上 联合厄洛替尼，二线及以上 联合多西他赛，二线 单药 联合厄洛替尼，一线 联合Pembrolizumab 卡铂/紫杉醇±贝伐珠单抗 ±Atezolizumab III期已完成， 申请上市
复查胸部增强CT（2012-9-5）
治疗前
治疗3月后
复查胸部增强CT（2012-9-5）
治疗前
治疗3月后
随 访
坚持门诊随访
定期复查胸部CT 肺部病灶大致同前 连续服用3年后，2015年6月出现全身皮疹，无 法耐受，自行该为隔天服用吉非替尼
2015至2017年没有来医院定期复诊
(N=114)4 WJTOG3405 易瑞沙 (N=86)5
EGFR基因敏感突变患者
30.9
5 10 15 20 中位生存期 (月) 25 30 35
0
1. Schiller JH, et al. N Engl J Med 2002; 346:92-98. 2. Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol 2008; 26:3543-3551. 3. Yang CH, et al. Presented at 2010 ESMO. 4. Inoue A, et al. 2011 ASCO Abstract 7519. 5. Mitsudomi T, et al. Lancet Oncol 2009; DOI:10.1016/s1470-2045(09)70364-X.
ECOG1594 含铂两药化疗
未经选择患者
(N=1207)1
JMDB 顺铂/培美曲塞 (N=618)2
8.0
未经选择人群
11.8
非鳞癌患者
IPASS 卡铂/紫杉醇 (N=608)3 NEJ002 易瑞沙
腺癌、不/少吸烟患者
17.4 27.7
临床特征 选择人群 基因靶点 选择人群
EGFR基因敏感突变患者
----贝拉克·侯赛因·奥巴马
2015.01.30
病例一
病历摘要
患者陈xx，女，73岁，已婚，退休，因“咳嗽、
气促1月”于2012年6月6日入院。 患者1月前无明显诱因出现咳嗽，咳少量白粘痰， 无咯血，无胸痛，无发热，无盗汗、消瘦，伴活 动后气促，症状进行性发展，外院胸片怀疑左肺 占位，为进一步诊治收入院。 既往体健，否认吸烟史 月经婚育史、家族史无特殊 PS评分3分 查体：SpO2 94%（吸氧2L/min）浅表淋巴结未触 及，左肺叩诊浊音，左肺呼吸音明显减弱。
• 最为常见的是FGFR1扩增、 EGFR扩增、 PI3KCA突变等
对157例中国肺鳞癌患者采用二代测序的方法
Shi Y, et al. J Thorac Oncol. 2015;10(9Suppl 2): Abstract MINI13.04.
EGFR-TKI并不是非选择肺鳞癌的合适药物
3期肺鳞癌临床研究药物疗效比较
百度文库
NCT编号
NCT01529112 NCT01708954 NCT01824901 NCT01676714 NCT02411448 NCT02443324 NCT02366143
盐酸安罗替尼
正大天晴
诊 断
• 左上肺腺癌IV期 • 左侧癌性胸腔积液
NO MEAT NO TREAT !
下一步治疗？
患者肺癌IV期，无法手术治疗
患者PS评分3分，无法耐受化疗 基因检测（EGFR、ALK），患者及家属拒绝
患者亚洲女性，不吸烟，腺癌 建议试用靶向药物 患者自行选择印度版 吉非替尼
分子靶向药物效果？
如果临床可行的话，血浆游离DNA检测可考虑作为替代。c如果可行的话，在所有治疗步骤首选临床试验。
Cabanero M, et al. Curr Oncol. 2017 Apr;24(2):111-119.
未来EGFR M+患者一线该如何选择？
病例二
病历摘要
患者翁xx，男，74岁，已婚，因“反复咳嗽、气
肺癌临床治疗策略的变革
2005年之前 化 疗
2005
2005-2009
化疗 + 靶向治疗
2009
2009-2015
靶向治疗 + 化疗 靶向治疗 + 化疗 + 免疫治疗等
2015
2015年之后
精准医学 Precision Medicine
今晚,我提出 “精准医学”
计划，希望使我们更接近治愈癌 症和糖尿病等疾病,使我们所有人 获得个体基因信息，从而保护自 己和家人的健康。
胸部增强CT（2012-6-7）
左肺尖周围型肺癌、伴双肺内、左胸膜多发转移，左侧胸腔积液 ，纵隔内多个小淋巴结影，
电子支气管镜（2012-6-11）
左固有上叶支气管狭窄
病理：少量异型腺样上皮细胞
左侧胸水病理
胸水沉渣切片见腺癌细胞团。 免疫组化：Napsin+，TTF-1+，CK7+，CEA+， CK20-，MC-,符合腺癌细胞考虑（肺来源）
或临床试验 c
临床试验 c 或 PD-1 抑制剂 (nivolumab,
pembrolizumab, atezolizumab)
临床和/或放射学进展
a
a如果发生寡进展(例如孤立的脑转移)，则考虑局部治疗和继续酪氨酸激酶抑制剂。b目前需要再次活检。如果可能的话，推荐对不断增长的病变进行活检。可在组织学或细胞学细胞块上进行检测。
治疗直至疾 病进展或毒 性不可耐受
Garon E B, et al. The Lancet, 2014, 384(9944): 665-673.
REVEL研究:鳞癌亚组分析
PFS
OS
获批转移性NSCLC二线治疗适应 症
Garon E B, et al. The Lancet, 2014, 384(9944): 665-673.
胸部CT（2018-5-1）
胸部CT（2018-5-1）
左肺上叶舌段中央型肺癌并阻塞性炎症，纵隔及左肺门多发稍大 淋巴结。
电子支气管镜活检
左肺下舌 段支气管 肿物完全 堵塞管腔
病理考虑鳞癌
电子支气管镜TBNA
4R淋巴结病理诊断鳞癌
PAP染色
诊 断
左上肺中央型肺癌（鳞癌）IIIb期 （T3N3M0）
N=1253 病理学证实的IV期NSCLC 一线铂类基础化疗+/-维持治 疗后 ECOG PS 0/1 允许既往接受过贝伐珠单抗 治疗 Ramucirumab 10mg/kg +多西他赛75mg/m2,q3w N=628 R 1:1 安慰剂 +多西他赛 75mg/m2, q3w N=625
1.
2. 3.
2.7月 1.9月 2.7月
Spigel et al, ASCO 2015
Maurice Perol, et al. 2014 ASCO Abstract LBA 8006. Soria et al, ASCO 2015
8.2月 6.8月 7.9月
LUX-Lung 8
2016 V4 NCCN指南 不再推荐TKI用于晚期EGFR肺鳞癌二线治疗
入组慢而终止
S768R激酶结构域突变尤其少见
PARP抑制剂：
iniparib的III期：未达到主要研究终点而提前终止
IGF-IR抑制剂：
figitumumab的III期：疗效差且毒性大而提前终止
Shi Y, et al. J Thorac Oncol. 2015;10(9Suppl 2): Abstract MINI13.04
肺癌靶向治疗的病例分享
惠州市中心人民医院 呼吸二区 卢健聪
概 况
人的一生中患恶性肿瘤几率为22%
肺癌5年生存率16.1%
2014中国肿瘤登记年报
含铂的两药联合化疗方案
TP方案 紫杉醇+顺铂 GP方案 吉西他滨+顺铂
EP方案 依托泊苷+顺铂
IP方案 依立替康+顺铂
AP方案 培美曲塞+顺铂
DP方案 多西紫杉醇+顺铂
治疗前
治疗3月后
双肺病灶较前减少缩小
启 示
肺癌精准治疗进入2.0时代，TKI成为M+患者全程管理中不可 或缺的部分 EGFR-TKI已经成为晚期非小细胞肺癌一线治疗 奥希替尼有望成为新时代EGFR M+患者一线新标准
肺癌精准治疗2.0时代 基于分子分型的肺癌全程管理
EGFR 突变 NSCLC 外显子18, 19 或 21 激活突变 外显子 20 突 变 铂类双药—— 培美曲塞首选
抗血管生成治疗肺鳞癌患者
抗肿瘤血管新生是治疗肿瘤的重要方法
肿瘤通过分泌VEGF，激活VEGFR通路，促进血管新生，为肿瘤提供供给
抑制VEGFR通路能够破坏血管新生，截断供给，饿死肿瘤细胞
REVEL：雷莫芦单抗联合多西他赛二线治疗NSCLC
Ramucizumab: 是一种人源化的IgG1单克隆抗体，特异性结合于VEGFR-2胞外段
EGFR突变的优势人群
腺癌患者EGFR突变率50%
不吸烟腺癌EGFR突变率60~70%
鳞癌患者EGFR突变率10%
下一步治疗？
患者肺癌IIIb期，无法手术治疗
患者PS评分2-3分，难以耐受化疗，家属不同意 基因检测阳性率低（EGFR、ALK），患者及家属不 同意
中国肺鳞癌患者的基因变异概况