3_4_5_三甲氧基苯甲醛合成工艺的改进

第23卷第2期 青　岛　化　工　学　院　学　报 V o l .23N o .22002年6月 Jou rnal of Q ingdao In stitu te of Chem ical T echno logy Jun .2002 文章编号:1001-4764(2002)02-0036-033,4,52三甲氧基苯甲醛合成工艺的改进曹　玮,杨丰科,文丽荣(青岛化工学院应用化学系,山东青岛266042)摘　要:采用对羟基苯甲醛和溴作用生成3,52二溴242羟基苯甲醛,后者用氯化亚铜作催化剂,在DM F 溶剂中与甲醇钠反应,生成3,52二甲氧基242羟基苯甲醛(丁香醛),丁香醛在pH =10用硫酸二甲酯甲基化得到3,4,52三甲氧基苯甲醛。

关键词:3,4,52三甲氧基苯甲醛;合成;甲氧基化;甲基化中图分类号:Q 625.43 文献标识码:BLm prov i ng the Syn thetic Process of 3,4,5-Tr i m ethoxy Benza ldehydeCAO W ei ,Y AN G F eng -ke ,W E I L i -rong(D epartm ent of A pp lied Chem istry ,Q ingdao Institute of Chem ical T echno logy ,Shandong Q ingdao 266042)Abrstract :P 2hydroxy benzaldehyde reacts w ith b rom ine to fo rm 3,52b rom o 242hydroxybenzaldehyde ,then fw thes reacti on occu rs w ith sodium m ethylate to ob tain 3,52m ethoxy 242hydroxy benzaldehyde in the so lu ti on of DM F and em p loying cup rou s ch lo 2ride as catalyst .In the end ,th is com pound is m ethylafed by b i m ethyl su lp hade to syn the 2size 3,4,52tri m ethoxy benzaldehyde at pH 10.Key word :3,4,52tri m ethoxy benzaldehyde ;syn thesis m ethoxylati on ;m ethylati on 3,4,52三甲氧基苯甲醛(TM B )是磺胺类药物增效剂TM P 的中间体。

其合成方法主要有没食子酸法、单宁酸法、三甲氧基苯肼法、香草醛法、对羟基苯甲醛法等[1]。

目前应用较为广泛的方法之一是以对羟基苯甲醛为原料,经溴化、甲氧基化、甲基化得到。

此法使用碘化亚铜作催化剂,成本高,且此路线溴的消耗量大。

为此,本实验以对羟基苯甲醛为原料合成TM B ,并对每步反应的工艺条件进行了改进,取得了满意的结果。

反应原理如下:1　实验1.1　仪器与试剂国产X 4型显微熔点仪(温度计未经校正);DM F 使用前加硫酸镁干燥;自制甲醇钠溶液(质量分数为27%,下同);对羟基苯甲醛、溴素、硫酸二甲酯、氯化亚铜、乙醇、氯苯、二氯乙烷等溶剂均为分析纯,用前未经处理;薄层层析硅胶H 60、收稿日期:2001-07-16作者简介:曹　玮(1968～),女,工程师GF254型(青岛海洋化工厂生产)。

1.2　溴化反应往250mL四口烧瓶中加入100mL溶剂,25 g对羟基苯甲醛,搅拌使之溶解,滴加溴素34.3g (11.5mL,0.42m o l)。

滴毕,在50～70℃滴加9.2 g(0.07m o l)氯酸钾与75mL水组成的均相反应液,升温到70～80℃反应3h,冷至室温。

过滤,滤饼洗涤至中性,烘干,得产品。

收率、熔点结果见表1。

1.3　甲氧基化及甲基化反应将3,52二甲氧基242羟基苯甲醛14.0g(0.05 m o l),DM F25mL及氯化亚铜1g放入一圆底烧瓶中,加热并不断搅拌使均匀混合,然后回流3h,烧瓶内液体呈红褐色(备用)。

向四口烧瓶中加入50mL甲醇钠溶液,油浴加热,于85～95℃滴入上述备用混合溶液,同时蒸出大部分甲醇(含少量DM F)。

滴毕,在95～110℃反应4h,得黄色悬浮物。

然后减压蒸出DM F,得到深黄色固体丁香醛钠盐。

在丁香醛钠盐中加入25mL水,加热回流使固体完全溶解,静置冷却,减压抽滤得到黄色固体。

加少量水溶解,滴加10mL硫酸二甲酯,用质量分数10%的氢氧化钠溶液调节反应液pH= 10,在45～60℃搅拌反应3h。

反应产生沉淀,过滤得到固体,称重9.0g,m.p.=66～71℃。

进一步用乙醇水重结晶,得产物m.p.=72～73℃(文献值71～72℃[2])。

2　结果与讨论2.1　溴化反应2.1.1　氧化剂的影响根据反应式,一分子对羟基苯甲醛消耗二分子溴。

为了减少溴素的用量,实验中加入氧化剂氯酸钠,氧化生成的溴化氢使之生成溴循环参与反应,从而使溴素用量减半,且减少了溴化氢的吸收工序。

2.1.2　溶剂的影响实验中分别采用乙醇、二氯乙烷、氯苯作溴化反应溶剂。

产品收率及熔点见表1研究表明,以氯苯作溴化反应的溶剂,产品质量好、收率高,而且溶剂可以回收,故成本低,污染相对较少,对羟基苯甲醛溴化来说是一种良好的溴化溶剂。

表1　反应溶剂对产品收率及熔点的影响T able1　Effect of the so lvent on the p roduct溶剂产品收率 %产品熔点 ℃水91183～187乙醇94179～185二氯乙烷92175～183氯苯95181～1832.1.3　反应温度的影响反应温度对溴化反应的收率有很大的影响。

研究表明,温度在30～50℃时,收率在90%(质量分数)以上,温度高于60℃,副反应增加产品收率下降。

温度太低对羟基苯甲醛及单溴化产物的溶解度降低,反应速度很慢。

所以溴化反应宜在40℃左右进行。

2.2　甲氧基化反应文献[3]报道,使用碘化亚铜作催化剂。

由于碘化亚铜价格昂贵会增加生产成本,因此,本实验选择了氯化亚铜作反应催化剂并进行了下列研究。

2.2.1　加料方式的影响实验表明,该步甲氧基化反应具有一定的难度。

因受苯环的影响,使得碳2溴键难断裂,溴代反应不易进行,考虑到加料顺序对反应有一定的影响,所以尝试了四种不同的加料顺序。

(1)混合加料。

将3,52二溴242羟基苯甲醛、甲醇钠、DM F及氯化亚铜加到带有回流冷凝管、温度计、搅拌器的三口烧瓶中,加热,搅拌并控制反应温度在90～110℃,反应4h。

经薄层色谱分析,无新物质产生。

(2)“3+1”加料顺序。

将3,52二溴242羟基苯甲醛、DM F及氯化亚铜放入四口圆底烧瓶中加热,再向四口烧瓶中加入甲醇钠溶液(27%),于85～95℃滴入上述混合溶液,在90～95℃反应4 h。

经薄层色谱分析有新物质生成,但还存在大部分原料没反应。

(3)“1+3”加料顺序。

将3,52二溴242羟基苯甲醛、DM F及氯化亚铜放入四口烧瓶中,加热使均匀混合,在85～95℃滴入甲醇钠溶液(27%),反应4h。

结果经薄层分析,没有目标物质。

(4)“2+2”加料顺序。

在四口烧瓶中加入氯化亚铜和甲醇钠溶液,微热。

另将3,52二溴242羟基苯甲醛和DM F混合微热使全部溶解,在85～95℃滴入混合液,于95～110℃反应4h。

经薄层分73第2期 曹　玮等:3,4,52三甲氧基苯甲醛合成工艺的改进 析,没有目标物质。

实验发现,当把上面(1)、(3)、(4)中没有反应的原料提取出来,按照(2)中加料方式进行反应,可以使原料的转化率到100%(质量分数)。

将产品提纯,测熔点110～112℃,与文献[2]相符。

为此本实验进行了深入的探讨,发现将3,52二溴242羟基苯甲醛、DM F、氯化亚铜混合加热,搅拌,使之完全溶解,回流3～4h,按照(2)中加料反应,可以使原料的转化率提高到80%～90%。

其原因可能长时间加热回流增加了配合物的稳定性,使甲氧基取代反应更易进行。

2.2.2　溶剂的影响要使芳环上的溴原子被甲氧基取代,必须满足两个条件,一是甲氧基负离子亲核性要强,二是溴原子较易从苯环上离去。

使用DM F作溶剂,一方面该极性非质子溶剂能使甲氧基负离子更加裸露,增加亲核性;另一方面它可以与Cu(I)形成配合物[4],从而使碳2溴键易断裂,加速了取代反应的进行。

2.2.3　反应温度的影响研究了甲氧基化反应。

比较了不同反应温度对反应结果产生的影响。

加料方式采用第2种方法,结果见表2。

实验表明,控制温度在95～120℃是最佳温度。

表2　反应温度对反应结果的影响T able2　Effect of the temperature on the resultT ℃反应结果85～95含有未反应的原料95～120主要为产物120以上生成黑色焦油状物质,提纯困难 注:(薄层色谱分析展开剂为V(苯)∶V(乙酸乙酯)=3∶1)2.2.4　反应时间的影响实验证明,甲氧基化反应时间为3.5～4.5h。

延长反应时间,对产品收率无明显影响。

相反,反应时间长,产物经处理会有黑色焦油状物质产生,给产品的分离增加了困难。

2.3　甲基化反应在本实验中使用硫酸二甲酯作甲基化试剂,因为硫酸二甲酯廉价、易得,是很强的甲基化试剂。

但硫酸二甲酯毒性大,在本实验中使用量也较大,可建议用氯甲烷或碳酸二甲酯替代。

3　结论(1)对羟基苯甲醛在氧化剂如氯酸钠的存在下在氯苯溶剂里溴化生成3,52二溴242羟基苯甲醛。

(2)在制备3,52二溴242羟基苯甲醛时,用氯化亚铜代替碘化亚酮作催化剂,结果令人满意。

(3)以对羟基苯甲醛为原料合成TM B,总收率达78%。

参　考　文　献[1]　杨锦宗.工业有机合成基础[M].北京:化学工业出版社.1998:359[2]　H eibron I,Bunbury H M.D icti onary of O rganic Com2pounds,4ed[M].L ondon:Eyre&spo ttis wood,1953 [3]　Bo rgankar H,L handlia S B.P reparati on of3,4,52tri m ethoxybenzaldehyde from aniline T chem[J].T ech2no l B i o techno l L dem T echno l.1984,(8):446～452[4]　D urvasula V R,Koci o l ek Z.So lvlysis of acylhalides[J].T etrahedron,1984,40(9):1433～144183 青　岛　化　工　学　院　学　报 第23卷。